專利名稱：一種治療肛腸癌的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌藥物，特別是一種治療肛腸癌的藥物組合物。
癌癥是人類面臨的共同威脅，全世界每年新患癌癥人數(shù)900萬，死亡700萬。我國每年新發(fā)癌人數(shù)1600萬，死亡100萬。大腸癌是常見的惡性腫瘤之一。隨著我國人民生活水平的不斷提高，發(fā)病率逐年增加。其發(fā)病與死亡率均有上升趨勢。上海市大腸癌的發(fā)病率從1966年的6.66人/10萬增加到1983年的20人/10萬，增加了3倍多。大腸癌的死亡率70年代與60年代相比，男性中上升75％，女性上升72％。在經(jīng)濟發(fā)達的國家如北美、西歐等國，大腸癌往往是第一、二位常見的惡性腫瘤，年發(fā)病率高達35-50/10萬。因此，大腸癌是嚴重威脅人類健康的癌癥之一，成為阻礙生產(chǎn)力的一大障礙。如何攻克癌癥、征服癌癥已成為我們醫(yī)務(wù)工作者，特別是腫瘤專業(yè)工作者的歷史使命。
多年來，大腸癌的治療一直以手術(shù)為主，盡管醫(yī)療設(shè)備和外科技術(shù)逐年提高，但大腸癌的療效卻提高不大，尤其是中晚期病人，手術(shù)切除困難，如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，病人在短期內(nèi)很容易復(fù)發(fā)。這些都是手術(shù)治療不能解決的問題。放射治療也是一種局部療法，放射線對較小的腫瘤具有一定的殺滅作用，對較大腫瘤，尤其是腺癌細胞，放射敏感性較差。因此放射治療大腸的療效，就目前的醫(yī)療技術(shù)及治療水平還很不理想。化學(xué)治療是一種發(fā)展?jié)摿艽蟮闹委煼椒?，尤其在治療惡性淋巴瘤、白血病、小細胞肺癌等惡性腫瘤方面，療效已取得了很大提高，但在治療大腸癌中，口服給藥后，消化道酸鹼物及多種消化酶對藥物的吸收有一定的影響，且消化道反應(yīng)較重，靜脈給藥對全身各臟器的毒性很大，而且藥物到達腫瘤組織的濃度較低、療效甚差，目前，僅作為輔助治療，如術(shù)前、術(shù)后、放療前、放療后用藥，可能起到抑制復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的作用。
有關(guān)治療大腸癌的局部用藥甚少，近年來有人試用5氟脲嘧啶溶液作直腸灌注，曾有一定療效。但這種治療方法每天都需要作直腸灌注，而且必須在醫(yī)護人員指導(dǎo)下進行，治療過程繁瑣，病人較為痛苦，故大部分病人難以堅持。我國原有一種喃氟啶栓劑，用于治療直腸、結(jié)腸癌。喃氟啶為5氟脲嘧啶的遮蔽物，在體內(nèi)逐漸變?yōu)?氟脲嘧啶而起作用，能干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，由于喃氟啶栓系單藥而且藥量及長度均不足，無法使瘤體表面及周圍粘膜組織達到有效抑瘤濃度，加之不能準確放置于直、結(jié)腸癌灶處，影響了該藥物的抗癌作用，降低療效，限制了絕大多數(shù)腫瘤?？漆t(yī)師對該藥的臨床應(yīng)用。到目前為止，我國還沒有發(fā)現(xiàn)其他的適用于直、結(jié)腸癌的局部治療的藥物。
本發(fā)明的目的是提供一種可以放置在大腸腫瘤部位、使腫瘤部位的藥物濃度高、比由口服或靜脈給藥的濃度高出20-30倍、對癌細胞的殺傷力大大增強而藥物對全身的毒性反應(yīng)則顯著減少的治療肛腸癌的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述治療肛腸癌的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的治療肛腸癌的藥物組合物中含有卡鉑、喃氟啶、阿托品、三七、云南白藥、諾氟沙星、75％聚乙二醇1000和25％聚乙二醇4000，其中所述各成份的重量份數(shù)配比為卡鉑 99.5-100.5份喃 氟 啶 499-501份阿 托 品19.9-20.1份諾氟沙星 199-201份三七 400-600份云南白藥 400-600份聚乙二醇1000(75％) 85-95份聚乙二醇4000(25％) 85-95份所述卡鉑也稱碳鉑，是一種治療肛腸癌的藥物組合物的主要藥物，屬第二代金屬鉑絡(luò)合物，抗腫瘤效果與第一代金屬鉑絡(luò)合物順氯氨鉑基本一致，主要作用于DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，形成穩(wěn)定的CBP-DNA復(fù)合物，干擾DNA的合成，是一種細胞周期非特異性藥物?？ㄣK抗癌譜廣，與多種抗癌藥物有協(xié)同作用，毒性遠低于順鉑，胃腸道反應(yīng)少，且具有水溶性強，粘膜吸收較好，臟器蓄積量較低，主要為腎臟排出，半衰期是3-6小時，臨床上主要用于消化道惡性腫瘤。
所述喃氟啶，全稱為呋喃氟脲嘧啶，為本治療肛腸癌的藥物組合物的主要配伍藥物，是(5氟尿嘧啶)5-Fu的遮蔽物質(zhì)，在體內(nèi)需要經(jīng)過肝微粒體的藥物代謝P450活化后被轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu才起作用的“潛伏”型的藥物。5-Fu主要在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-氟脲嘧啶脫氧核苷酸發(fā)揮作用，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧脲苷酸甲轉(zhuǎn)換成脫氧胸苷酸從而影響DNA的合成；同時也可能轉(zhuǎn)化為5-FuDR(5氟脲嘧啶核苷)后滲入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成，從而達到殺傷癌細胞作用。由于喃氟啶粘膜吸收良好，在體內(nèi)緩慢放出5-Fu，于血液中藥物濃度持續(xù)較久，半衰期為10-12小時且毒性較低。
所述阿托品系M-膽鹼受體阻斷藥，能松弛胃腸道平滑機，尤其對痙攣狀態(tài)的松馳作用尤為明顯。
所述諾氟沙星主要作用于細菌的DNA促旋酶，使細菌DNA曲旋狀開裂，從而干擾DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，迅速抑制細菌的生長、繁殖，殺死細菌，對大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陽性菌有高度抗菌活性，口服及粘膜吸收迅速，半衰期為4小時，在體內(nèi)幾乎不被代謝，80-90％以原形由尿排泄，10-20％糞便排泄，連續(xù)用藥無毒、副作用，可用于預(yù)防和治療腫瘤局部的感染。
所述云南白藥主要成分是三七、麝香、草烏，具有良好活血、消腫、止血、止痛之功效，主要用于控制腫瘤所致的疼痛，出血和周圍組織腫脹。
所述三七有活血散淤、消腫止血、止痛之功效，尤其對瘀滯疼痛、止血功效頗為顯著，具有“止血不留瘀”的特點，適用于腫瘤而致的便血。
本發(fā)明的治療肛腸癌的藥物組合物的制備方法包括取聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，置水浴上加熱熔化，攪拌均勻后將溫度降至45-55℃，加入卡鉑、喃氟啶、阿托品、諾氟沙星、三七、云南白藥細粉，再進行灌模、凝固、刮平、脫模、包裝，即得。
本發(fā)明的治療肛腸癌的藥物組合物是一種適宜局部高濃度復(fù)合抗癌藥物，專用于肛管、直、結(jié)腸管，不僅具有粘膜吸收好，組織滲透力強，抗癌效果明顯，而且兼有止血、解痙、鎮(zhèn)痛、消炎功效，使病人的便血、腹痛、里急后重等癥狀得到緩解，在治療癌癥的同時，也改善了病人的生存質(zhì)量；通過肛門介入給藥，避免了口服后消化道酸鹼及多種消化酶對藥物的分解破壞，也避免了靜脈給藥對全身臟器的毒性作用。臨床使用方便，制備方法科學(xué)合理，簡單易行，經(jīng)濟可靠。
使用時，可以直接將具有強力殺傷癌細胞的抗癌藥物放置在大腸腫瘤部位，使腫瘤部位的藥物濃度很高，比由口服或靜脈給藥的濃度高出20-30倍，因此對癌細胞的殺傷力大大增強，而藥物對全身的毒性反應(yīng)則顯著減少。
本治療肛腸癌的藥物組合物的臨床療效觀察如下1996年4月-1997年3月，對100例中晚期直結(jié)腸癌進行了隨機分組對照研究，其中50例使用一種治療肛腸癌的藥物組合物14天后行手術(shù)治療，另外50例為單純手術(shù)組，兩組臨床資料基本相同，無明顯差異，有可比性。
藥粒使用方法對確認為直、結(jié)腸癌病人手術(shù)前每天用藥一次，通過輸送器介入將藥粒準確放置在腫瘤部位，放置時間10-12小時，連續(xù)使用14天，再行直、結(jié)腸癌根治術(shù)。
結(jié)果1、用藥后觀察放置藥粒時，病人無任何不適感，當天晚上放置，次日早晨解便排泄，連續(xù)用藥14天病人癥狀(便血、疼痛、下墜感)均有不同程度緩解，緩解率達86％，其中癥狀完全消失為48％。
2、藥物毒性觀察主要觀察用藥前、后的肝腎功能，血、尿、常規(guī)變化，50例用藥組病人在用藥1周后，檢查肝、腎功能、血、尿常規(guī)均無任何變化；用藥2周后，僅有3例出現(xiàn)白細胞下降，范圍在3.1-3.6×109/L之間，其他檢查同用藥前，提示藥物對機體無明顯毒副作用。
3、手術(shù)切除率用藥組手術(shù)切除率為100％(50/50)，其中根治性切除90％，單純手術(shù)組切除率96％(46/50)，其中根治切除70％(35/50)，P＜0.05，提高用藥組的手術(shù)切除率高于單純手術(shù)組。
4、術(shù)后病理檢查①原發(fā)病灶縮小情況，用藥組術(shù)后切除標本顯示原發(fā)病灶顯著縮小，縮小一半以上者占46％(23/50)；單純手術(shù)組無變化0％(0/50)，結(jié)果說明用藥組療效顯著提高，有明顯差異，P＜0.001。
②顯微鏡檢查用藥組腫瘤大部分變性壞死者占24％(12/50)，單純手術(shù)組則無明顯的癌細胞壞死現(xiàn)象，P＜0.01。腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率用藥組為12％(6/50)，而手術(shù)組高達36％(18/50)，P＜0.05；腸系膜血管受浸潤率用藥組為6％(3/50)，而手術(shù)組為24％(12/50)，P＜0.05。
5、生存率用藥組1、2、3年生存率分別為100％(50/50)，96％(48/50)和90％(45/50)；手術(shù)組分別為96％(47/50)，80％(40/50)和70％(35/50)，結(jié)果顯示用藥組1、2、3年生存率均高于手術(shù)組，其中3年生存率有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。
長期生存率仍在繼續(xù)觀察隨訪中。
結(jié)論1、手術(shù)前使用一種治療肛腸癌的藥物組合物的中晚期直、結(jié)腸癌病人，手術(shù)切除率高于單純手術(shù)組。
2、術(shù)后病理檢查顯示，用藥組原發(fā)腫瘤均有不同程度縮小，其中縮小一半以上者占46％(37/50)，而手術(shù)組腫瘤無變化，P＜0.01，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及血管受浸率用藥組明顯低于單純手術(shù)組，提示用藥后對腫瘤轉(zhuǎn)移有抑制作用，P＜0.05。
3、3年生存率用藥組高于手術(shù)組，P＜0.05，表明用藥組生存率有較大提高。
下面結(jié)合實施例進一步描述本發(fā)明實施例 一種治療肛腸癌的藥物組合物，它含有卡鉑、喃氟啶、阿托品、諾氟沙星、三七、云南白藥、濃度為75％的聚乙二醇1000和濃度為25％的聚乙二醇4000，其中所述各成份的重量份數(shù)配比為卡鉑 100g喃 氟 啶 500g阿 托 品 20g諾氟沙星 200g三七 500g云南白藥 500g聚乙二醇1000(75％)90g聚乙二醇4000(25％) 90g制備時，先取濃度為75％的聚乙二醇1000和濃度為25％的聚乙二醇4000，置水浴上加熱熔化，攪拌均勻后將溫度降至50℃，加入卡鉑、喃氟啶、阿托品、諾氟沙星、三七、云南白藥細粉，再按栓劑熱溶法制成栓劑，即灌模、凝固、刮平、脫模、包裝，即制成1000粒成品。
性狀為黃色栓劑；用法與用量直腸、結(jié)腸給藥，每日一次，每次2g，總量14粒為一療程。用藥時注意定期查血象。
權(quán)利要求
1.一種治療肛腸癌的藥物組合物，其特征是含有卡鉑、喃氟啶、阿托品、三七、云南白藥、諾氟沙星、75％聚乙二醇1000和25％聚乙二醇4000，其中所述各成份的重量份數(shù)配比為卡鉑 99.5-100.5份喃 氟 啶 499-501份阿 托 品 19.9-20.1份諾氟沙星 199-201份三七400-600份云南白藥 400-600份聚乙二醇1000(75％)85-95份聚乙二醇4000(25％) 85-95份
2.如權(quán)利要求1所述的治療肛腸癌的藥物組合物的制備方法，其特征是包括取聚乙二醇置水浴上加熱熔化后將溫度降至45-55℃，加入卡鉑、喃氟啶、阿托品、諾氟沙星、三七、云南白藥細粉，再進行灌模、凝固、刮平、脫模、包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明為一種治療肛腸癌的藥物組合物及其制備方法。本治療肛腸癌的藥物組合物中含有卡鉑、喃氟啶、阿托品、三七、云南白藥、諾氟沙星和聚乙二醇;制備時先取聚乙二醇置水浴上加熱熔化后降溫,再加入其它藥物并按栓劑熱溶法制備。本發(fā)明為一種治療肛腸癌的藥物組合物專用于肛管、直、結(jié)腸癌患者,不僅具有粘膜吸收好,組織滲透力強,抗癌作用大,而且兼有止血、解痙鎮(zhèn)痛作用。通過肛門介入給藥,避免了口服后消化道酸鹼及多種消化酶對藥物的分解破壞,也避免了靜脈給藥對全身臟器的毒性作用。藥物由肛腸粘膜吸收,直接作用于腫瘤組織,局部濃度高、療效好、使用方便、經(jīng)濟可靠。
文檔編號A61K31/28GK1251770SQ9911974
公開日2000年5月3日 申請日期1999年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月29日
發(fā)明者閻根尚, 趙玉林, 花亞偉 申請人:閻根尚