專利名稱：新型避孕藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為激素避孕法領(lǐng)域并涉及包括每天給藥避孕試劑的裝置的避孕藥盒。本發(fā)明還涉及一些在用作避孕試劑方面具有突出生物性能特性的類固醇化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有使其適宜通過(guò)“單療法”用于避孕的這樣特性化合物，即，通過(guò)向育齡婦女給予本身具有用于防止受孕所需活性的單一活性物質(zhì)。
許多傳統(tǒng)避孕藥盒在于向育齡婦女給予兩種不同試劑，通常為孕激素和雌激素。依賴具體藥盒，可以不同方式并根據(jù)不同機(jī)制給予這些試劑。最普通的是提供所謂“組合避孕劑”型的避孕機(jī)制的藥盒，其中將含孕激素和雌激素的日劑量單元經(jīng)過(guò)通常21連續(xù)日以單或多相給藥，這些相是通過(guò)兩種活性物質(zhì)的不同量和比例相區(qū)別的，同時(shí)在28天周期的剩余天中給予安慰劑或提供“無(wú)丸劑”間隔。
提供單一活性物質(zhì)的避孕藥盒為公知。這些通常是“僅孕激素”型。盡管這類“僅孕激素丸劑”(POP)具有避免給予雌激素的優(yōu)點(diǎn)，但是它們的缺點(diǎn)是周期控制經(jīng)常不令人滿意，從不規(guī)則出血和固有月經(jīng)可以看出這一點(diǎn)。
因此，希望包括雌激素組分，為此經(jīng)常服用乙炔基雌二醇。在該技術(shù)中，組合避孕劑的幾種不需要的性能(血郁積和癌危險(xiǎn)性)主要?dú)w因于該雌激素組分。本發(fā)明的目的是提供避孕劑，通過(guò)服用具有包括所需孕激素活性和所需雌激素活性的活性特征單一化合物，使得良好的周期控制且沒(méi)有暴露上述不需要的性能。而且，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有不含乙炔基雌二醇，但同時(shí)保持了乙炔基雌二醇對(duì)脂類特性的有利效果的優(yōu)點(diǎn)的避孕劑。
在該技術(shù)中，經(jīng)常描述雌激素受體結(jié)合與類固醇如雌二醇具有的芳香A-環(huán)有關(guān)。因此，例如Anstead等人在Steroids，1997，vol．62，pages 269-303中的綜述文章描述了體外大量這類帶有不同取代基的類固醇結(jié)構(gòu)的雌激素受體結(jié)合。該公開物，除了沒(méi)有涉及體內(nèi)活性之外，也沒(méi)有對(duì)其它非芳香結(jié)構(gòu)的雌激素受體結(jié)合作出任何預(yù)測(cè)，同時(shí)僅單獨(dú)涉及到混合雌激素／孕激素的活性。
本發(fā)明現(xiàn)在提供包括每天給予避孕試劑的裝置的避孕藥盒，特征在于該單一避孕試劑為具有孕激素活性和雌激素活性固有組合的活性圖譜的類固醇化合物。本發(fā)明還在于具有孕激素活性和雌激素活性固有組合的活性圖譜的類固醇化合物用于生產(chǎn)避孕藥物制劑的用途，其中所述化合物為該單一避孕試劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明在于使用選自由下面所給的滿足結(jié)構(gòu)式Ⅰ的類固醇組成的類固醇化合物、其前藥和其藥物可接受的鹽生產(chǎn)避孕藥物制劑的用途。
本發(fā)明可以具體地通過(guò)意外發(fā)現(xiàn)的一類具有罕見活性圖譜的化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中這類化合物同時(shí)為孕激素(P)和雌激素(E)，并且兩種活性都處于相對(duì)高的水平。因此，待在本發(fā)明的藥盒中使用的該單一避孕試劑為具有孕激素活性和雌激素活性的固有組合的活性圖譜的類固醇化合物，這種活性達(dá)到在用于雌激素活性的Allen-Doisy試驗(yàn)和用于孕激素活性的McPhail試驗(yàn)中的最小活性劑量(MAD)都≤250μg／kg的程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚術(shù)語(yǔ)“單一避孕試劑”不排除將所述類固醇與少量無(wú)避孕活性的任意其它孕激素和／或雌激素以達(dá)到希望微調(diào)活性圖譜程度的混合。優(yōu)選該混合圖譜的類固醇為僅存的活性化合物。
本發(fā)明的適宜化合物包括滿足以下結(jié)構(gòu)式Ⅰ的那些 式Ⅰ其中虛線各自分別顯示選擇性的附加鍵。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及這些化合物用于生產(chǎn)一避孕藥物制劑的用途。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明為包括每天給予作為避孕試劑的任一上述類固醇的裝置的避孕藥盒。在再一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種避孕方法，包括向育齡婦女給予有效量的上述類固醇化合物。在本發(fā)明中包括式Ⅰ化合物和其前藥，即取代基容易被代謝到式Ⅰ的活性化合物上或易于粘著在所給這類化合物上的相關(guān)化合物。與最常規(guī)前藥一起，因此本發(fā)明提供了滿足式Ⅱ的化合物和其藥用鹽， 式Ⅱ其中虛線各自分別顯示選擇性的附加鍵，Y代表(H，H)、(O)、(N-OH)或(H，OH)；并且X代表(-H)或(-C2-C7?；?，如-C(=O)CH3。3-酮基化合物，即Y為(O)，為優(yōu)選。在3號(hào)碳原子上該取代基的其它可能性是它們具有本發(fā)明的主要性能，以便它們?yōu)樵搩?yōu)選3-酮基化合物的前體(前藥)。對(duì)X取代基保持相同觀點(diǎn)，其中該選擇性的酯基是該優(yōu)選活性化合物的前體，其中該OX基團(tuán)為OH。為了清楚說(shuō)明，本文下面根據(jù)式Ⅰ的活性化合物描述本發(fā)明，但是意旨至少包括根據(jù)式Ⅱ所述的前藥。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明所用的化合物為(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org 4060)，它具有以下結(jié)構(gòu)式Ⅲ 式Ⅲ該化合物，從US3325520得知為一混合物的組分，從US5710144得知作為處理絕經(jīng)病的藥物，從GB1190240得知作為合成其它類固醇的起始化合物，出人意料地具有非常良好地用于避孕的性能。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式是滿足結(jié)構(gòu)式IV的化合物。 式Ⅳ該化合物(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org 4325)為一類通常從US4292251中得知的類固醇化合物。該文獻(xiàn)描述了一組具有可能性能的化合物。該文獻(xiàn)沒(méi)有提及具有特定混合E／P圖譜(特性)的化合物，也沒(méi)有提及單療法避孕。在該優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明現(xiàn)在提供一種與從US4292251中得知的相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物相比在生物性能圖譜方面顯示出顯著不同的化合物。這種顯著不同，即意想不到的混合E／P圖譜，使Org 4325，以及其前藥和其藥用鹽非常適宜用于單療法避孕。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選上面的類固醇用于單療法避孕。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚，本發(fā)明的這些類固醇的顯著生物性能也可以從這些類固醇任意之一與另一活性物質(zhì)如孕激素或雌激素類固醇的混合中獲得。
本發(fā)明還提供了一種給予例如18-30，優(yōu)選21-25天的具有孕激素性能和雌激素性能的單一活性物質(zhì)，周期的剩余天為“無(wú)丸劑”或安慰劑間隔的避孕藥盒。原則上，可以是任意其它天數(shù)，但是由于實(shí)際原因，很少希望這樣。也可以戒除無(wú)丸劑或安慰劑間隔，即提供連續(xù)(日)給予前述混合雌激素／孕激素化合物。這樣可以分享上面化合物的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，但是這樣的連續(xù)機(jī)制將導(dǎo)致固有的經(jīng)閉，優(yōu)選包括無(wú)丸劑或安慰劑間隔。
根據(jù)本發(fā)明的藥盒提供了通過(guò)“單療法”而不是通過(guò)“具有單獨(dú)活性的組分的組合的避孕，但是包括雌激素組分，以便達(dá)到避孕效果和可與混合避孕相比的周期控制。無(wú)丸劑或安慰劑間隔將使得避免了出血，這通常被認(rèn)為是令人向往的，其中因?yàn)檫@樣盡可能模仿正常周期，并且因?yàn)槠浯_保不懷孕。
可以各種方式給予該類固醇。例如，可以選擇持續(xù)釋放裝置，但是優(yōu)選給藥裝置為連續(xù)日劑量單元形式，特別是口服片劑。
術(shù)語(yǔ)“劑量單元”通常是指適宜人體單元?jiǎng)┝康耐耆x散的單元，每個(gè)含經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，例如片劑、丸劑、粉劑、栓劑、膠囊等。
生產(chǎn)這類劑量單元的方法和組成對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)為公知。例如，制備含活性組分的片劑和丸劑的傳統(tǒng)技術(shù)描述在標(biāo)準(zhǔn)參考Gennaro等人的Reminggton’s Pharmaceutical Sciences，(18th ed．，MackPublishing Company，1990，特別參見第8部分PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)中。
就制備例如片劑的劑量單元而言，嘗試使用傳統(tǒng)添加劑，例如填料、著色劑、高分子粘合劑等。通常不干擾活性化合物功能的任意藥物可接受的添加劑可用于一或多個(gè)組分中。
給予的這些組合物所帶的適宜載體包括以適宜量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等。乳糖為優(yōu)選載體。也可以使用載體混合物。
生產(chǎn)本發(fā)明藥盒的方法包括將預(yù)定量的一種或幾種具有孕激素活性和雌激素活性的前述類固醇化合物，選擇性地與另一雌激素或孕激素類固醇一起，與預(yù)定量的賦形劑混合，并將該混合物轉(zhuǎn)變成劑量單元。所得藥盒可以含任意數(shù)量的日劑量單元，但是通常與一定長(zhǎng)度的月經(jīng)周期相適應(yīng)，具有18-30，并優(yōu)選20-28日劑量單元。優(yōu)選藥盒為適應(yīng)人體正常月經(jīng)周期長(zhǎng)度的形式并含21-25，最優(yōu)選21的所述日連續(xù)劑量單元，選擇性地還含安慰劑劑量單元以組成總共28-32日劑量單元。
該混合物轉(zhuǎn)變成劑量單元通常涉及將該混合物模壓成片劑、用干燥混合物填充膠囊、或者用濕混合物填充膠囊。
如上所述，給予本發(fā)明類固醇的裝置也可以是除日片劑之外的形式，例如植入物或陰道內(nèi)物，如陰道環(huán)或另一類型的持續(xù)釋放設(shè)備。
制備如植入物和陰道環(huán)的持續(xù)釋放設(shè)備的方法在本領(lǐng)域中為已知。在這方面，參考Jorge Heller Drug Delivery in the Plastics Age，in″Innovations in Drug Delivery″，Tom Sam and Jasper Fokkensed．，pages 134-145。關(guān)于優(yōu)選避孕植入物參考EP303306。釋放兩種物質(zhì)的陰道環(huán)的許多設(shè)計(jì)已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知?？梢杂糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的環(huán)形藥物釋放系統(tǒng)包括至少一個(gè)含熱塑性聚合物核心的隔室，該核心含該混合圖譜的類固醇化合物，其量使得生物所需量直接釋放該化合物。
本發(fā)明類固醇的日劑量可以高達(dá)1mg，通常在50-500μg，優(yōu)選在100-300μg。至于式Ⅲ和Ⅳ的化合物，待給藥量?jī)?yōu)選為50-250μg／天，更優(yōu)選100-200μg／天。在單療法避孕的情況下最優(yōu)選的日劑量為140-160μg。至于Org 37678，它為滿足式Ⅰ的化合物且兩個(gè)選擇性附加鍵都沒(méi)有，劑量典型地高1．5-2倍，優(yōu)選200-300μg。
本發(fā)明所用的類固醇可以根據(jù)US5710144和US4292251的常規(guī)教導(dǎo)制備。
根據(jù)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步解釋。
實(shí)施例1由(11β)-11-乙烯基雌-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二縮醛)按照如下制備(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮ⅰ)-將在585ml干THF中的57．5g叔丁醇鉀懸浮液冰凍到0℃，接著將乙炔通過(guò)該混合物2小時(shí)，這時(shí)移去冰浴。接下來(lái)，滴加15．0g(11β)-11-乙烯基雌-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二縮醛)于156ml干THF中的溶液并在室溫下將乙炔通過(guò)所得混合物。2小時(shí)之后，慢慢加入350ml氯化銨的飽和水溶液并將所得混合物用含約2％吡啶的乙酸乙酯提取兩次。該混合提取液用碳酸氫鈉的飽和水溶液沖洗兩次并用氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)沖洗一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到16．2g(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-5-烯-20-炔-3-酮環(huán)3-(1，2-乙二縮醛)。
ⅱ)-向在870ml丙酮中的16．2g(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-5-烯-20-炔-3-酮環(huán)3-(1，2-乙二縮醛)溶液中添加44ml的4N HCl，將所得混合物在室溫和氮?dú)猸h(huán)境下攪拌3．5小時(shí)。接著，將該反應(yīng)混合物倒入3．51水中，將其用乙酸乙酯提取3次。該混合提取液用碳酸氫鈉的飽和水溶液沖洗一次，用水沖洗兩次并用氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)沖洗一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到14．0g粗制物料。該粗制品從二氯甲烷和丙酮的混合物(K1∶1．2g，K2∶4．8g)中結(jié)晶兩次。將第二次結(jié)晶的母液在減壓下濃縮，殘余物通過(guò)閃蒸色譜法(甲苯∶乙酸乙酯=8∶2)提純，得到另一3．8g產(chǎn)品。將該物料與K1和K2混合并添加50ml乙醚。將所得懸浮液回流4小時(shí)，在5℃下冷卻60小時(shí)，并且這些結(jié)晶，在用3ml冷乙醚沖洗之后，過(guò)濾收集(9．0g)。由于重復(fù)兩次該步驟沒(méi)有提高該產(chǎn)品的純度，因此使用閃蒸色譜法(庚烷∶丙酮=7∶3)作為最后提純步驟，從而獲得6．3g純(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮。M．p．186．8℃．[α]D20=+29．5°(c=1，乙醇)。
實(shí)施例2由(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮按照如下制備(11β，17α)-17-乙酰氧基-11-乙烯基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮-向在4．6ml乙酐中的460mg(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮的溶液中添加156mg對(duì)甲基苯磺酸，將所得混合物在室溫和氮?dú)猸h(huán)境下攪拌4．5小時(shí)。接著，添加0．4ml的36％HCl，將該混合物過(guò)夜攪拌。然后將該粗制混合物倒入46ml水中，用二氯甲烷提取4次。將該混合提取液用碳酸氫鈉的飽和水溶液、水和氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下濃縮，得到仍然有相應(yīng)3-乙酰氧基-3，5-二烯污染的粗產(chǎn)物。
將該粗產(chǎn)物溶解在28ml丙酮和0．2ml36％HCl的混合物中，在室溫下將所得溶液攪拌24小時(shí)(在3和7．5小時(shí)之后添加0．7ml水)。接下來(lái)，再添加0．2ml36％HCl，在室溫下將所得混合物再過(guò)夜攪拌。最后，將該粗混合物倒入275ml水中，將其用乙酸乙酯提取三次。該混合提取液用碳酸氫鈉的飽和水溶液、水和氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到550mg粗產(chǎn)物。通過(guò)閃蒸色譜法(甲苯∶乙酸乙酯=4∶6)提純，獲得165mg純(11β，17α)-17-乙酰氧基-11-乙烯基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮無(wú)定形固體。
M．p．141．1-161．1℃．[α]D20=-1°(c=0．5，二噁烷)。
實(shí)施例3由(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮按照如下制備(3E／Z，11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮肟-向在2．6ml吡啶中的500mg(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮的溶液中添加1．18g羥胺．HCl，將所得混合物在室溫和氮?dú)猸h(huán)境下攪拌1小時(shí)。接著，將該反應(yīng)混合物倒入46ml水中，用二氯甲烷提取3次。將該混合提取液用水和氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)洗滌，在減壓下濃縮，得到480mg(3E／Z，11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮肟。
從二氯甲烷中結(jié)晶，獲得260mg 85∶15的3E-和3Z-肟的混合物。
M．p．257℃．[α]D20=+58．4°(c=0．5，二噁烷)。
實(shí)施例4由(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮按照如下制備(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4，20-二烯-3-酮-向用氫氣預(yù)處理25分鐘的15ml乙醇中的175mg林德樂(lè)(Lindlar)催化劑懸浮液中添加于5ml乙醇中的500mg(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮的溶液，將所得混合物在大氣壓下氫化1小時(shí)。接著，經(jīng)代卡利特過(guò)濾除去粗制混合物中的催化劑，濾液在減壓下濃縮。使用硝酸銀浸漬的二氧化硅作為固定相通過(guò)閃蒸色譜法用甲苯／乙酸乙酯(4／6)提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到162mg純(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4，20-二烯-3-酮無(wú)定形固體。
M．p．62．9-70．3℃．[α]D20=+74．1°(c=0．5，二噁烷)。
實(shí)施例5由(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮按照如下制備(3α，11β，17α)-11-乙烯基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3，17-二醇和(3β，11β，17α)-11-乙烯基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3，17-二醇-向在25ml干THF中的2．0g(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮的溶液中添加3．14g Li(OtBu)3AlH，將所得混合物在室溫和氮?dú)猸h(huán)境下攪拌2小時(shí)。接著，將該反應(yīng)混合物倒入氯化銨的飽和水溶液中，用二氯甲烷提取。提取液用水和氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)洗滌，在減壓下濃縮，使用二氯甲烷／丙酮(95／5)通過(guò)閃蒸色譜法提純?cè)摯种苹旌衔铮瑥亩惐阎薪Y(jié)晶之后，得到100mg純(3α，11β，17α)-11-乙烯基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3，17-二醇和700mg純(3β，11β，17α)-11-乙烯基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3，17-二醇。
3α-異構(gòu)體M．p．178．5-179．1℃。
3β-異構(gòu)體M．p．147．6-148．2℃。
實(shí)施例6由(11β)-11-乙烯基雌-5-烯-3，17-二酮環(huán)二-(1，2-乙二縮醛)按照如下制備(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮ⅰ)-向在3．51干四氫呋喃中的100g所述二縮醛的溶液添加5g氧化鉑(Ⅳ)，在室溫下將該混合物氫化直到不再吸收氫。該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，殘余物用四氫呋喃沖洗兩次，在減壓下將該混合濾液濃縮，得到93g粗制結(jié)晶(11β)-11-乙基雌-5-烯-3，17-二酮環(huán)二-(1，2-乙二縮醛)，不經(jīng)進(jìn)一步提純將其用于接下來(lái)的步驟中。
ⅱ)-將上述步驟中的二縮酮(10g)懸浮在50ml丙酮中。向該懸浮液中小心添加6．7ml水和3．3ml硫酸的溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒入于100ml水中的20g乙酸鈉的溶液中。該混合物在冰浴中冷卻；將所得沉淀過(guò)濾掉，殘余物用水洗滌直到洗滌物為中性；然后收集殘余物并干燥，得到7．5g粗制(11β)-11-乙基雌-4-烯-3，17-二酮，不經(jīng)進(jìn)一步提純就將其用于以下步驟。
ⅲ)-將乙炔氣通過(guò)于100ml干四氫呋喃中的16．5g叔丁醇鉀的懸浮液2小時(shí)。向該懸浮液中滴加于50ml干四氫呋喃中的10g上述步驟中的二酮的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，同時(shí)連續(xù)通過(guò)乙炔。接著，將在30ml水中的15ml硫酸的溶液小心地添加并將該混合物攪拌另外2小時(shí)。之后，將在250ml水中的40g乙酸鈉的溶液慢慢添加，將該混合物在75℃下加熱15分鐘。然后蒸餾掉有機(jī)溶劑并將殘余物冷卻到室溫。形成沉淀，將其過(guò)濾除去并被吸收到600ml甲苯中。添加活性炭并將該混合物加熱到65℃，過(guò)濾并在減壓下濃縮。該粗產(chǎn)物從乙醇／水中再結(jié)晶，得到6．5g(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮。
M．p．222℃．[α]D20=-16．1°(c=1，二噁烷)。
對(duì)照實(shí)施例(A)與US4292251的實(shí)施例Ⅱ(b)相同。
(B)與US4292251的實(shí)施例ⅩⅢ相同(包括其中實(shí)施例Ⅵ(a)和(b)的步驟)。
藥物制劑的例子制備含本發(fā)明類固醇的藥物組合物。作為例證，選擇實(shí)施例6的化合物(Org 4060)。以標(biāo)準(zhǔn)方法將該化合物與其它組分混合，并將該混合物成粒。組合物如下，相同制劑適用包括Org 4325的其它化合物Org 4060(活性成分) 1-10wt．％玉米淀粉(崩解物) 15wt．％羥丙基纖維素(粘合劑) 3wt．％乳糖200M(稀釋劑)至 100wt．％試驗(yàn)實(shí)施例A
幾種類固醇，根據(jù)本發(fā)明的化合物以及不根據(jù)本發(fā)明的化合物，進(jìn)行相關(guān)生物性能試驗(yàn)，即孕激素活性和雌激素活性試驗(yàn)。該孕激素活性是通過(guò)McPhail試驗(yàn)測(cè)定的，雌激素活性是通過(guò)Allen-Doisy試驗(yàn)測(cè)定的。兩個(gè)試驗(yàn)在本領(lǐng)域中都為已知，可以描述如下McPhail試驗(yàn)使用兔子的體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)組織學(xué)評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜組織的分化評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的促孕活性。兔子用雌二醇引發(fā)8天，接著，口服孕激素化合物5天。將這些動(dòng)物安樂(lè)死(靜脈注射60mg戊巴比通／兔子)并制備每個(gè)子宮角的兩個(gè)不同部分的蘇木精-曙紅-著色的橫截面。用顯微鏡評(píng)價(jià)該孕激素依賴型子宮內(nèi)膜發(fā)育并評(píng)價(jià)等級(jí)0-4(Van der Vies J．，andDe Visser，J．1983．Endocrinological studies with desogestrel．Drug Res．33231-236)。
Allen-Doisy試驗(yàn)使用大鼠的體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)對(duì)陰道涂片評(píng)價(jià)陰道上皮角質(zhì)化評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的雌激素活性。將成熟雌老鼠的卵巢切除，之后在第三周，用單一劑量的1μg雌二醇引發(fā)(第1天)。引發(fā)7天后，在第8天將試驗(yàn)化合物給藥1次，在第9天給藥2次。在第10天下午、在第11天2次和在第12天早晨再獲取陰道涂片。將這些涂片用Giemsa染色并測(cè)定陽(yáng)性涂片數(shù)量(Van der Vies J．，and De Visser，J．1983．Endocrinological studies with desogestrel．Drug Res．33231-236)。
結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果列于下表中。
試驗(yàn)實(shí)施例B將實(shí)施例6的化合物用于猴子研究。
使用具有已顯示規(guī)則月經(jīng)周期性的5-20周齡的成熟雌小粗尾猴(獼猴)。將這些猴子以約35個(gè)雌性和一個(gè)切除輸精管的雄性為一個(gè)群落居住。試驗(yàn)由’Animal Use Committee’(DEC，AEP第E97A0801PV E號(hào))核準(zhǔn)。向3組這些猴子以每天8μg／kg的劑量給予實(shí)施例6的化合物。月經(jīng)出血的第一天被認(rèn)為是該周期的第1天，這些試驗(yàn)從預(yù)處理對(duì)照周期開始(試驗(yàn)的第1天)。在處理周期的第2天開始處理(每天)直到第22天。在使用氯胺酮的輕度麻醉(劑量取決于猴子，i．m．≤10mg／kg)下經(jīng)過(guò)導(dǎo)管口服化合物。接著將給藥動(dòng)物單獨(dú)居住以恢復(fù)知覺并檢查反胃。2小時(shí)之后將這些動(dòng)物返回到該群落中。在(希望時(shí)間的)處理周期的月經(jīng)出血之后開始后處理周期。在整個(gè)試驗(yàn)中一周兩次(星期一和星期四)獲取用于分析雌二醇和孕酮的血液樣品。使用Vacutainer管(Venoject)從靜脈股間肌獲取血液樣品。也通過(guò)使用棉尖涂藥器每天獲取陰道拭子來(lái)監(jiān)測(cè)周期性。將陰道出血分成主出血(評(píng)價(jià)=+)和副出血(評(píng)價(jià)=±)。
接受實(shí)施例6的化合物的所有猴子顯示出抑制排卵；2／3顯示出不出血；沒(méi)有一個(gè)顯示出斷斷續(xù)續(xù)出血。這些結(jié)果顯示出該混合E／P化合物非常適宜作為避孕劑非常好地抑制了排卵，同時(shí)無(wú)需單獨(dú)的雌激素，并出血圖譜和周期控制良好。
權(quán)利要求
1．包括每天給予避孕試劑的裝置的避孕藥盒，特征在于該單一避孕試劑為具有孕激素活性和雌激素活性固有組合的活性圖譜的類固醇化合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的避孕藥盒，特征在于該類固醇化合物選自滿足結(jié)構(gòu)式Ⅰ的類固醇、其前藥和其藥用鹽， 式Ⅰ其中虛線各自分別顯示選擇性附加鍵。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的避孕藥盒，特征在于該類固醇化合物滿足結(jié)構(gòu)式Ⅲ， 式Ⅲ或?yàn)槠淝八幓蚱渌幱名}。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的避孕藥盒，特征在于該類固醇化合物滿足結(jié)構(gòu)式Ⅳ， 或?yàn)槠淝八幓蚱渌幱名}。
5．根據(jù)前面權(quán)利要求任一的避孕藥盒，特征在于每天給藥的裝置為18-30個(gè)連續(xù)日劑量單元的形式，每個(gè)含100-300μg的該類固醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的避孕藥盒，特征在于日劑量單元的數(shù)量為21-25。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的避孕藥盒，特征在于通過(guò)包含安慰劑劑量單元以構(gòu)成總數(shù)28-32個(gè)日劑量單元。
8．根據(jù)權(quán)利要求5-7任一的避孕藥盒，特征在于該連續(xù)日劑量單元為口服片劑。
9．具有孕激素活性和雌激素活性固有組合的活性圖譜的類固醇化合物用于生產(chǎn)避孕藥物制劑的用途，其中所述化合物為單一避孕試劑。
10．選自滿足結(jié)構(gòu)式I的類固醇、其前藥和其藥用鹽的類固醇化合物用于生產(chǎn)避孕藥物制劑的用途， 式Ⅰ其中虛線各自分別顯示選擇性附加鍵。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的用途，特征在于該類固醇化合物為滿足結(jié)構(gòu)式Ⅱ的一個(gè)，或者其藥用鹽 式Ⅱ其中虛線各自分別顯示選擇性附加鍵，Y代表(H，H)、(O)、(N-OH)或(H，OH)；并且X代表(-H)或(-C2-C7?；?。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的用途，特征在于該類固醇化合物滿足結(jié)構(gòu)式Ⅲ 式Ⅲ或?yàn)槠淝八幓蚱渌幱名}。
13．根據(jù)權(quán)利要求11的用途，特征在于該類固醇化合物滿足結(jié)構(gòu)式Ⅳ 式Ⅳ或?yàn)槠淝八幓蚱渌幱名}。
14．根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一的用途，特征在于該藥物制劑為單療法避孕劑。
15．一種避孕方法，包括向育齡婦女給予有效量的選自滿足結(jié)構(gòu)式Ⅰ的類固醇或其前藥的類固醇化合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的避孕方法，包括連續(xù)21-25天給予100-300μg滿足式Ⅲ的化合物，接著是3-7天的無(wú)丸劑或安慰劑間隔。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括每天給藥避孕試劑的裝置的避孕藥盒,特征在于該單一避孕試劑為具有孕激素活性和雌激素活性固有組合的活性圖譜的類固醇化合物。在常規(guī)已知的類固醇化合物中,已發(fā)現(xiàn)類固醇具有用于避孕,特別經(jīng)過(guò)單療法的突出的生物性能的組合圖譜。這些類固醇選自由滿足結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的類固醇和其前藥組成的組,其中虛線分別各自顯示選擇性鍵。
文檔編號(hào)A61P15/18GK1292702SQ99803771
公開日2001年4月25日 申請(qǐng)日期1999年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月9日
發(fā)明者H·J·克路斯特泊爾, G·H·J·德克斯, J·A·M·哈莫斯馬, P·M·威伯斯特, H·J·T·科林格本尼克 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司