專利名稱：吖啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式I
的吖啶衍生物或其藥理學可接受的鹽、其制備方法和其作為藥物的用途。
傳統(tǒng)的類罌粟堿，諸如嗎啡，用于治療嚴重的和非常嚴重的疼痛。但是，它們的應用被其已知的副作用，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜和頑強便秘和產(chǎn)生耐受性所限制。另外，對于神經(jīng)性的和偶然性的疼痛，特別是腫瘤患者所受到的疼痛，它們的效果較差。
類罌粟堿通過結合膜受體產(chǎn)生其止痛效果，膜受體形成部分所謂的G蛋白聯(lián)結受體族。這些受體亞型的生物化學和藥理學特點已經(jīng)表明，亞型特定的類罌粟堿表現(xiàn)出一系列與例如嗎啡不同的作用和副作用。然而，嗎啡選擇性地結合到所謂的μ-受體，表明內(nèi)原性腦啡肽是δ-選擇性受體。同時，其它藥物學研究已經(jīng)表明，可能存在大量的這些類罌粟堿受體亞型(μ1、μ2、k1、k2、k3、δ1和δ2)。
由于非肽拮抗物naltrindol的發(fā)展，對δ-受體選擇性物質(zhì)的生理學重要性的認識已經(jīng)被實質(zhì)性地擴展了。同時，已經(jīng)確定δ-激動劑表現(xiàn)出一種自動鎮(zhèn)痛的可能性。除了大量的動物試驗研究以外，還進行了一項研究，對使用嗎啡已經(jīng)不再起止痛作用的癌癥患者使用肽激動劑D-丙氨酸2-D-白氨酸5-腦啡肽(DADL)。當在鞘內(nèi)給藥時，DADL表現(xiàn)出長期的止痛作用。另外，δ-激動劑與μ-激動劑的不同在于它們與“內(nèi)原的類罌粟堿拮抗劑”縮膽囊素(CCK)的相互作用。
本發(fā)明的根本目的是確定表現(xiàn)出δ-鴉片受體親和力的具有止痛作用的物質(zhì)。
這些要求已經(jīng)被根據(jù)本發(fā)明的吖啶衍生物滿足。這些新化合物表現(xiàn)出對δ-鴉片受體的明顯的親和力。
本發(fā)明涉及通式I的吖啶衍生物或其藥物學可接受的鹽，
其中R1表示A，如果R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一個雙鍵，R3表示H，或R3和R2一起形成一個雙鍵，R4表示CH2NR14R15；R5表示H或C1-6烷基；R6表示H或C1-6烷基；R7表示H；R8表示H；或R3表示A，如果R1表示H或R1和R4一起形成一個雙鍵；R2表示H；R4表示H或OR12，或R4和R1一起形成一個雙鍵或R4和R5一起形成一個雙鍵；R5表示H，或R5和R4一起形成一個雙鍵；R6表示CH2NR14R15；R7表示H；R8表示H；或
R5表示A，如果R1表示H；R2表示H；R4表示H；R6表示H或OR12，或R6和R3一起形成一個雙鍵或R6和R7一起形成一個雙鍵；R7表示H，或R7和R6一起形成一個雙鍵；R8表示CH2NR14R15；和A 表示
R9和R10彼此相同或不同，表示H、OH、C1-6烷氧基、Cl、F、CF3、CN、COOH、CONR17R18或COOR16；R11表示H、OH、C1-6烷氧基、O-C3-7環(huán)烷基、O-芳基或O-雜環(huán)基；R12表示H、C1-6烷基、芳基或COR13，R13表示C1-6烷基或芳基，R14、R15彼此相同或不同，表示C1-6烷基、芳基或C3-7環(huán)烷基；R16表示C1-6烷基或芳基，R17、R18彼此相同或不同，表示C1-6烷基或芳基；和如果Y表示C，X表示N，或如果Y表示N，X表示C。
優(yōu)選的式I化合物中R14、R15彼此相同或不同，表示C1-6烷基，R1-R13、R16-R18、X和Y具有上述定義，或R11表示OH或C1-6烷氧基，R1-R10、R12-R18、X和Y具有上述定義，或R1表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15彼此獨立地，表示C1-6烷基，R2-R10、R12、R13、R16-R18、X和Y具有上述定義，或
R3表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15彼此獨立地，表示C1-6烷基，R1、R2、R4-R10、R12、R13、R16-R18、X和Y具有上述定義，或R5表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15彼此獨立地，表示C1-6烷基，R1-R4、R6-R10、R12、R13、R16-R18、X和Y具有上述定義。
其它一些優(yōu)選的化合物包括下列化合物R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽；R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-醇鹽酸鹽；〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽；R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽；R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽；〔1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；〔3-(3-甲氧基-苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽；R-反-〔1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺鹽酸鹽；R-順-〔1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；R-反-〔3-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺鹽酸鹽；R-順-〔3-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)〕-苯酚鹽酸鹽；
〔3-(2-二甲基氨基甲基)-1，2-二氫-吖啶-3-基〕-1-苯酚；R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-基)〕苯酚；R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-基)〕苯酚鹽酸鹽；R-順-〔2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-醇鹽酸鹽；3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)苯酚鹽酸鹽。
在本發(fā)明的上下文中，“C1-6烷基”的意思是有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴。其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
在本發(fā)明的上下文中，“C1-6烷氧基”的意思是有1-6個碳原子的、經(jīng)一個氧原子連接的、諸如那些上面所述的直鏈或支鏈的烴。
在本發(fā)明的上下文中，“C3-7環(huán)烷基”的意思是有3-7個碳原子的飽和的環(huán)烴。其例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，“芳基”的意思是未取代的苯基或被OH、F、Cl、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、雜環(huán)基或苯基單取代的或多取代的苯基。還可以表示萘基。
在本發(fā)明的上下文中，“雜環(huán)基”的意思是5-元或6-元飽和的或不飽和的雜環(huán)化合物，其可選擇地含有一個通過稠合結合的芳基體系，并且含有選自氮、氧和/或硫的1個或2個雜原子。
飽和的雜環(huán)的例子包括吡咯烷、吡喃、thiolane、哌啶和四氫呋喃。
不飽和的雜環(huán)基的例子包括噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、酞嗪和喹唑啉。
這些化合物作為止痛劑使用，一般用于可用δ-鴉片制劑受體治療的所有病理學條件。
本發(fā)明進一步涉及制備式I化合物的方法。為制備如下的式I化合物，其中不包括式中基團具有下述意義的衍生物，即，如果R1表示A，R2表示H或OR12，或如果R2和R3一起形成一個雙鍵、如果R3表示H或如果R3和R2一起形成一個雙鍵、如果R4表示CH2NR14R15、如果R5和R6表示C1-6烷基、如果R7和R8表示H、如果R11、R12、R14和R15基團具有上述相同的意義，通式II、III或IV的環(huán)己烷衍生物與取代的2-氨基苯甲醛反應
其中R19、R20和R21彼此獨立地表示H、C1-6烷氧基、O-C3-7環(huán)烷基、O-芳基或O-雜環(huán)基，R14和R15基團具有上述相同的意義。這些反應在C1-4烷基醇中，在一種酸，優(yōu)選選自鹽酸、磷酸或硫酸的存在下，在20-80℃的溫度下進行。
在獲得的環(huán)化產(chǎn)物中叔OH基的消去和/或甲基醚基團的分離通過產(chǎn)物與一種酸，優(yōu)選選自甲酸、乙酸、氫溴酸/冰醋酸、氫溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在15-80℃的溫度的反應完成。
R12基團的引入，此處R12不表示氫，通過相應的環(huán)化產(chǎn)物與適當?shù)耐榛u或芳基鹵的反應或與適當?shù)孽Ｂ仍谥T如叔丁酸鉀(potassiumtertiary butylate)的堿的存在下的反應或與氫化鈉在例如二甲基甲酰胺的有機溶劑中的反應完成。
在DE-A 19547766中已經(jīng)描述了其中R14和R15基團表示甲基的式II環(huán)己酮的合成。
其中R14和R15基團不表示甲基但是具有同上面詳細解釋的意義相同意義的與上文相同式II的環(huán)己酮可如下制備1，4-環(huán)己二酮單亞乙基縮酮與式V的亞銨鹽反應，
隨后將這樣得到的Mannich堿與式VI的有機金屬化合物反應，
其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或鋰，R22的意義與R11的相同，隨后用例如鹽酸的酸分離保護性的縮酮基。
Mannich堿與式VI的格利雅化合物，其中Z表示MgCl、MgBr、MgI，或與一種式VI的有機鋰化合物的反應可在脂族醚，例如乙醚和/或四氫呋喃，在-70-60℃的溫度進行。與式VI的格利雅化合物的反應可加入或不加入共沸劑，優(yōu)選1，2-二溴乙烷。式VI的有機鋰化合物，其中Z表示Cl、Br或I，可通過例如正丁基鋰在己烷中的溶液通過鹵-鋰交換反應制備。
用這種方法得到的環(huán)己烷衍生物中甲基醚基團的分離可通過這些化合物與一種酸，例如甲酸、乙酸、氫溴酸/冰醋酸、氫溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在15-80℃的溫度的反應完成。
式III的環(huán)己烷衍生物
可通過式VII的Mannich堿
其中R14和R15意義與上文相同，與式VI的有機金屬化合物反應獲得，式VI中Z表示MgCl、MgBr、MgI或鋰，R22的意義與R11的相同。
式VII的Mannich堿與式VI的格利雅化合物，其中Z表示MgCl、MgBr或MgI，或與一種式VI的有機鋰化合物的反應可在脂族醚，例如乙醚和/或四氫呋喃，在-70-60℃的溫度進行。與式VI的格利雅化合物的反應可加入或不加入共沸劑，優(yōu)選1，2-二溴乙烷。式VI的有機鋰化合物，其中Z表示Cl、Br或I，可通過例如正丁基鋰在己烷中的溶液通過鹵-鋰交換反應制備。
在用這種方法獲得的環(huán)己烷衍生物中甲基醚基團的分離通過這些化合物與一種酸，比如甲酸、乙酸、氫溴酸/冰醋酸、氫溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在15-80℃的溫度下反應完成。在DE-A-19525137中已經(jīng)描述了式VII的Mannich堿，其中R14和R15表示甲基基團。R14和R15不表示甲基基團的式VII的Mannich堿通過3，3-二甲基-1，5-二氧雜-螺〔5.5〕-十一碳-8-酮與式V的亞銨鹽反應獲得。
式IV的環(huán)己酮
通過式III的環(huán)己烷衍生物與酸，比如鹽酸、甲酸或乙酸的反應獲得。隨后用催化活化的氫氣氫化這樣得到的產(chǎn)物，其中使用吸附在諸如活性炭的載體材料上的鉑或鈀作為催化劑，得到式IV化合物。氫化在諸如乙酸乙酯或C1-4烷基醇的溶劑中、在0.1-10巴的壓力、在20-80℃的溫度進行。式IV化合物中甲基醚基團的分離通過與氫溴酸或氫溴酸/冰醋酸在20-80℃的溫度的反應完成。
通式I的吖啶衍生物，其中R1表示A，R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一個雙鍵，R3表示H，或R3和R2一起形成一個雙鍵，R4表示CH2NR14R15，R5和R6表示C1-6烷基，R7和R8表示H，其中R11、R12、R14和R15基團具有上述相同的意義，優(yōu)選通過3，3-二烷基-3，4-二氫-2H-吖啶-1-酮衍生物〔見W.Borsche等人，JustusLiedbigs Ann.Chem.550，160(1942)〕與式V的氯化亞銨在20-80℃的溫度、在例如乙腈的溶劑中的反應制備。所制備的Mannich堿與式VI的有機金屬化合物在脂族醚，例如乙醚和/或四氫呋喃，在-70-60℃的溫度反應。在用這種方法獲得的產(chǎn)物中叔OH的消去和/或甲基醚基團的分離可以用甲酸、乙酸、氫溴酸/冰醋酸、氫溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在20-100℃的溫度下完成。用催化活化的氫氣氫化這些產(chǎn)物中的脂族雙鍵，其中使用吸附在諸如活性炭的載體材料上的鉑或鈀作為催化劑，得到根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1表示A，R2表示H，R3表示H，R4表示(CH2)N(CH3)2，R5表示CH3，R6表示CH3，R7和R8表示H。反應在諸如乙酸、乙酸乙酯或C1-4烷基醇的溶劑中、在0.1-10巴的壓力和20-80℃的溫度進行。
R12基團的引入，此處R12不表示氫，通過相應的環(huán)化產(chǎn)物與適當?shù)耐榛u或芳基鹵的反應或與適當?shù)孽Ｂ仍谥T如叔丁鉀(potassiumtertiary butylate)的堿的存在下的反應或與在氫化鈉存在下在優(yōu)選二甲基甲酰胺的有機溶劑中的反應完成。
可用已知方法，用生理學適宜的酸將式I化合物轉化成它們的鹽，這些酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天門冬氨酸。鹽的形成優(yōu)選在諸如二異丙醚、乙酸乙酯、丙酮和/或2-丁酮的溶劑中進行。三甲基氯硅烷的水溶液特別適用于制備鹽酸鹽。
δ-鴉片制劑受體結合研究用腦膜勻漿(來自wistar雄鼠的不含小腦和延髓的鼠腦勻漿)進行對根據(jù)本發(fā)明的式I化合物對δ-鴉片制劑受體的親和力的測定試驗。
為此目的，將準備的新鮮鼠腦分別在50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)中勻漿，同時在冰中冷卻，在40℃5000g離心10分鐘。潷析后棄去上層清液，隨后重新加水并在50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)中將膜沉淀勻漿，繼而勻漿在40℃20000g離心20分鐘。重復洗滌步驟。此后，傾析上層清液，膜沉淀在冷的50mmol/l Tris-HCl、20％甘油(w/v)、0.01％桿菌肽(w/v)(pH7.4)中勻漿，將其等分并冷凍直到需要進行試驗。在受體結合試驗中，融化各個等份，以1∶10用結合試驗緩沖液稀釋。50μmol/l Tris-HCl、5μmol/l MgCl2(pH7.4)的溶液中加入0.1(w/v)牛血清白蛋白，作為結合試驗的緩沖液。1nmol/l[3H]-2-D-Ala-deltorphin II用作放射性配體。在10μmol/l納洛酮的存在下測定非特定性結合的比例。
在另一些批次中，根據(jù)本發(fā)明的化合物以一系列的濃度加入，測定放射性配體從其特定結合點的置換。各批樣品測試3次，每批在37℃培養(yǎng)90分鐘，隨后收集，用一個玻璃纖維漏斗(GF/B)過濾，測定與膜勻漿結合的放射性配體。將玻璃纖維漏斗盤干燥，加入一種閃爍體后在β-計數(shù)器中測定其放射性。
根據(jù)質(zhì)量作用定律，用非線性回歸方法計算根據(jù)本發(fā)明的化合物對δ-鴉片制劑受體的親和性作為IC50。從IC50用Cheng-Prussoff公式計算Ki值。表1所示的Ki值是平均值±分別獨立的3次試驗的標準偏差。
表1
實施例制備的化合物的產(chǎn)率未優(yōu)選。
給出的所有溫度是未經(jīng)修正的值。
用E.Merck，Darmstadt提供的硅膠60(0.040-0.063mm)作為柱色譜的固定相。
用E.Merck，Darmstadt提供硅膠60 F 24制成的現(xiàn)成HPTLC板進行薄層色譜研究。
所有色譜試驗的移動相混合物比均以體積/體積給出。
RT表示室溫；m.p.表示熔點；術語“醚”表示乙醚。
除了另有說明，使用沸程50-70℃的石油醚。
實施例1R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽和R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-醇鹽酸鹽將4.8g R-順-〔3-二甲基氨基甲基-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮和6.0g 2-氨基苯甲醛的鹽酸鹽在20℃和氮氣下溶解在200ml甲醇中。隨后將反應混合物加熱到80℃并在此溫度用20ml1N的鹽酸處理。再經(jīng)過48小時后，冷卻反應溶液到0℃，用200ml乙酸乙酯處理，用飽和的氫氧化鈉溶液堿化。每次用100ml乙酸乙酯將水相萃取3次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下濃縮混合物。將殘留物用柱色譜純化，使用4/1的乙酸乙酯/甲醇作為洗脫劑。第一級分含有1.2g R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-醇堿，這是一種無定型淺棕色固體。為制備鹽酸鹽，將該固體溶解在50ml丙酮中并同時加熱，用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理。得到R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-醇鹽酸鹽白色晶體1.0g(理論量的32％)；m.p.175-180℃。
第二級分得到2.0g R-順-〔3-二甲基-氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇堿，同樣是一種無定型淺棕色固體。將該固體與在200ml丙酮中的等摩爾量的三甲基氨硅烷和水反應，得到R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽白色晶體1.9g(理論量的61.3％)(m.p.181-183℃)。
實施例2R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽和R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽使用下列環(huán)己酮R-反-〔3-二甲基氨基甲基-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮和R-順-〔3-二甲基氨基甲基-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮代替實施例1中使用的R-順-〔3-二甲基氨基甲基-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮，采用實施例1所述的方法得到下列化合物R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽(m.p.186-190℃)R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽(m.p.＞250℃)無論在何種情況都不能得到與R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-醇鹽酸鹽類似的化合物。
實施例3〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽和〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3.4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽將3.65g R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇堿在室溫下用20ml甲磺酸和2.2g蛋氨酸處理。在20℃攪拌反應混合物3天，在真空下蒸發(fā)溶液至干燥，將固體溶于水，溶液用乙酸乙酯保護，用飽和的碳酸鈉溶液將混合物堿化。每次用200ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下除去溶劑。將殘留物用柱色譜純化，使用6/1的乙酸乙酯/甲醇作為洗脫劑。第一級分含有0.3g〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯堿。為制備鹽酸鹽，將該無定型固體溶解在50ml丙酮中，并用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理。得到〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽米色晶體0.3g(理論量的7.9％)(m.p.195-197℃)。第二級分得到2.2g 3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)-3，4-二氫-吖啶-1-烯堿，通過用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理，將其轉化成2.1g(57.5％理論量)的標題化合物〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽(m.p.200-204℃)。
實施例4〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽和〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽步驟1R-順-〔9-二甲基氨基甲基-8-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，5-二氧雜-螺[5.5]-十一烷-8-醇將36g鎂屑懸浮在100ml無水四氫呋喃中，在懸浮的同時進行攪拌并通入氮氣。將280g間溴苯甲醚溶于200ml無水四氫呋喃中，隨后將其在60℃進行滴加。加完溴苯甲醚后，反應混合物在60℃再反應1小時。在15-20℃加入溶解在1000ml無水四氫呋喃中的244g 9-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-1，5-二氧雜-螺[5.5]-十一烷-8-酮。反應混合物攪拌過夜，同時用冰冷卻，用1000ml飽和氯化銨溶液處理，同時用冰冷卻。水相分別用250ml醚萃取2次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑后，用石油醚處理殘留物直至標題化合物結晶。得到150g(41％理論量)R-順-〔9-二甲基氨基甲基-8-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，5-二氧雜-螺[5.5]-十一烷-8-醇白色晶體；m.p.91-93℃。
步驟2〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽和〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽將18g步驟1的產(chǎn)物在干燥的氮氣氣氛下溶于200ml甲醇中。反應混合物用7.7g 2-氨基苯甲醛的鹽酸鹽處理并隨后加熱到80℃。加入400ml 1N鹽酸后，反應溶液在80℃攪拌8天。冷卻到室溫后，反應混合物用200ml乙酸乙酯稀釋，用濃氫氧化鈉溶液將其堿化，同時用冰冷卻。每次用100ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)至干燥。將殘留物用硅膠柱色譜使用4/1的乙酸乙酯/甲醇洗脫純化。第一級分含有5.4g〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿米色晶體。為制備鹽酸鹽，將該固體在200ml丙酮中加熱溶解，并用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理。得到〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽5.2g(理論量的28.3％)(淺黃色晶體，m.p.201-204℃)。第二級分得到4.4g〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿米色無定型固體。為得到鹽酸鹽，將該固體在200ml丙酮中加熱溶解，并用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理。得到4.2g〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽淺黃色晶體，m.p.195-198℃(理論量的22.90％)。
實施例5〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)〕-苯酚鹽酸鹽將5.4g〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿在室溫下用40ml甲磺酸和5.4g蛋氨酸處理。在20℃攪拌反應混合物10天，在真空下蒸發(fā)溶液至干燥。將固體溶于水中，溶液用乙酸乙酯保護，用飽和的碳酸鈉溶液將混合物堿化。每次用200ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)至干燥。得到2.4g〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)〕-苯酚堿。將該黃色無定型固體在丙酮中加熱溶解，隨后用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水的溶液處理，得到〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)〕-苯酚鹽酸鹽淺黃色晶體2.3g(理論量的48％)(m.p.＞250℃)。
實施例63-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氫-吖啶-3-基)-苯酚使用〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺代替〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿，用根據(jù)實施例5使用的方法得到下述化合物〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氫-吖啶-3-基〕-苯酚(m.p.202-206℃)。
實施例7R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽和R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽步驟1〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己-2-烯-酮將56g實施例4步驟1的產(chǎn)物在攪拌下和氮氣氣氛中溶于370ml四氫呋喃中。向其中滴加150ml濃鹽酸和150ml水的混合物，同時用冰冷卻混合物。在室溫攪拌反應混合物2天，用200ml乙酸乙酯稀釋，用飽和的氫氧化鈉溶液將其堿化。水相分別用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑后，殘留的油溶于200ml丙酮中，用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理。得到38.3g〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己-2-烯-酮鹽酸鹽淺黃色晶體。為得到堿，將固體溶于水中，同時用冰冷卻，用乙酸乙酯保護溶液，用飽和碳酸鈉溶液將其堿化。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，用硫酸鎂干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑后，得到36g標題化合物黃色油(88.7％理論量)。
步驟2R-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮將28.5g步驟1的產(chǎn)物溶于250ml無水甲醇中。加入2.8g鈀化的碳(10％)作為催化劑，同時向配料吹氮氣。隨后在0.2巴的壓力和20℃的溫度將配料氫化5小時。過濾后，在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘留物用使用4/1/5的乙酸乙酯/甲醇/異丙醚作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。得到作為第一產(chǎn)物級分的7.2g(25.4％理論量)R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮油。第二產(chǎn)物級分得到類似的7.4g(26.1％理論量)R-反-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮油。
步驟3R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽和R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽將2.6g R-反-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-環(huán)己酮溶于100ml乙醇，同時進行攪拌并向配料吹干燥的氮氣。用3.2g 2-氨基苯甲醛鹽酸鹽處理反應混合物并加熱到80℃。在該溫度加入11ml 1N的鹽酸，反應混合物在80℃攪拌2天。冷卻到室溫后，用100ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，用濃氫氧化鈉溶液堿化，同時用冰冷卻。用乙酸乙酯萃取水相3次，每次100ml，合并有機相，用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑后，使用4/1的乙酸乙酯/甲醇的硅膠柱色譜將殘留物純化。第一產(chǎn)物級分含有2.1g R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿米色晶體，用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理得到R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽2g(52.6％理論量)(淺黃色晶體，m.p.184-187℃)。第二級分含有0.4g R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿。為得到鹽酸鹽，將固體在50ml丙酮中加熱溶解，用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水處理。得到R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽淺黃色晶體0.4g(10.5％理論量)；m.p.167-170℃。
實施例8R-順-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽和R-順-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽使用
R-順-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺代替實施例7的R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺，用實施例7所述的方法得到下述化合物R-順-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽(m.p.118-120℃)和R-順-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺 鹽酸鹽(m.p.210-213℃)。
實施例9R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-基)〕-苯酚鹽酸鹽將1g R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺堿在室溫用8ml甲磺酸和1g蛋氨酸處理。在20℃攪拌反應混合物10天，隨后在真空下蒸發(fā)至干燥。固體溶于水中，溶液用乙酸乙酯保護，用飽和的碳酸鈉溶液其堿化。每次用200ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)至干燥。得到0.5g R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-基)〕-苯酚堿。將該黃色無定型固體在丙酮中加熱溶解，隨后用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水的溶液處理，得到R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-基)〕-苯酚鹽酸鹽0.5g(理論量的52％)(淺黃色晶體，m.p.240℃)。
實施例10R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-基〕-苯酚使用R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺代替實施例9的R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺，用實施例9所述的方法得到下述化合物R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-基〕-苯酚。
實施例113-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基〕-苯酚鹽酸鹽步驟12-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-吖啶-1-酮用0.95g N，N-二甲基亞甲基亞銨氯化物和1滴乙酰氯處理2.25g3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-吖啶-1-酮〔W.Borsche等人，Justus Liebigs Ann.Chem.550，160(1942)]在12ml干乙腈中的溶液，混合物在20℃攪拌3天。用30ml蒸餾水處理配料，用乙酸乙酯萃取2次。通過加入碳酸鉀固體將水相堿化(pH 9)，用二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)至干燥。得到0.92g(32.5％理論量)標題化合物淺黃色油。
步驟2R-順-〔2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-醇用2.5ml 1.6M的正丁基鋰在正己烷中的溶液滴加處理0.75g 3-溴苯甲醚在12ml無水四氫呋喃中的溶液在-50℃，同時攪拌并向配料中通入干燥的氮氣。加料完成后，再攪拌30分鐘，滴加0.85g步驟2的產(chǎn)物在2ml無水四氫呋喃中的溶液。在-50℃反應2小時后，用10％的鹽酸處理配料，用乙酸乙酯萃取2次。用碳酸鉀將鹽酸相堿化，用二氯甲烷萃取2次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)濃縮。將殘留物用使用9/1的乙酸乙酯/甲醇作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。得到0.47g(40％理論量)標題化合物粘性物質(zhì)。
步驟33-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)-苯酚鹽酸鹽在20℃將0.39g步驟2的產(chǎn)物、2ml甲磺酸和0.227g蛋氨酸的混合物攪拌9天，然后在40℃再攪拌10天。隨后用冰處理配料，用飽和碳酸氫鈉溶液將其堿化，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥，隨后在真空下蒸發(fā)。殘留物用正己烷處理，分離得到的沉淀固體并在真空下蒸發(fā)。(產(chǎn)量0.26g)。在12ml丙酮和35ml四氫呋喃的混合物中加熱溶解該固體，用等摩爾量的三甲基氯硅烷和水將其轉化為鹽酸鹽。得到標題化合物晶體0.175g(44.3％理論量)，在240℃熔融同時分解。
權利要求
1 通式I的吖啶衍生物或其藥學可接受的鹽，
其中R1表示A，如果R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一個雙鍵，R3表示H，或R3和R2一起形成一個雙鍵，R4表示CH2NR14R15；R5表示H或C1-6烷基；R6表示H或C1-6烷基；R7表示H；R8表示H；或R3表示A，如果R1表示H或R1和R4一起形成一個雙鍵；R2表示H；R4表示H或OR12，或R4和R1一起形成一個雙鍵或R4和R5一起形成一個雙鍵；R5表示H，或R5和R4一起形成一個雙鍵；R6表示CH2NR14R15；R7表示H；R8表示H；或R5表示A，如果R1表示H；R2表示H；R3表示H，或R3和R6一起形成一個雙鍵；R4表示H；R6表示H或OR12，或R6和R3一起形成一個雙鍵或R6和R7一起形成一個雙鍵；R7表示H，或R7和R6一起形成一個雙鍵；R8表示CH2NR14R15；和A表示
R9和R10彼此相同或不同，表示H、OH、C1-6烷氧基、Cl、F、CF3、CN、COOH、CONR17R18或COOR16；R11表示H、OH、C1-6烷氧基、O-C3-7環(huán)烷基、O-芳基或O-雜環(huán)基；R12表示H、C1-6烷基、芳基或COR13，R13表示C1-6烷基或芳基，R14、R15彼此相同或不同，表示C1-6烷基、芳基或C3-7環(huán)烷基；R16表示C1-6烷基或芳基，R17、R18彼此相同或不同，表示C1-6烷基或芳基；和如果Y表示C，則X表示N，或如果Y表示N，則X表示C。
2 根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R14、R15彼此相同或不同，表示C1-6烷基。
3 根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R11表示OH或C1-6烷氧基。
4 根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R1表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15獨立地表示C1-6烷基。
5 根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R3表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15獨立地表示C1-6烷基。
6 根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R5表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15獨立地表示C1-6烷基。
7 根據(jù)權利要求1的化合物，選自下述化合物R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽；R-順-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-醇鹽酸鹽；〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽；R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽；R-順-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羥基苯基)〕-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-醇鹽酸鹽；〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氫-吖啶-1-烯鹽酸鹽；R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺鹽酸鹽；R-順-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺鹽酸鹽；R-順-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺鹽酸鹽；〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)〕-苯酚鹽酸鹽；〔3-(2-二甲基氨基甲基)-1，2-二氫-吖啶-3-基〕-苯酚；R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-3-基)〕苯酚；R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-基)〕苯酚鹽酸鹽；R-順-〔2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-1-醇鹽酸鹽；3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氫-吖啶-1-基)苯酚鹽酸鹽。
8 制備通式(I)化合物的吖啶衍生物的方法，
其中R1-R10具有根據(jù)權利要求1的意義，其中衍生物是除了下述意義的基團以外的化合物，即，如果R1表示A，R2表示H或OR12，或如果R2和R3一起形成一個雙鍵、如果R3表示H或如果R3和R2一起形成一個雙鍵、如果R4表示CH2NR14R15、如果R5和R6表示C1-6烷基、如果R7和R8表示H、如果R11、R12、R14和R15基團具有權利要求1中所述的相同意義，該方法的特征在于，通式II、III或IV的環(huán)己烷衍生物與取代的2-氨基苯甲醛反應
其中R19、R20和R21彼此獨立地表示H、C1-6烷氧基、O-C3-7環(huán)烷基、O-芳基或O-雜環(huán)基，R14和R15基團具有與權利要求1中相同的意義，反應在溶劑乙酸乙酯或C1-4烷基醇中，在一種酸的存在下進行，獲得的環(huán)化產(chǎn)物中叔OH基的消去和/或甲基醚基團的分離通過產(chǎn)物與一種酸的反應完成，形成通式I的吖啶衍生物。
9 根據(jù)權利要求1的通式I的吖啶衍生物的作為藥物中活性成分的應用。
10 根據(jù)權利要求9的應用，特征在于藥物是止痛劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及如右通式的吖啶衍生物或其藥學可接受的鹽、其制備方法和其作為止痛藥物的用途。
文檔編號A61K31/00GK1240788SQ9911016
公開日2000年1月12日 申請日期1999年7月5日 優(yōu)先權日1998年7月6日
發(fā)明者C·K·皮茨, W·W·A·施特拉斯布格, O·茲姆默, W·G·恩格爾貝格 申請人:格呂倫塔爾有限公司