專利名稱：一種苯并咪唑的腸溶衣制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑及其制備方法。更確切地說，本發(fā)明涉及一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑及其制備方法，該制劑包含一個核心和其表面上的一層腸衣劑膜，該核心含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物，該腸衣劑所具有的酸基取代度小于30％。
苯并咪唑衍生物具有下式1的基本骨架結構式1
苯并咪唑衍生物具有代表性的例子有奧美拉唑、泮托帕唑(pantoprazole)、蘭索拉唑、吡甲硫唑和吡考拉唑(picoprazle)等，進一步還存在有多種化合物。上述化合物中，奧美拉唑(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)具有如下式2所表示的結構式2
泮托帕唑(5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)具有如下式3所表示的結構式3
蘭索拉唑(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑)具有如下式4所表示的結構式4
吡甲硫唑(2-[[(2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑)具有如下式5所表示的結構式5
吡考拉唑(5-乙氧羰基-6-甲基-2-[[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)具有如下式6所表示的結構式6
上述苯并咪唑衍生物中，特別是奧美拉唑會強烈地抑制胃中酸的分泌，因此在臨床上對胃或十二指腸潰瘍的治療來說是非常有用的。不過，它在酸性或中性條件下極不穩(wěn)定，因此在制劑中受到了嚴格限制。
特別是奧美拉唑在pH小于或等于4的酸性條件下的半衰期小于10分鐘。而且，其降解產物也是酸性的，因此在酸性條件下，隨著時間的流逝，奧美拉唑的降解作用被迅速地加速。相形之下，在pH約為7.0的中性條件下，奧美拉唑的半衰期延長至約14小時。隨著pH越高，它的半衰期越長。據(jù)報道，在pH為11時，它的半衰期約為300天(Pilbrant和Cederberg《斯堪的納維亞胃腸病學雜志》1985，20(增刊108)，第113-120頁)。已知奧美拉唑的降解作用是一種酸催化的重排反應(G.Rackur等《生物化學與生物物理學研究通訊》1985，128(1)，p466-484)。
因此，在可口服給藥的苯并咪唑衍生物制劑的情況下，為了不在胃中被降解而到達腸中，苯并咪唑衍生物不允許暴露在酸性胃液中。特別是在使用奧美拉唑的情況中，為了提高其儲藏穩(wěn)定性，在含有奧美拉唑的核心中還必須含有堿性成分作為穩(wěn)定劑。因此，文獻(Pilbrant和Cederberg《斯堪的納維亞胃腸病學雜志》1985，20(增刊108)，第113-120頁)中公開了奧美拉唑的腸溶衣制劑，該制劑的核心含有堿性成分，并被一種腸衣劑所包衣。不過，由于為了提高活性成分的酸穩(wěn)定性，常規(guī)的腸衣劑所具有的酸基取代度較高，因此它們可能對苯并咪唑衍生物的穩(wěn)定性具有不良影響。另外，腸溶衣膜可能被作為穩(wěn)定劑的堿性成分所破壞，于是給制劑帶來不能令人滿意的長期儲藏穩(wěn)定性問題。
為了解決因穩(wěn)定性而產生的在苯并咪唑衍生物制劑中所涉及的問題，人們對各種方法進行了研究。例如，韓國專利申請公開No.91-4579公開了制備奧美拉唑腸溶衣制劑的方法，該方法利用一種無機堿化劑作為奧美拉唑的穩(wěn)定劑。上述方法包括下列步驟形成一個含有奧美拉唑和無機堿化劑的核心，在核心表面上形成一層水溶性內膜，隨后在內膜表面上形成腸溶衣膜。不過，該方法是非常復雜的，因為它涉及了包括兩個步驟的包衣過程。另外，如果水溶性內膜沒有形成或者形成不完全，腸溶衣膜就會與堿性核心互相影響，從而嚴重降低了它的儲藏穩(wěn)定性。
為了解決上述問題，本發(fā)明人重復進行了廣泛研究，從而在不使用堿化劑的前提下提高苯并咪唑衍生物的穩(wěn)定性。其結果是本發(fā)明人研制出奧美拉唑與一種離子交換樹脂的復合物，并且可將其制成不同劑型(韓國專利No.135736，1998年1月16日)。該復合物與奧美拉唑或其鹽本身相比所具有的優(yōu)點在于顯示出極好的穩(wěn)定性。專利說明書已經描述了可以在復合物表面上直接形成腸溶衣膜，而無需形成水溶性內膜。不過，如果不在其表面上形成水溶性內膜，那么由于腸溶衣的酸基對復合物具有不良影響，即使是復合物也仍具有儲藏穩(wěn)定性不能令人滿意的問題。
因此，為了解決上述現(xiàn)有技術中涉及的問題，本發(fā)明的一個目的是提供一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑，該制劑不僅無需水溶性內膜即可顯示出極好的酸穩(wěn)定性和儲藏穩(wěn)定性，而且能夠在吸收部位迅速崩解和溶解。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種方法，該方法省略了在核心表面上形成水溶性內膜的步驟，使更簡單地制備苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑成為可能，該制劑顯示出極好的酸穩(wěn)定性和儲藏穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑，該制劑包含一個核心和在其表面上的腸衣劑膜，該核心含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物，該腸衣劑所具有的酸基取代度小于30％。苯并咪唑衍生物包括但不限于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托帕唑、吡甲硫唑或吡考拉唑。在一種優(yōu)選的實施方案中，所述離子交換樹脂是一種陰離子交換樹脂，在更優(yōu)選的實施方案中，是除膽樹脂或Dowex樹脂。在一種優(yōu)選的實施方案中，腸衣劑所具有的酸基取代度小于或等于27％。該腸衣劑特別是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。在最優(yōu)選的實施方式中，它是具有20至27％的鄰苯二甲酸取代度的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
本發(fā)明也提供了一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑的制備方法，該方法包括用腸衣劑將核心包衣的步驟，該腸衣劑所具有的酸基取代度小于30％，該核心含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物。
以下將對本發(fā)明進行更具體地解釋。按照本發(fā)明，苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物用來代替苯并咪唑衍生物或其鹽本身。該復合物的制備方法為將苯并咪唑衍生物溶于堿性水溶液中，隨后向其中加入單獨活化的離子交換樹脂，在苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂之間形成離子鍵，以上正如韓國專利No.135736所公開的那樣，其內容結合在此作為參考。
作為離子交換樹脂，陽離子或陰離子交換樹脂都可以使用。不過，在使用陽離子交換樹脂的情況下，由于為了使苯并咪唑衍生物與陽離子交換樹脂鍵合，反應必須在酸性條件下進行，因此苯并咪唑衍生物有可能發(fā)生降解，而降低反應產率。因此，優(yōu)選使用陰離子交換樹脂，更優(yōu)選使用除膽樹脂或Dowex樹脂，例如膽苯烯胺(DuoliteAP-143)、Dowex 1x2-400、Dowex 1x4-400、Dowex 1x8-400或Dowex 1x8-500。例如，在使用除膽樹脂的情況下，苯并咪唑衍生物與除膽樹脂的復合物具有如下式7所表示的結構式7
在藥學領域中，為了提高活性成分的酸穩(wěn)定性，習慣上將酸基取代度為30％或以上的化合物作為腸衣劑使用。例如，在羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中，使用鄰苯二甲酸取代度約為30-35％的HPMCPHP-55，在甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯共聚物中，使用甲基丙烯酸取代度為45-50％的EudragitL-100。不過，當用這些常規(guī)的腸衣劑在堿性核心上包衣時，制劑先是顯示出良好的酸穩(wěn)定性，但是它的穩(wěn)定性在長期內逐漸降低。
因此，在本發(fā)明中，用具有較低酸基取代度的腸衣劑在含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物的核心表面上包衣，以制備苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑。也就是說，使用酸基取代度小于30％、優(yōu)選為小于或等于27％的試劑作為腸衣劑，來代替酸基取代度為30％或以上的常規(guī)腸衣劑。例如，使用鄰苯二甲酸取代度小于30％、更優(yōu)選為小于或等于27％、最優(yōu)選為20-27％的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，如HPMCPHP-55。在這種情況下，即使含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物的核心直接用腸衣劑包衣、而無需水溶性內膜，由于腸衣劑具有較低的酸基取代度，因此能夠確保苯并咪唑衍生物的儲藏穩(wěn)定性。另外，省略了形成水溶性內膜的步驟，制劑的制備簡單。而且，盡管常規(guī)的腸衣劑在pH5.5或以上的條件下溶解，而按照本發(fā)明的具有較低酸基取代度的腸衣劑可在較低pH，即pH約為5.0下溶解，因此苯并咪唑衍生物能夠在吸收部位迅速崩解和溶解。
實施例下列實施例將有助于更好地理解本發(fā)明。不過，所述物質和結果僅供舉例說明之用，不是用來、也不應用來限制本發(fā)明，在其后的權利要求書中有對本發(fā)明的更充分描述，這一點是易為本領域的技術人員所理解的。
實施例1-3將片芯組合物均勻地混合，該片芯具有如下表1所示成分。混合物用直接法壓制成片，得到片芯。
表1片芯組合物
按照包衣片的常規(guī)制備方法，將所得片芯在包衣鍋內用具有如下表2所示成分的包衣組合物進行包衣。
表2包衣組合物
實施例4-6將丸劑核心組合物均勻地混合，該核心具有如下表3所示成分。然后，向其中加入適量粘合溶液(水∶乙醇＝7∶3)。用濕法制丸，得到丸劑核心。
表3丸劑核心組合物
按照包衣丸的常規(guī)制備方法，將所得丸劑核心在包衣鍋內用具有如上表2所示成分的包衣組合物進行包衣。
對比例1-6除了在包衣組合物的成分中用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-55代替羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-50以外，以大體上與實施例1-6相同的方式進行操作。
試驗例1將從實施例1-3和對比例1-3中得到的包衣片在促進條件(40℃，相對濕度為75％)下保持為開放形式，隨時間的推移觀察外觀的變化。此刻，用“Rosec”片(韓國Yuhan公司出品)作為對照制劑，它含有奧美拉唑作為活性成分和Na2HPO4作為堿性穩(wěn)定劑，是用雙包衣法進行包衣的，形成一層水溶性內膜和一層腸溶衣膜。結果如下表4所示。
表4外觀的變化
上表4顯示，按照本發(fā)明的制劑具有極好的儲藏穩(wěn)定性，隨著時間的推移沒有外觀的變化。
試驗例2在試驗例1中，用液相色譜法測量苯并咪唑衍生物的含量隨時間的變化。
色譜柱；μ-BondapakC18檢測；UV280nm移動相；乙腈∶pH為7.6的磷酸鹽緩沖液＝34∶66注射體積；10μl流速；1.1ml/分鐘結果如下表5所示。
表5苯并咪唑衍生物的含量(％)
如上表5所示，14天后，在按照對比例1-3的包衣片和對照制劑中，苯并咪唑衍生物的含量分別下降至89-91％和74％。相形之下，按照實施例1-3的包衣片保持苯并咪唑衍生物的含量在97％或以上，由此確定，本發(fā)明的包衣片具有極好的長期儲藏穩(wěn)定性。
因此，按照本發(fā)明的制劑具有極好的酸穩(wěn)定性和儲藏穩(wěn)定性，能夠在吸收部位迅速崩解和溶解，并且通過省略形成水溶性內膜的步驟可用較為簡單的方法制備。
權利要求
1.一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑，該制劑包含一個核心和其表面上的一層腸衣劑膜，該核心含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物，該腸衣劑所具有的酸基取代度小于30％。
2.根據(jù)權利要求1的腸溶衣制劑，其中所述的苯并咪唑衍生物選自由奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托帕唑、吡甲硫唑和吡考拉唑組成的組。
3.根據(jù)權利要求1的腸溶衣制劑，其中所述的離子交換樹脂是陰離子交換樹脂。
4.根據(jù)權利要求3的腸溶衣制劑，其中所述的陰離子交換樹脂為除膽樹脂或Dowex樹脂。
5.根據(jù)權利要求1的腸溶衣制劑，其中所述的腸溶衣制劑具有小于或等于27％的酸基取代度。
6.根據(jù)權利要求5的腸溶衣制劑，其中所述的腸衣劑為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
7.根據(jù)權利要求6的腸溶衣制劑，其中所述的腸衣劑為具有20至27％鄰苯二甲酸取代度的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
8.一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑的制備方法，該方法包括用腸衣劑將核心包衣的步驟，該腸衣劑所具有的酸基取代度小于30％，該核心含有苯并咪唑衍生物與離子交換樹脂的復合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯并咪唑衍生物的腸溶衣制劑及其制備方法,該制劑包含一個核心和其表面上的一層腸衣劑膜,該核心含有苯并咪唑衍生物與一種離子交換樹脂的復合物,該腸衣劑所具有的酸基取代度小于30%。
文檔編號A61K9/36GK1251297SQ9912206
公開日2000年4月26日 申請日期1999年9月29日 優(yōu)先權日1998年10月1日
發(fā)明者禹鐘守 申請人:韓美藥品工業(yè)株式會社