專利名稱：羥基化羧酸酯或酰胺作為增溶劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及羥基化羧酸酯或酰胺作為增溶劑的用途。
疏水性物質的增溶作用目前在生產均相藥物或制備化妝品中有重要的實用意義。
增溶是指由表面活性化合物引起的溶解性的改進，該表面活性化合物能將在水中不溶或難溶的物質轉變成澄清的，或至多乳白色的水溶液，而且不需要改變在該方法中這些物質的化學結構。
這樣獲得的加溶物，其特征在于不溶于水或難溶于水的物質以溶解的形式存在于表面活性化合物中相聯(lián)的分子集束中，這種分子集束是在水溶液中形成的，即所謂的膠束。得到的溶液是穩(wěn)定的單相體系，在光下呈現(xiàn)澄清至乳白色，并且不需任何大能量的輸入來制備。
增溶劑可以改善表觀，例如通過使配方透明來提高化妝品配方和食品材料組分的表觀。而且，在藥物制備中，藥性物質的生物利用率，以及由此產生的活性可以通過增溶劑的使用來得到改進。
在藥學物質和化妝品活性組分中使用的增溶劑主要是下列產品乙氧基化的(加氫的)蓖麻油(如由BASF出售的Cremophor)乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸酯(如由ICI出售的Tween)乙氧基化的羥基硬脂肪酸(如由BASF出售的Solutol)然而，迄今使用的上述增溶劑顯示了一些技術上的缺陷。
例如，腸胃外用藥伴隨著，例如組胺的釋放并隨后導致了血壓的降低(Lorenzet al Agents and Actions，Vol.12，1/2，1982)。
已知的增溶劑對一些難溶的藥物如克霉唑僅有很小的增溶作用。
表面活性化合物常常顯示高的溶血活性，這阻止它們用于藥物領域，尤其是用于腸胃外用藥。
EP-A-0 017 059描述了Solutol型的烷氧基化脂肪酸的制備及作為增溶劑的用途。但是，具有這種類型的結構的增溶劑顯示了上述缺點。
DE-A-4 331 228描述了聚乙二醇和羥基羧酸的反應及這些反應產物作為水性體系止泡劑的用途。
J5 9069135描述了蓖麻酸的聚氧化亞烷基酯作為乳化劑的用途。此處公開的化合物的缺點在于它們不能充分溶于水，或在腸胃外應用中，引起不希望的組胺的高釋放。
FR 2056177描述了含有烷氧基化的脂肪酸乳化劑的油包水型乳狀液。
本發(fā)明的目的是提供新型的在藥物、化妝品和食品制劑上應用的增溶劑，且無上述缺點。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該目的可通過使用式I的羥基化羧酸酯或酰胺作為增溶劑來實現(xiàn)，
其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?，
R2為氫、C1-C16-烷基、C2-C22-烯基；R3為C1-C16-亞烷基、C2-C16-亞烯基；R4為C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基、C1-C12-?；籄為-N(R5)-R6-；B為-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-和/或-CH(CH3)-CH2-O-；R5為氫、C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基、C1-C12-酰基、[B]z-R4；R6為-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-；R7為C1-C16-亞烷基、C2-C16-亞烯基、二聚脂肪酸基；x為1-6；y為0或1；z為8-18。
提及的烷基R2可為支鏈或非支鏈的C1-C16-烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基和正十六烷基。
提及的烷基R4和R5可為支鏈或非支鏈的C1-C12-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
提及的鏈烯基R2，還有R4和R5可為支鏈或非支鏈的C2-C12-鏈烯基鏈，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、或2-辛烯基。
提及的亞烷基R3和R7可為支鏈或非支鏈的C1-C16-亞烷基鏈，優(yōu)選亞甲基、亞乙基、正丙烯、1-甲基乙烯、正丁烯、1-甲基丙烯、2-甲基丙烯、1，1-二甲基乙烯、正戊烯、1-甲基丁烯、2-甲基丁烯、3-甲基丁烯、2，2-二甲基丙烯、1-乙基丙烯、正己烯、1，1-二甲基丙烯、1，2-二甲基丙烯、1-甲基戊烯、2-甲基戊烯、3-甲基戊烯、4-甲基戊烯、1，1-二甲基丁烯、1，2-二甲基丁烯、1，3-二甲基丁烯、2，2-二甲基丁烯、2，3-二甲基丁烯、3，3-二甲基丁烯、1-乙基丁烯、2-乙基丁烯、1，1，2-三甲基丙烯、1，2，2-三甲基丙烯、1-乙基-1-甲基丙烯、1-乙基-2-甲基丙烯、正庚烯、正辛烯、正壬烯、正癸烯、正十一碳烯、正十二碳烯、正十三碳烯、正十四碳烯、正十五碳烯和正十六碳烯。
提及的鏈烯基R3和R7可為支鏈或非支鏈的C2-C16-鏈烯基鏈，例如1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、異亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、2-甲基-1-亞丁烯基、2-甲基-2-亞丁烯基、3-甲基-1-亞丁烯基、1-亞己烯基、2-亞己烯基、1-亞庚烯基、2-亞庚烯基、1-亞辛烯基、2-亞辛烯基、1-亞壬烯基、1-亞癸烯基、1-亞十一碳烯基、1-亞十二碳烯基、1-亞十三碳烯基、1-亞十四碳烯基、1-亞十五碳烯基或1-亞十六碳烯基。
提及的酰基R1可為支鏈或非支鏈、飽和或不飽和，任選羥基化的C1-22-?；駽1-21-烷基羰基，例如甲?；?、甲基羰基(乙?；?、羥甲基羰基、乙基羰基、1-羥乙基羰基、正丙基羰基、3-羥丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1，1-二甲基乙基羰基、正戊基羰基、5-羥戊基羰基、3-甲基丁基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、2-乙基己基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基、正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基和正二十烷基羰基。
提及的R4和R5?；蔀橹ф溁蚍侵ф?、飽和或不飽和，任選羥基化的C1-12-?；駽1-11-烷基羰基，例如甲?；⒓谆驶?乙酰基)、羥甲基羰基、乙基羰基、1-羥乙基羰基、正丙基羰基、3-羥丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1，1-二甲基乙基羰基、正戊基羰基、5-羥戊基羰基、3-甲基丁基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、2-乙基己基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基和正十一烷基羰基、。
二聚脂肪酸指飽和或不飽和的具有12-44個碳原子的脂肪酸，優(yōu)選32-40個碳原子，它們可以通過一種或不同的不飽和脂肪酸的二聚制備。
二聚脂肪酸為具有6-22個碳原子，優(yōu)選12-22個碳原子，特別優(yōu)選16-20個碳原子的碳鏈的單或多不飽和化合物，及這些脂肪酸或脂肪醇的混合物，例如油酸/亞油酸混合物。
二聚脂肪酸基本上含有不飽和或氫化的直鏈和環(huán)狀化合物，但優(yōu)選氫化的化合物。
不飽和二聚脂肪酸結構的例子
合適的二聚脂肪酸優(yōu)選為Pripol(Unichema)或Empol(Henkel)市售的產品。這些二聚化的油酸/亞油酸混合物主要含有直鏈和環(huán)狀化合物。另外，這些產品也可以含有一些單聚或三聚和更高級稠合的脂肪酸組分。
典型的市售的二聚脂肪酸大致有下述組分單聚酸 0-15重量％，二聚酸 50-99重量％，三聚和更高級聚合的酸1-35重量％，其濃度可以在由單體的原料、聚合方法和純化方法所限定的這些范圍內變化。
羥基化羧酸，例如，指飽和或不飽和的單羥基羧酸。
單羥基羧酸包括，例如，12-羥基硬脂酸和蓖麻酸，也可是乙醇酸、乳酸、4-羥丁酸、5-羥戊酸、6-羥己酸、10-羥癸酸、11-羥十一酸和羥基脂肪酸，羥基脂肪酸可通過具有16-22個碳原子的環(huán)氧脂肪酸氫化反應得到。上述羥基羧酸的混合物也是合適的。
具有至少9個碳原子的飽和單羥基羧酸是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是12-羥基硬脂酸。
也可以使用二羥基羧酸(也包括和單羥基羧酸的混合物)，該二羥基羧酸可通過將具有12-22個碳原子的環(huán)氧脂肪酸—水解開環(huán)得到，例如9，10-二羥基硬脂酸。
有利的增溶劑是式I的羥基化羧酸酯，其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?，
R2為氫、C1-C12-烷基；R3為C1-C12-亞烷基、C2-C12-亞烯基；R4為C1-C4-烷基；R7為C1-C6-亞烷基、二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-和/或-CH(CH3)-CH2-O-；x為1-3；y為0；z為10-18。優(yōu)選的增溶劑為式I的羥基化羧酸的酯，其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?
R2為C1-C12-烷基；R3為C1-C12-亞烷基；R4為C1-C4-烷基；R7為C1-C6-亞烷基、二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-3；y為0；z為10-18。
特別優(yōu)選的增溶劑為式I的羥基化羧酸酯，其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C12-22-酰基，
R2為C1-C9-烷基；R3為C6-C12-亞烷基；R4為甲基、乙基；R7為二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；y為0；z為10-18。
非常特別優(yōu)選的增溶劑是式II的12-羥基硬脂酸酯
其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?，
R4為甲基；R7為二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
為了與羥基化羧酸的縮和，特別是與12-羥基硬脂酸縮合，下列親水性化合物是合適的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C1-C12-?；蹃喭榛迹貏e是C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C1-C12-酰基聚乙二醇和C1-C12烷基、C2-C12-烯基或具有8-18個單體單元的C1-C12-酰基聚丙二醇；這些是指在一端封閉的聚亞烷基二醇，特別是聚乙二醇或聚丙二醇，有利的是甲基聚乙二醇、乙基聚乙二醇和/或丙基聚乙二醇，特別優(yōu)選的是甲基和/或乙基聚乙二醇，非常優(yōu)選的是具有(平均)分子量為370-1000g/mol，優(yōu)選450-800g/mol的甲基聚乙二醇。此處烷基、烯基或?；鶎谝呀?jīng)給出的式I中R4取代基的定義。
和上述均聚物一樣，也可將一端封閉的相應共聚物和羥基化羧酸反應，其中共聚物包括那些由不同比例的乙二醇和丙二醇單元組成的共聚物。
上述的一端末端封閉的聚乙二醇或聚丙二醇可以再被胺化，例如鄰-(1-氨乙基-2)甲基聚乙二醇或鄰-(1-氨丙基-3)甲基聚乙二醇，它們是通過上述的烷基聚乙二醇的胺化或氨基丙基化(aminopropylation)來制備。
根據(jù)本發(fā)明所用的羥基化羧酸的OH基團可以不用保護或酰化。
合適的?；鶠槭絀中R1取代基中所描述的C1-22-酰基。它們也可以任意被氫化。
對于短鏈的?；铝蠧1-C6-羧酸可有利的提及甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環(huán)己酸；特別優(yōu)選乙酸和己酸；非常特別優(yōu)選己酸。
對于長鏈的?；铝蠧7-C22-羧酸可有利的提及辛酸、庚酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、油酸、二十二碳烷酸；特別優(yōu)選硬脂酸。
對于羥基化?；?，特別提及的是由12-羥基硬脂酸、蓖麻酸、6-羥基己酸組成的基團，特別優(yōu)選12-羥基硬脂酸。
可提及的合適的二羥基?；鶠?，10-二羥基硬脂酸基。
合適的三羥基?；?，10，12-三羥基硬脂酸基。
根據(jù)本發(fā)明所用的羥基化羧酸的OH基團也可和二羧酸相鍵合。
合適的二羧酸包括脂肪族二羧酸、芳香族二羧酸和在介紹(聚脂肪酸)中提及的二聚脂肪酸。
合適的脂肪二羧酸為，例如，C3-C14-二羧酸，如丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、環(huán)己烷-1，4-二羧酸。
芳香二羧酸為，例如，鄰苯二甲酸、間苯二甲酸或對苯二甲酸。
親水性化合物和12-羥基硬脂酸的連接是通過酯鍵連接，或者對于一端封閉的胺化聚亞烷基二醇，通過酰胺鍵連接，優(yōu)選通過酯鍵連接。
優(yōu)先使用的12-羥基硬脂酸酯可通過本身已知的方法制備，通過12-羥基硬脂酸和上述親水性化合物的縮和來制備。
也可以使用羥基硬脂酸酯，如甲酯、乙酯或相應的內酯來進行酯交換。
也可以使用相應的酰氯或酸酐(包括混合酸酐)。
從而，12-羥基硬脂酸或在合適時，由12-羥基硬脂酸和其它一種或多種上述提及的羧酸組成的羧酸混合物可以和親水性化合物“一鍋法”縮和，得到根據(jù)本發(fā)明的12-羥基硬脂酸衍生物。
如果除了12-羥基硬脂酸之外，還使用了一種或多種上述羧酸，12-羥基硬脂酸和其它羧酸的摩爾比應為0.5∶1～10∶1，優(yōu)選1∶1～4∶1。
與“一鍋法”相反，也可以首先制備羥基硬脂酸的預縮合物或羥基硬脂酸和其它羧酸的預縮合物，然后和親水性聚亞烷基化合物進行縮合。
也可以首先從羥基硬脂酸和親水性化合物制備預縮合物，該親水性化合物可再與其它羧酸反應。
縮合反應可以在酸性或堿性催化劑，或沒有其它催化劑存在下進行。
合適的酸性催化劑為布倫斯特酸和路易斯酸，例如硫酸、對甲苯磺酸、鹽酸、亞磷酸、次磷酸、磷酸、甲磺酸、硼酸、氯化鋁、三氟化硼、四乙基鄰鈦酸酯、二氧化錫、丁基二月桂酸錫或它們的混合物。優(yōu)選次磷酸、亞磷酸、磷酸、對甲苯磺酸及其二元混合物。
合適的堿催化劑有甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氧化鎂、磷酸鉀和硼氫化鈉。
所用的催化劑的含量以原料計算為0.05～10重量％，優(yōu)選0.1～5重量％。
反應可以在溶劑中或不在溶劑中進行，優(yōu)選沒有溶劑的方法。合適的溶劑，例如甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、四氫呋喃、二噁烷、碳酸亞乙酯和碳酸亞丙酯。
在反應結束時，或在反應過程中溶劑可被蒸餾除去。
縮合反應通常在壓力為5毫巴～大氣壓，且溫度為60℃～220℃下進行，優(yōu)選120℃～180℃，特別優(yōu)選130～170℃；當12-羥基硬脂酸酯作為原料時，在30～220℃下進行，優(yōu)選60～170℃。反應時間為2～25小時。通過除去反應時的水的量，或者通過測定酸值來監(jiān)控反應，或在12-羥基硬脂酸用作原料時，通過所指的醇的量來監(jiān)測反應。
結構為Ib的化合物
其中取代基R2-R4和[B]z具有上述在介紹中的定義，該化合物可通過目標保護基團的合成法來制備，其中，通過有目的保護羥基化羧酸的OH基團，在隨后的酯化反應中，可以防止一端封閉的聚亞烷基二醇衍生物自身縮合為二聚體、三聚體和其它低聚物。
在特別的實施方案中，例如，12-羥基硬脂酸的12-羥基以THP醚的形式被保護以避免酯化。這是通過純的12-羥基硬脂酸甲酯和二氫吡喃在對苯甲磺酸催化劑存在下反應而達到的。然后生成的12-鄰-四氫吡喃基-12-羥基硬脂酸甲酯可水解得到相應的羧酸。隨后12-鄰-四氫吡喃基-12-羥基硬脂酸甲酯酯化反應，例如和甲基聚二醇酯化，可以按本身已知的方法進行，其中二甲氨基吡啶(DMAP)的催化通過二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)來進行。消除THP保護基得到游離于低聚硬脂酸成分的12-羥基硬脂酸甲基聚乙二醇單酯。
合適的保護基為在引入時不會發(fā)生二級反應的所有羥基保護基，特別是大部分沒有與12-羥基硬脂酸或其衍生物發(fā)生自身酯化反應的基團，這些保護基在選定的酯化條件下足夠穩(wěn)定，并且在酯化反應發(fā)生時它仍可再被消除，同時不產生酯的裂解。
合適的羥基保護基團是本領域普通技術人員已知的，并已公開，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版，14-118頁，John Wiley Sons，Inc.(1991)。這些保護基團包括那些和羥基反應生成醚的基團。例如甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、芐基和對甲氧基芐基保護基；甲硅烷基保護基，如三甲基硅烷基、三異丙基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基保護基。
合適的保護基也可以是那些和羥基反應生成酯的基團。它們包括乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、碳酸甲酯、碳酸芐酯。
優(yōu)選保護基為四氫吡喃基和芐基保護基。應用本發(fā)明提供了在藥物和化妝品制備中以及食品組分中用作增溶劑的親水性化合物。它們能夠增溶在藥物和化妝品工業(yè)中所用的難溶性活性物質，難溶性食品添加劑，如維生素和類胡蘿卜素，以及用于農業(yè)殺蟲劑和獸醫(yī)活性物質中的難溶性活性組分。
令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此處要求的化合物對藥物和化妝品活性組分有著很好的增溶效果。此外，使用此處要求的化合物產生的應用可以通過低的溶血速度和自由的耐藥量，與來自腸胃外用藥，口服和局部用藥在皮膚和粘膜上產生的二級效應相區(qū)分。特別是該化合物沒有顯示與血細胞膜相互作用產生的副作用。在腸胃外用藥后沒有，或僅僅是輕微的釋放組胺。由于它們的低分子量，增溶劑可通過腎。
此外，在藥物應用中，預計通過本發(fā)明的羧酸衍生物可達到“多級藥物resistance-reversal”?；瘖y品的增溶劑通式I的化合物可在化妝品配方中用作增溶劑。它們特別適于用作化妝油的增溶劑。它們能很好地增溶脂肪和油類，例如花生油、西蒙得木油、椰子油、杏仁油、橄欖油、棕櫚油、蓖麻油、豆油或麥胚油，或用于精油，如Pumilio松油、熏衣草油、迷迭香油、松針油、杉針油、桉油、薄荷油、洋蘇草油、香檸檬油、松節(jié)油、蜂花油、洋蘇草油、刺柏油、柑桔油、茴香油、kardamom油、薄荷油、樟腦油等，或這些油的混合物。
此外，本發(fā)明中的通式I的化合物可作為UV吸收劑的增溶劑，UV吸收劑在水中是不溶或難溶的，例如2-羥基-4-甲氧基二苯酮(UvinulRM40，BASF)，2，2，4，4-四羥基二苯酮(UvinulRD50)，2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯酮(UvinulRD49)，2，4-二羥基二苯酮(UvinulR400)，2’-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯(UvinulRN539)，2，4，6-三苯胺基-對-(碳-2’-乙基己基-1’-氧)-1，3，5-三嗪(UvinulRT150)，3-(4-甲氧基亞芐基)樟腦(EusolexR6300，Merck)，2-乙基己基-N，N-二甲基-4-氨基-苯甲酸酯(EusolexR6007)，3，3，5-三甲基環(huán)己基水楊酸酯，4-異丙基二苯甲?；淄?EusolexR8020)，2-乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯和2-異戊基-對-甲氧基肉桂酸酯及它們的混合物。
這樣本發(fā)明也涉及到含至少一種通式I化合物作為增溶劑的化妝品配方。這些配方優(yōu)選含有除增溶劑外，一種或多種難溶的化妝品活性組分，如上述的油或UV吸收劑。
這些配方是基于水或水/醇的加溶物。作為增溶劑使用的化合物I與難溶的化妝品活性組分的比例是0.2∶1～50∶1，優(yōu)選0.5∶1～20∶1，更優(yōu)選1∶1～15∶1，最優(yōu)選2∶1～12∶1。
本發(fā)明的增溶劑在化妝品中的含量取決于活性組分，在1～50重量％范圍內，優(yōu)選3～40重量％，更優(yōu)選5～30重量％。
另外，在配方中可加入其它的輔助物質，例如，非離子的、陽離子或陰離子表面活性劑如烷基聚糖苷、脂肪醇硫酸酯、磺化脂肪醇酯、脂肪醇醚硫酸酯、脂肪醇醚磺酸酯、烷烴磺酸酯、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸酯、烷基內銨鹽、山梨醇酯、POE山梨醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚(丙三醇酯)、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇硫化琥珀酸酯、脂肪酸甘氨酸酯、脂肪酸羥乙磺酸酯、脂肪酸?；撬狨?、檸檬酸酯、硅氧烷共聚物、脂肪酸聚(乙二醇酯)、脂肪酸酰胺、脂肪酸鏈烷醇酰胺、季銨化合物、烷基苯酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、共溶劑如乙二醇、丙二醇、丙三醇等。
其它可以加入的組分是天然的或合成的化合物，如羊毛脂衍生物、膽甾醇衍生物、異丙基肉豆蔻酯、異丙基棕櫚酸酯、電解液、染料、防腐劑和酸(如乳酸、檸檬酸)。
這些配方用在，例如在洗浴添加劑中如浴油、剃須洗液、洗面奶、漱口劑、生發(fā)油、Cologne浴液、花露水等。增溶方法的說明在制備化妝品配方的加溶物時，通式I的化合物可以100％的物質或以水溶液形式使用。
增溶劑通常溶于水中，并且例如通過磁力攪拌完全地和每種情況下所用的難溶性化妝品活性組分混合，例如上述的精油或芳香油。
然而也可以將所用的難溶化妝品活性組分溶解在熔融的增溶劑中，然后不停攪拌下加入軟化水。用于藥物的增溶劑此處要求的化合物適于在各種各樣的藥物制劑中作為增溶劑使用，只要這些制劑中含一種或多種不溶于水或在水中難溶的藥性物質或維生素或類胡蘿卜素。特別是它們以水溶液或加溶物用于口服或腸胃外用藥，例如用于靜脈內、肌肉或皮下注射液或腹膜內用藥。
而且，要求的化合物適用于以口服形式，例如片劑、膠囊、粉劑和溶液。此時它們使難溶性藥性物質提高了生物利用率。
在胃腸外用藥時，不僅可用增溶劑，也可用乳劑，例如脂肪乳劑。同樣，所要求的化合物也適于處理難溶的藥性物質。
上述類型的藥物制劑可通過已知和新型活性物質的傳統(tǒng)方法，用藥物活性物質處理所要求的化合物來得到。
本發(fā)明的制劑還可含有添加的藥物助劑和/或稀釋劑。特別值得注意的助劑是共溶劑、增溶劑和防腐劑。
所用的藥物活性物質是不溶于水或難溶于水的物質。根據(jù)DAB9(德國藥典)，藥物活性物質的溶解性分級如下微溶(溶解于30-100份溶劑中)；難溶(溶解于100-1000份溶劑中)；不溶(溶解在多于10000份的溶劑中)。所述的活性組分可以在上述任一范圍內。
此處提及的例子是苯并二氮類、抗高血壓藥、維生素、細胞抑制劑-特別是紫杉酚，麻醉藥、neuroleptics、抗抑郁劑、抗生素、抗霉菌素、抗真菌劑、化療劑、動脈學劑、血小板阻聚劑、磺酰胺、解痙劑、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺制劑、治療精神病的藥、帕金森氏病藥物和其它的antihyperkinetic藥、眼藥、神經(jīng)病制劑、鈣代謝調節(jié)劑、肌肉馳緩劑、麻醉藥、降脂劑、制療肝炎藥、冠狀興奮劑、強心劑、免疫藥劑、肽調節(jié)劑和它們的抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦科試劑、治痛風藥、纖維蛋白分解劑、酶制劑和蛋白質傳送劑、酶抑制劑、催吐藥、血流刺激劑、利尿劑、診斷藥、皮質激素類、膽鹼能藥、輸膽管藥、止喘藥、支氣管藥、β-受體阻滯劑、抗鈣劑、ACE抑制劑、動脈硬化藥、消炎劑、抗凝血劑、抗低滲劑、降血糖藥、抗高滲藥、抗纖維素蛋白溶酶、抗癲痢、止吐藥、解毒藥、抗糖尿病、抗心律失常藥、抗貧血、抗過敏藥、驅蠕蟲劑、止痛劑、興奮劑、醛甾酮對抗劑和減肥藥。
本發(fā)明新的化合物在藥物制劑中作為增溶劑的使用包括在增溶劑中分散或溶解活性組分，并可選擇加熱及攪拌時與水混合。
另一個變化包括在水相中溶解增溶劑，可選用輕微地加熱，然后在增溶劑水溶液中溶解活性組分。在水相中同時溶解增溶劑和活性物質同樣是可行的。
這樣，本發(fā)明也涉及藥物制劑，它含至少一種通式I的化合物作為增溶劑。我們優(yōu)選的制劑包括除了增溶劑以外，還含有在例如上述領域中有藥物活性并且難溶于水或不溶于水的物質。
在上述藥物制劑中，特別優(yōu)選那些是腸胃外用藥的制劑。
本發(fā)明的增溶劑在藥物制劑的濃度基于活性組分，為1～50重量％，優(yōu)選3～40重量％，更優(yōu)選5～30重量％。用于食品加工的增溶劑除了用在化妝品和藥物工業(yè)上，本發(fā)明通式I的化合物也適用于在食品工業(yè)上作為增溶劑，用于難溶于水或不溶于水的營養(yǎng)輔助劑或添加劑，如脂溶性維生素或類胡蘿卜素。此處提及的例子是類胡蘿卜素著色的透明飲料。
這樣，本發(fā)明也涉及食品加工，它含至少一種式I的化合物作為增溶劑。我們優(yōu)選的配方包括除了增溶劑以外，還含有難溶于水或不溶于水的維生素或類胡蘿卜素。用于植物保護制劑的增溶劑本發(fā)明通式I的化合物在農業(yè)上用作增溶劑，其中制劑包括殺蟲劑、除草劑、殺菌劑或驅昆蟲劑，特別是用作噴灑或噴淋混合物的農業(yè)殺蟲劑。
本發(fā)明還提供了式Ia的羥基化羧酸酯
其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C12-22-?；?，
R2為C1-C9-烷基；R3為C6-C12-亞烷基；R4為甲基、乙基；R7為二聚脂肪酸的基團；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
提及的烷基R2可為支鏈或非支鏈的C1-C9-烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基和正壬基。
提及的亞烷基R3可為支鏈或非支鏈的C6-C12-亞烷基鏈，優(yōu)選正己烯、1-甲基戊烯、2-甲基戊烯、3-甲基戊烯、4-甲基戊烯、1，1-二甲基丁烯、1，2-二甲基丁烯、1，3-二甲基丁烯、2，2-二甲基丁烯、2，3-二甲基丁烯、3，3-二甲基丁烯、1-乙基丁烯、2-乙基丁烯、1，1，2-三甲基丙烯、1，2，2-三甲基丙烯、1-乙基-1-甲基丙烯、1-乙基-2-甲基丙烯、正庚烯、正辛烯、正壬烯、正癸烯、正十一碳烯和正十二碳烯。
提及的酰基R1可為支鏈或非支鏈、飽和或不飽和，任選羥基化的C12-C22-?；駽11-C21-烷基羰基，例如正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基和正二十烷基羰基。
優(yōu)選式Ia的羥基化羧酸酯，其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫；R2為C6-C9-烷基；R3為C9-C12-亞烷基；R4為甲基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。特別優(yōu)選式II的12-羥基硬脂酸酯
其中，取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C12-C22-酰基，
R4為甲基；R7為二聚脂肪酸的基團；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
下述實施例進一步闡明了聚脂肪酸衍生物的制備及作為增溶劑的用途。A)制備本發(fā)明使用的羥基化羧酸酯實施例112-羥基硬脂酸甲基聚乙二醇(500)單酯a)12-羥基硬脂酸甲酯在40℃下，268克HCl氣體經(jīng)1小時，在攪拌下通入6000ml含有2200克約89％濃度的12-羥基硬脂酸[EdenorOSSG，Henkel；相當于約1960克(6.52mol)的純12-HS]的甲醇溶液中，溫度上升至50℃。然后混合物在50℃下攪拌2小時。隨后通過引入氮氣，除去大部分HCl氣體。在減壓下，甲醇在旋轉蒸發(fā)器中被蒸餾。在丙酮中分步結晶，然后干燥得到總量為573克(1.82mol，27.9％產率)的熔點為58℃，純度為98.2％(根據(jù)GC含量)的12-羥基硬脂酸甲酯。b)12-鄰-四氫吡喃基硬脂酸甲酯3500ml CH2Cl2中含有500克(1.59mol)的12-羥基硬脂酸甲酯溶液和1.20克對甲苯磺酸，該溶液被冷卻到0-5℃。在該溫度下，溶解在250mlCH2Cl2中的135克(1.60mol)3，4-二羥基-2H-吡喃在攪拌下經(jīng)2.5小時計量引入。在2-5℃，該混合物共攪拌2.5小時；1.5小時后，加入1.35克(1.6mmol)3，4-二氫-2H-吡喃，2小時后，加入0.1克對甲苯磺酸。然后2克K2CO3以濃的水溶液形式加入，并簡單地攪拌混合物。有機相用水洗滌兩次，用稀的氨水洗滌兩次再用水洗。有機相用硫酸鈉干燥后，在25℃及減壓下，在旋轉蒸發(fā)器中蒸去CH2Cl2。產率(粗)655克淡黃色油。
每130克粗產物溶解在200ml正己烷中，并裝入4升裝滿1300克硅膠的玻璃漏斗中。每次用約4升正己烷和約6升正己烷/甲基·叔丁基醚進行洗脫。收集檢測為純12-鄰-THP-12-羥基硬脂酸甲酯的餾分并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干，得到總量為557.6克(1.40mol，88％)的無色油。
1H-NMR譜圖270HMz，CDCl3，δ＝0.90(t，3H；CH3-CH2-)，1.1-1.95(m，34H)，2.31(t，2H；-CH2-CO2CH3)，3.42-3.53(m，1H)，3.55-3.64(m，1H；-CH2-CH(-O-THP)-CH2-)，3.68(s，3H；-CO2CH3)3.86-3.98(m，1H)，4.65(m，1H；O-CH-O)。c)12-O-四氫吡喃基硬脂酸100.0克(0.251mol)的12-O-THP-硬脂酸甲酯和28.2克(0.503mol)的KOH在含有120ml二惡烷和100ml水混合溶劑中的溶液，在攪拌下加熱至85℃。1.5小時后，反應混合物在冰浴中冷卻至室溫。小心加入飽和檸檬酸水溶液，調節(jié)pH至4.5。然后用約100mlCH2Cl2萃取三次水溶液。在室溫下，在旋轉蒸發(fā)器中減壓除去溶劑。產率95.7克(0.248mol，98.8％)的粘稠狀無色油。
1H-NMR譜圖270HMz，CDCl3，δ＝0.90(t，3H；CH3-CH2-)，1.1-1.95(m，34H)，2.34(t，2H；-CH2-CO2CH3)，3.42-3.57(m，1H)，3.58-3.64(m，1H，-CH2-CH(-O-THP)-CH2-)，3.85-3.98(m，1H)，4.65(m，1H；O-CH-O)10.8-11.2(br.s，1H；-CO2H)。d)12-鄰-四氫吡喃硬脂酸甲基聚乙二醇(500)單酯在室溫下配制80克含有80.0克(208mmol)的12-O-THP-硬脂酸的CH2Cl2溶液中，向該溶液中加入3.05克(25.0mol)的4-二甲基氨基吡啶。用冰/普通鹽浴將混合物冷卻至-3～+5℃后，在該溫度下，經(jīng)一小時滴加含有50％濃度的51.6克(250mmol)二環(huán)已基碳二亞胺的CH2Cl2溶液，然后攪拌20分鐘。在0℃經(jīng)一小時滴加含有50％濃度的104.2克(208mmol)的甲基聚乙二醇500(PluriolA500E，BASF)的CH2Cl2溶液。再攪拌20小時后，沉淀出的二環(huán)己基脲用抽吸方式過濾，濾液用約100ml用鹽酸酸化至pH為3的NaCl水溶液洗滌二次。有機相用NaSO4干燥，溶劑在旋轉蒸發(fā)器中除去。產率178.3克無色、蠟狀物質。
1H-NMR譜圖270HMz，CDCl3，δ＝0.90(t，3H；CH3-CH2-)，1.1-1.95(m，34H)，2.32(t，2H；-CH2-CO2CH3)，3.37(s，3H，CH3-O-)，3.43-3.53(m，1H)，3.55-3.70(m，ca.47H；-CH2-O-CH2CH2O-)，3.85-3.98(m，1H)，4.22(t，2H；-CO2-CH2CH2O-)4.64(m，1H；O-CH-O)。e)12-羥基硬脂酸甲基聚乙二醇(500)單酯170克(196mmol)12-O-THP-硬脂酸甲基聚乙二醇(500)單酯溶解在380ml乙醇/水/異丙醇(45∶45∶10)混合液中，通過加入濃鹽酸調節(jié)pH為2-3?；旌衔锸紫仍?5℃下攪拌12小時，然后在室溫下放置過夜。混合物用K2CO3中和并在旋轉蒸發(fā)器中蒸干。粗產率約130克(約85％)的無色蠟狀物質。隨后將粗產物用柱色譜純化得到熔點為38-41℃的無色石蠟。產率64％。
1H-NMR譜圖400HMz，CDCl3，δ＝0.88(t，3J＝7.0Hz，3H；CH3-CH2-)，1.3-1.4(m，26H；亞烷基-H)，1.62(m，2H；亞烷基-H)，2.32(t，3J＝7.5Hz，2H；-CH2-CO2-CH2CH2O-)，3.38(s，3H，CH3-OCH2CH2O-)，3.54-3.70(m，ca.48H；-CH2-O-CH2CH2O-)，4.22(t，3J＝4.8Hz，2H；-CO2-CH2CH2O-)。
1H-NMR譜圖400HMz，CDCl3，[異氰酸三氯乙酯(TAI)衍生物]，δ＝0.88(t，3J＝7.0Hz，3H；CH3-CH2-)，1.3(m，22H；亞烷基-H)，1.6(m，6H；亞烷基-H)，2.32(t，3J＝7.6Hz，2H；-CH2-CO2-CH2CH2O-)，3.37(s，3H，CH3-OCH2CH2O-)，3.55-3.70(m，ca.47H；-CH2-O-CH2CH2O-)，4.21(t，3J＝4.9Hz，2H；-CO2-CH2CH2O-)，4.94(quint，3J＝6.2Hz，1H；TAI-O-CH(CH2)2)。
1H-NMR譜圖上沒有脂肪酸酯化的羥基次甲基在δ＝4.90的信號。因此12-羥基硬脂酸單元之間沒有發(fā)生酯化反應。實施例212-羥基硬脂酸甲基聚乙二醇(750)單酯用與實施例1中a)-e)步相似的方法進行制備。在步驟d)中，用甲基聚乙二醇750(PluriolA 750E)代替甲基聚乙二醇500。實施例312-羥基硬脂酸甲基聚乙二醇(900)單酯用與實施例1中a)-e)步相似的方法進行制備。在步驟d)中，用甲基聚乙二醇900代替甲基聚乙二醇500。實施例412-羥硬酯酸和甲基聚乙二醇470(摩爾比為1∶1)的酯化反應在80℃下，將96.6克甲基聚乙二醇470(OH值＝122毫克KOH/克)和1.60克50％濃度的次磷酸加入到63.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel，酸值(AN)＝181毫克KOH/克)中，混合物在160℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率152.2克酸值(AN)6.3毫克KOH/克；OH值(OHN)58毫克KOH/克；皂化值(SV)92毫克KOH/克。實施例512-羥硬酯酸和甲基聚乙二醇500(摩爾比為1∶1)的酯化反應在80℃下，將100.0克甲基聚乙二醇500(PluriolA500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和1.60克50％濃度的次磷酸加入到60.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel，AN＝181毫克KOH/克)中，混合物在160℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率152克酸值(AN)6.9毫克KOH/克；OH值(OHN)54毫克KOH/克；皂化值(SV)89毫克KOH/克。實施例612-羥硬酯酸和甲基聚乙二醇750(摩爾比為1∶1)的酯化反應在80℃下，將218.7克甲基聚乙二醇750(PluriolA 750E，BASF；OHN＝77.0毫克KOH/克)和3.10克50％濃度的次磷酸加入到90.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel)中，混合物在180℃及保護氣體下攪拌21小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率303克AN3.6毫克KOH/克；OHN43毫克KOH/克；SV60毫克KOH/克。實施例712-羥硬酯酸與甲基聚乙二醇500和甲基聚乙二醇750混合物(摩爾比為1.5∶0.6∶0.4)的酯化反應在80℃下，將51.0克甲基聚乙二醇500(PluriolA 500E，BASF；OHN＝112毫克KOH/克)和51.0克甲基聚乙二醇750(PluriolA 750E，BASF；OHN＝77.0毫克KOH/克)加入到79.1克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel，AN＝181毫克KOH/克)中，加入1.81克50％濃度的次磷酸后，混合物在165℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率172.7克AN7.8毫克KOH/克；OHN33毫克KOH/克；SV91毫克KOH/克。實施例812-羥硬酯酸與甲基聚乙二醇500和甲基聚乙二醇750混合物(摩爾比為2∶0.6∶0.4)的酯化反應在80℃下，將45.0克甲基聚乙二醇500(PluriolA 500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和45.0克甲基聚乙二醇750(PluriolA 750E，BASF；OHN＝77.0毫克KOH/克)加入到93.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel，AN＝181毫克KOH/克)中。加入1.83克50％濃度的次磷酸后，混合物在165℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率173.8克AN9.3毫克KOH/克；OHN28毫克KOH/克；SV105毫克KOH/克。實施例912-羥硬酯酸和甲基聚乙二醇900(摩爾比為1∶1)的酯化反應在80℃下，將117.0克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.56克50％濃度的次磷酸加入到39.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel，)中，然后混合物在160℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率150克AN5.9毫克KOH/克；OHN36毫克KOH/克；SV60毫克KOH/克。實施例1012-羥硬酯酸和甲基聚乙二醇900(摩爾比為2∶1)的酯化反應在80℃下，將1.50克50％濃度的次磷酸加入到90.0克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)熔化物中。混合物在保護氣體下，加熱到165℃后，在攪拌下經(jīng)8小時滴加已預熱到約90℃的60.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel)熔融物。溫度緩慢升至180℃。混合物在180℃下繼續(xù)攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率137克AN5.7毫克KOH/克；OHN40毫克KOH/克；SV81毫克KOH/克。實施例1112-羥硬酯酸和甲基聚乙二醇1300(摩爾比為1∶1)的酯化反應在80℃下，將195克甲基聚乙二醇1300(OHN＝44毫克KOH/克)和2.4克50％濃度的次磷酸加入到45.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel，)中，然后混合物在170℃及保護氣體下攪拌6小時。蒸餾除去反應生成的水。在4小時內溫度升至180℃，將混合物冷卻至80℃后，加入12.3克氧化鋁、12.3克Ambosol和0.6克Hyflow，混合物在80℃攪拌1小時，趁熱用壓力式過濾器過濾。
產率221.6克AN22毫克KOH/克。實施例12二聚脂肪酸和12-羥硬酯酸的混合物與甲基聚乙二醇500(摩爾比為1∶0.9∶2.1)的酯化反應在80℃下，將101.6克甲基聚乙二醇500(PluriolA 500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和1.78克50％濃度的次磷酸加入到29.0克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel)和47.6克二聚脂肪酸(Pripol 1009，Unichema，AN＝193毫克KOH/克)的混合物中，混合物在170℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率163.9克AN9.7毫克KOH/克；OHN9毫克KOH/克；SV92毫克KOH/克。實施例13a(實施例13b和13c的前體)12-羥基硬脂酸與二聚脂肪酸(摩爾比為1∶0.9)的酯化反應在80℃下，將107.5克(Pripol1009，Unichema，AN＝193毫克KOH/克)和1.73克50％濃度的次磷酸加入到63.5克12-羥基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel)中，混合物在170℃及保護氣體下攪拌14.5小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率166克AN139毫克KOH/克；OHN3毫克KOH/克；SV202毫克KOH/克。實施例13b二聚脂肪酸和12-羥硬酯酸的混合物與甲基聚乙二醇500(摩爾比為1∶0.9∶2.1)的酯化反應在80℃下，將74.0克甲基聚乙二醇500(PluriolA 500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和1.28克50％濃度的次磷酸加入到54.5克實施例13a)制備的預縮合物中，混合物在170℃及保護氣體下攪拌12小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率121.5克AN7.7毫克KOH/克；OHN6毫克KOH/克；SV94毫克KOH/克。實施例13c二聚脂肪酸和12-羥硬酯酸的混合物與甲基聚乙二醇900(摩爾比為1∶0.9∶2)的酯化反應在80℃下，將94.3克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.36克50％濃度的次磷酸加入到41.3克實施例13a)制備的預縮合物中，混合物在170℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率128.1克AN6.7毫克KOH/克；OHN4毫克KOH/克；SV68毫克KOH/克。實施例14硬脂酸和12-羥硬酯酸的混合物與甲基聚乙二醇900(摩爾比為0.75∶1∶0.95)的酯化反應在80-90℃下，將106.3克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.72克50％濃度的次磷酸加入到含有26.9克硬脂酸(Edenor C18 98/100，Henkel；AN＝200毫克KOH/克)和38.8克12-羥基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)的熔融物中，混合物在180℃及保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率163.6克AN12.3毫克KOH/克；OHN8毫克KOH/克；SV78毫克KOH/克。實施例15a(實施例15b的前體)12-羥基硬脂酸和月桂酸(摩爾比1∶0.75)的酯化反應在80℃下，將59.2克月桂酸和1.79克50％濃度的次磷酸加入到120.0克12-羥基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)中，混合物在165-170℃及保護氣體下攪拌4小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率172.6克
AN118.4毫克KOH/克；OHN8毫克KOH/克；SV229毫克KOH/克。實施例15b12-羥硬酯酸和月桂酸的混合物與甲基聚乙二醇900(摩爾比為1∶0.75∶0.9)的酯化反應在80℃下，將71.0克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.10克50％濃度的次磷酸加入到39.4克實施例15a制備的預縮合物中，混合物在170-180℃及在保護氣體下攪拌20小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率102克AN7.9毫克KOH/克；OHN5毫克KOH/克；SV69毫克KOH/克。實施例16月桂酸和12-羥硬酯酸的混合物與甲基聚乙二醇1300(摩爾比為0.75∶1∶1)的酯化反應在80℃下，將114.9克甲基聚乙二醇1300(OHN＝44毫克KOH/克)加入到28.4克12-羥基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)、14.0克月桂酸和1.60克50％濃度的次磷酸混合物中，該混合物在170℃及在保護氣體下攪拌25小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率143克AN6.8毫克KOH/克；OHN22毫克KOH/克；SV65毫克KOH/克。實施例17月桂酸和12-羥硬酯酸的混合物與甲基聚乙二醇1300(摩爾比為0.45∶1∶0.65)的酯化反應在80℃下，將102.6克甲基聚乙二醇1300(OHN＝44毫克KOH/克)和1.50克50％濃度的次磷酸加入到38.0克12-羥基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)和11.5克月桂酸混合物中，該混合物在165-180℃及在保護氣體下攪拌21小時。蒸餾除去反應生成的水。
產率141克AN8.7毫克KOH/克；OHN9毫克KOH/克；SV75毫克KOH/克。B)藥物和化狀品配方實施例18安定注射液將400毫克12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備的)溶解在1578毫克二次蒸餾水中。然后將10毫克的安定加入到增溶劑溶液中，攪拌直到藥性物質溶解。溶液用2毫克二硫化鈉和10毫克苯甲醇防腐，并用傳統(tǒng)的方法過濾滅菌，裝入注射瓶中。實施例1917-β-雌二醇明膠膠囊將100毫克的17-β-雌二醇與10克12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備的〕、80g熔融的PEG 6000和10克乙醇混合，然后將混合物直接以液態(tài)形式裝入膠囊。實施例20口服環(huán)孢素制劑(裝液體的膠囊)將100克環(huán)孢素A溶解在770克12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備)、100mL乙醇和75mL丙二醇中，然后將粘稠的澄清溶液裝入膠囊。該溶液可用水無限稀釋。實施21用于胃腸外用藥的安定乳液將160克12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備)溶解在660克二次蒸餾水中。將安定(10g)分散在1∶1的豆油和Miglyol油(油相重200g)的混合物中。另外使用10g溶于油相中的豆油卵磷脂。預分散兩相，隨后通過高壓勻化來乳化。實施例2217-β-雌二醇片劑將10g克17-β-雌二醇與50g如12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備)一起熔化。熔融物加到940g Ludipress中。然后，將顆粒和0.5g硬脂酸鎂混合。隨后將得到的混合物壓成片劑。實施例23含安定的粉劑將安定和作為增溶劑的12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備)溶解在乙醇中。然后加入作為載體的山梨醇并溶解。除去溶劑后將混合物減壓干燥。實施例24防曬霜將25克12-羥基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如實施例5制備)在大約60℃時熔化，將2.5g Uvinul T 150溶解在熔融物中。然后攪拌下，小心加入加熱到60℃的62.5g二次蒸餾水和10g丙三醇混合物。得到澄清的溶液，在冷卻至室溫后，將它裝入合適的容器中。c)應用實施例實施例25用17-β-雌二醇、磺胺噻唑和克霉唑作為實施例的增溶效果用20％濃度的增溶劑溶液。通過緩慢加熱(至65℃)熔化羥基化的羧酸酯，將藥性物質加入到熔融物中。然后加入少量pH 7.0的磷酸鹽緩沖液(USP XXIII)，在室溫下攪拌混合物直至達到藥性物質的飽和濃度。
*)數(shù)值指增溶的藥性物質的重量百分數(shù)實施例26溶血活性在人類紅血球RBC(紅血細胞)中測定了所要求的化合物的溶血活性。培養(yǎng)時間在室溫下為60分鐘。1％濃度溶液的低的溶血活性是明顯的。
1)百分數(shù)指以整個誘發(fā)溶血的最大值為計，光學測定的溶血值實施例27狗的耐藥性在狗身上靜脈注射5％濃度的所要求的化合物的水溶液后，檢測到血中組胺的釋放，要求的化合物比已知增溶劑顯示了較低的血中組胺量的增加。
數(shù)值代表了血中組胺量的值ng/ml
權利要求
1.式I的羥基化羧酸的酯或酰胺作為增溶劑的用途
其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?br> R2為氫、C1-C16-烷基、C2-C12-烯基；R3為C1-C16-亞烷基、C2-C16-亞烯基；R4為C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C1-C12-酰基；A為-N(R5)-R6-；B為-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-和/或-CH(CH3)-CH2-O-；R5為氫、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C1-C12-?；?、[B]z-R4；R6為-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-；R7為C1-C16-亞烷基、C2-C16-亞烯基、二聚脂肪酸基；x為1-6；y為0或1；z為8-18。
2.如權利要求1所述的羥基化羧酸酯的用途，其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?，或
R2為氫、C1-C12-烷基；R3為C1-C12-亞烷基、C2-C12-亞烯基；R4為C1-C4-烷基；R7為C1-C6-亞烷基、二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-和/或-CH(CH3)-CH2-O-；x為1-3；y為0；z為10-18。
3.如權利要求1或2所述的羥基羧酸酯的用途，其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C1-22-?；?br> R2為C1-C12-烷基；R3為C1-C12-亞烷基；R4為C1-C4-烷基；R7為C1-C6-亞烷基、二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-3；y為0；z為10-18。
4.如權利要求1-3任一所述的羥基化羧酸酯的用途，其中取代基分別具有下述含義R1為氫、C12-22-?；?，或
R2為C1-C9-烷基；R3為C6-C12-亞烷基；R4為甲基、乙基；R7為二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；y為0；z為10-18。
5.如權利要求1-4任一所述的羥基化羧酸酯的用途，其中所述的酯為式II的12-羥基硬脂酸酯
其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C12-22-?；?，或
R4為甲基；R7為二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
6.如權利要求1～5任一所述的羥基化羧酸酯或酰胺在藥物和化妝品制備中作為增溶劑的用途。
7.如權利要求1～5任一所述的羥基化羧酸酯或酰胺在食品制備中作為增溶劑的用途。
8.一種藥物制劑，含有至少一種如權利要求1～5中任一權利要求所述的羥基化羧酸的酯或酰胺作為增溶劑。
9.如權利要求8所述的藥物制劑，另外包括至少一種在水中不溶或難溶的藥物活性成份。
10.如權利要求8或9所述的藥物制劑，它可以非胃腸道方式給藥。
11.含有至少一種如權利要求1～5任一權利要求所述的羥基化羧酸酯或酰胺作為增溶劑的化妝品制劑。
12.如權利要求11所述的化妝品制劑，另外包括至少一種在水中不溶或難溶的化妝品活性成份。
13.含有至少一種如權利要求1～5任一權利要求所述的羥基化羧酸酯或酰胺作為增溶劑的食品制劑。
14.如權利要求13所述的食品制劑，另外包括至少一種在水中不溶或難溶的維生素和類胡蘿卜素。
15.式Ia的羥基化羧酸酯
其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C12-22-?；?，或
R2為C1-C9-烷基；R3為C6-C12-亞烷基；R4為甲基、乙基；R7為二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
16.如權利要求15所述的羥基化羧酸酯，其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫；R2為C6-C9-烷基；R3為C9-C12-亞烷基；R4為甲基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
17.式II的12-羥基硬脂酸酯
其中取代基和變量分別具有下述含義R1為氫、C12-22-?；?，或
R4為甲基；R7為二聚脂肪酸基；B為-CH2-CH2-O-；x為1-2；z為10-18。
全文摘要
本發(fā)明描述了羥基化羧酸酯或酰胺作為增溶劑的用途,特別是用于藥物、化妝品和食品制劑。
文檔編號A61K8/36GK1253021SQ9912609
公開日2000年5月17日 申請日期1999年11月10日 優(yōu)先權日1998年11月10日
發(fā)明者M·茲爾恩斯坦, F·魯查茨, K·科爾特, K·奧彭萊恩德 申請人:Basf公司