專利名稱：：緩釋藥物組合物的制作方法發(fā)明的領域本發(fā)明涉及離子前列腺烷酸衍生物的緩釋藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及緩釋藥物組合物，所述緩釋藥物組合物包含離子前列腺烷酸衍生物和與該離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并增強離子前列腺烷酸衍生物疏水性的離子化合物。相關技術口服給藥廣泛地應用于藥物活性物質的給藥。在需要快速作用藥物的同時，有時也需要既快速又持續(xù)作用的藥物。在這種情況下，胃腸外給藥一般與口服給藥同時使用。關于胃腸外給藥的制劑，已知有靜脈內、皮下或肌肉注射劑；植入劑以及經口腔、鼻腔、肺、陰道、直腸、皮膚等的經粘膜制劑。這些途徑中，注射劑是一般選擇的給藥途徑。然而，基于藥物活性物質的性質，某些藥物的緩釋可產生胃腸外制劑上的困難。例如，這樣的困難見于血中半衰期短、水溶性高和分子量低的藥物活性物質。需要維持這些藥物長時間的藥理效應時，實際操作是經靜脈滴入給藥或頻繁地皮下或肌肉注射。這樣的治療對患者來說無論身體或精神上都是負擔。為了解決這一問題，已進行了很多研究以產生血液半衰期延長的藥物活性物質或在藥物活性物質和高分子量物質(如聚乙二醇)之間通過不可逆結合產生雜化物，從而延長藥物活性物質在血中的半衰期。已研究了各種技術以控制藥物活性物質的溶解度或從載體中溶解出來，這涉及到使藥物活性物質在水中不能溶解或少溶解以延緩其溶解作用，或用可被生物降解的高分子量材料將藥物活性物質微囊化。例如，日本專利申請公開公報No．1-163199公開了將分子量高達約5，000或更高的有機酸(如海藻酸鈉)加到細胞因子樣白細胞介素2中，以達到等滲或更高的滲透壓，然后將混合物振搖形成水不溶性物質，將此水不溶性物質用于注射用緩釋組合物中。日本專利申請公開公報No．9-208485公開了包含從肽-蛋白質藥物和EDTA形成的水溶性低的組合物的緩釋制劑。日本專利申請公開公報No．8-3055和8-217691公開了包含微膠囊的緩釋制劑，該微膠囊是按如下方法得到的將水溶性藥物活性物質和水溶性多價金屬鹽混合，將所得的水不溶性混合物分散在可被生物降解的高分子量材料(如聚乳酸-乙醇酸共聚物)中。另一方面，日本專利申請公開公報No．62-129226公開了透明質酸或其鈉鹽或Hylan使藥物溶解或分散在溶液中，以達到主要取決于溶液粘度的從溶液中的連續(xù)釋放。該出版物還公開了含陽離子基團的藥物中，含羧基的透明質酸大分子和藥物之間可出現(xiàn)離子交換，這種交換使藥物從系統(tǒng)內外擴散減緩。作為利用透明質酸粘度的技術，日本專利申請公開公報No．1-287041公開了包含藥物活性物質和透明質酸或其鹽的適合于皮下或肌內給藥的緩釋制劑；日本專利申請公開公報No．2-213也公開了包含生理活性肽和透明質酸或其鹽的緩釋制劑。然而，這樣的利用透明質酸粘度的緩釋制劑使藥物活性物質從其摻入的粘性產物中快速擴散。甚至考慮到透明質酸和偶聯(lián)于透明質酸粘度的陽離子藥物之間的離子相互作用能力，溶出的延緩疑有不足。而且，從臨床的觀點看來，不僅陽離子，而且離子藥物活性物質均未知有滿意的緩釋胃腸外制劑。特別在高水溶性離子藥物活性物質的情況下，由于其高水溶性，通過利用高分子量物質的粘度延緩擴散的現(xiàn)有技術，不能達到滿意程度的緩釋。日本專利申請公開公報No．53-18723公開了通過將胰島素與季銨鹽陽離子表面活性劑密切混合得到的一種直腸給藥用組合物。日本專利申請公開公報No．59-89619公開了一種在適合于鼻粘膜施用的液體稀釋劑或載體中包含降鈣素和苯扎氯銨的鼻內給藥用液體藥物組合物。但是，這些公報出版物中描述的技術均針對通過直腸給藥或鼻內給藥改善藥物的吸收，無一提及或提示涉及賦予離子復合物疏水性的藥物的延緩釋放。發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供離子前列腺烷酸衍生物緩釋制劑，不管該離子前列腺烷酸衍生物的水溶性如何，達到臨床使用滿意的程度。本發(fā)明旨在提供離子前列腺烷酸衍生物緩釋制劑，此物質需要通過胃腸外途徑達到緩釋，先加等摩爾量的陽離子化合物到陰離子前列腺烷酸衍生物中，通過陰離子衍生物和陽離子化合物之間的離子相互作用形成水溶性小的離子復合物，以期獲得陰離子前列腺烷酸衍生物的延緩釋放。但是，所得的離子復合物給大鼠皮下注射，未達到滿意的緩釋作用。從而發(fā)現(xiàn)，離子前列腺烷酸衍生物的延緩溶解對于離子藥物活性物質經胃腸外途徑給藥的緩釋目的而言，是不足的。為了進一步增加離子復合物的形成所伴隨的藥物活性物質的疏水性，本發(fā)明者考慮將辛醇／水分配系數(shù)作為疏水性指數(shù)。結果發(fā)現(xiàn)，依據陽離子化合物的種類，與離子復合物形成有關的陰離子前列腺烷酸衍生物的辛醇／水分配系數(shù)有差異，有較大分配系數(shù)的，得到較好的緩釋效應。還發(fā)現(xiàn)，增加陽離子化合物的加入量和增加對陰離子藥物活性物質的分配系數(shù)，更可增強緩釋效應。而且發(fā)現(xiàn)這些離子復合物出乎意料地顯示極好的緩釋效應，如果藥物活性物質是水溶性的，甚至在水中維持溶解狀態(tài)，即維持水溶液狀態(tài)時也是如此。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，通過增加離子藥物活性物質疏水性所獲得的離子藥物活性物質的緩釋是迄今未知的，且緩釋技術不但可施用于胃腸外制劑，而且可有益地施用于口服制劑?；诖税l(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。(1)即本發(fā)明涉及緩釋藥物組合物，所述緩釋藥物組合物包含離子前列腺烷酸衍生物和與該離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并增加該衍生物疏水性的離子化合物。(2)本發(fā)明還涉及(1)所述緩釋藥物組合物，其中與該離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并增加該衍生物疏水性的離子化合物在其分子中含有疏水性基團。(3)本發(fā)明還涉及(1)或(2)所述緩釋藥物組合物，其中離子化合物增加離子前列腺烷酸衍生物的油／水分配系數(shù)。(4)本發(fā)明還涉及(1)-(3)之一所述緩釋藥物組合物，其中按電荷比至少摻入基于離子前列腺烷酸衍生物等摩爾量的離子化合物。本發(fā)明的緩釋藥物組合物特征在于加入特定的與離子前列腺烷酸衍生物相反的離子以增加離子藥物活性物質的油／水分配系數(shù)，賦予其疏水性，使本發(fā)明的緩釋藥物組合物適合于例如注射。本發(fā)明的緩釋作用借助不同于采用控制離子藥物活性物質釋放、使藥物活性物質本身不溶解、用微囊化延緩活性物質溶解等常規(guī)技術的新方法來實現(xiàn)。此外，本發(fā)明的特征在于通過本發(fā)明的組合物可使緩釋達到完全滿意的程度，而用這些已知的方法是達不到這種程度的。下面對本發(fā)明的緩釋藥物組合物作更詳細的描述。一般來說，離子前列腺烷酸衍生物指離子前列腺素A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2、I2和J2，這些衍生物可用于本發(fā)明而無任何特別限制，只要它們是被常規(guī)地提供用于藥物治療，并且對于口服或胃腸外給藥其緩釋作用是需要的。離子前列腺烷酸衍生物的優(yōu)選實例為前列腺素I2衍生物。更優(yōu)選的是，離子前列腺烷酸衍生物是如下通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽其中R1表示COOR2，其中R2表示1)氫或藥理學上可接受的陽離子；2)-Z-Ar1，其中Z為價鍵或CtH2t所示直鏈或支鏈亞烷基，其中t為1-6的整數(shù)，Ar1為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；3)-CtH2tCOOR3，其中CtH2t意義同上，R3為氫或藥理學上可接受的陽離子；或4)-CtH2tN(R4)2，其中CtH2t意義同上，R4為氫或具有1-12個碳原子的直鏈烷基或具有3-14個碳原子的支鏈烷基；A表示1)-(CH2)m-，其中m為1-3的整數(shù)；2)-CH=CH-CH2-；3)-CH2-CH=CH-；4)-CH2-O-CH2-；5)-CH=CH-；6)-O-CH2-或7)-C≡C-；Y表示氫、具有1-4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、甲?；⒓籽趸蛳趸?；B表示X-C(R5)(R6)OR7，其中R5表示氫、具有1-4個碳原子的烷基；R7代表氫、具有1-14個碳原子的?；⒕哂?-15個碳原子的芳?；⑺臍溥拎?、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基；X表示1)-CH2-CH2-；2)-CH=CH-；或3)-C≡C-；R6表示1)具有1-12個碳原子的直鏈烷基或具有3-14個碳原子的支鏈烷基；2)-Z-Ar2，其中Z意義同上，Ar2為苯基、α-萘基、β-萘基或被至少一個如下基團取代的苯基氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4個碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基；3)-CtH2tCOR8，其中CtH2t意義同上，R8為具有1-6個碳原子的直鏈烷基，具有3-6個碳原子的支鏈烷基，苯基，被氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4個碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基中至少一個基團取代的苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或被具有1-4個碳原子的1-4個直鏈烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；4)-Z-R9，其中Z意義同上，R9為氫，具有3-12個碳原子的環(huán)烷基，或被1-3個C1-5烷基取代的具有3-12個碳原子的取代環(huán)烷基；5)-CtH2tCH=C(R10)R11，其中CtH2t意義同上，R10和R11表示氫、甲基、乙基、丙基或丁基；或6)-CuH2u-C≡C-R12，其中u為1-7的整數(shù)，CuH2u為直鏈或支鏈亞烷基，R12為具有1-6個碳原子的直鏈烷基；E表示氫或OR13，其中R13為氫、具有1-12個碳原子的?；⒕哂?-18個碳原子的芳?；?、具有1-12個碳原子的直鏈烷基，或具有3-14個碳原子的支鏈烷基。在上述通式(Ⅰ)所示化合物中，基于分子中的不對稱碳，可存在旋光異構體。本發(fā)明覆蓋所有d-、l-和dl異構體。作為更佳的離子前列腺素I2衍生物，選擇穩(wěn)定性很好的化合物。這樣的前列腺素I2衍生物的例子是伊洛前列素、克林前列素(Clinprost)、艾他前列素(Ataprost)、西列前列烯、納夏前列烯(Naxaprostene)、塔前列烯(Taprostene)、西卡前列烯、皮米爾前列素(Pimilprost)、CH-169、SM-10902、CS570等，以及它們的鹽和酯。較佳的例子還包括可用日本公開公報No．58-124778所述方法制備的化合物或其鹽，更佳地，包括(±)-(1R*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-[(E)-(3S*)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-環(huán)戊二烯并〔b〕苯并呋喃-5-丁酸(通用名“beraprost”)或其鹽(市售beraprost的鈉鹽是抗血小板劑或血液流動改善劑，通用名“beraprost鈉”，有時縮寫為“BPS”)。本發(fā)明中所用的離子前列腺烷酸衍生物的量無特別限制，只要在顯示藥理治療效應的用量范圍內。例如，BPS，其量在0．1-1，000μg范圍內。按照本發(fā)明，即使物質微溶于水，通過賦予疏水性，離子前列腺烷酸衍生物也可享有易溶于水的物質同樣有益的緩釋作用。用于本發(fā)明的與離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并增加該衍生物疏水性的離子化合物無特別限制，但以含有高疏水性基團的物質為佳。離子化合物中存在高疏水性基團，可增加離子前列腺烷酸衍生物的疏水性。疏水性的程度可通過計算藥物活性物質的油／水分配系數(shù)(即，藥物活性物質在油相(如辛醇)中的濃度與藥物活性物質在水相中的濃度之比)加以確定。較佳的是，當離子化合物加到離子前列腺烷酸衍生物的量使該化合物具有與該前列腺烷酸衍生物等量的電荷時，油／水分配系數(shù)與不加化合物時相比是增加的。更佳的是，當加到離子前列腺烷酸衍生物中的具有相反離子的化合物過量、產生更多電荷(如20倍于等量電荷)時，分配系數(shù)的增加大于加入等量電荷時。本發(fā)明的離子化合物中的術語“離子”用來表示化合物分子中含有一個或一個以上荷電基團。荷電基團在分子中起著親水基團的作用。離子化合物還可含有不帶電荷的其它親水基團。較佳的是，離子狀態(tài)在分子中包含一個荷電基團。擬摻入的陽離子化合物以分子中含有銨、吡啶鎓、磷鎓或硫鎓為佳，或可以其鹽的形式存在。更佳的是，陽離子化合物包含上述官能團，該官能團帶有至少6個碳原子的疏水性基團。這樣的陽離子化合物的例子有三烷基芐基銨鹽，如芐基三乙基氯化銨、芐基三丁基氯化銨等；烷基二甲基芐基銨鹽，如辛基二甲基芐基氯化銨、月桂基二甲基芐基氯化銨、肉豆蔻基二甲基芐基氯化銨、硬脂?；谆S基氯化銨、苯扎氯銨(月桂基二甲基芐基氯化銨和肉豆蔻基二甲基芐基氯化銨的混合物)；芐索氯銨或其衍生物；烷基三甲基鹽，如月桂基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、二十二烷基三甲基氯化銨等；烷基吡啶鹽，如氯化月桂基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓等；烷基胺鹽，如乙酸油胺、乙酸硬脂胺等；烷基鏻鎓鹽，如氯化四丁基鏻鎓、氯化三(十六烷基)(4-乙烯基芐基)鏻鎓，或它們的衍生物。陽離子化合物的例子包括表面活性藥物，如鹽酸氯丙嗪、吩噻嗪、奮乃靜、馬來酸奮乃靜、左美丙嗪、鹽酸利多卡因、鹽酸美普卡因、氯化乙酰膽堿、溴化雙苯酯銨(methylbenactyziumbromide)、溴地斯的明、鹽酸妥拉唑林、鹽酸丙米嗪、鹽酸地苷帕明、鹽酸阿米替林、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸辛可卡因、美普卡因、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯非尼拉明、異丙海汀等。這些陽離子化合物可以是藥學上可接受的鹽或游離堿的形式。較佳的鹽為烷基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鹽、烷基胺鹽和烷基鏻鎓鹽，更佳的是烷基二甲基芐基銨鹽，最佳的是苯扎氯銨。這些化合物可兩種或兩種以上合用。在藥物活性物質是陽離子時，本發(fā)明中作為離子化合物所加的陰離子化合物以分子中含有羧基、硫酸根、磺酸根或磷酸根為佳。更佳的是，陰離子化合物含有上述帶有至少6個碳原子的疏水性基團的官能團。這些陰離子化合物的例子包括高級脂肪酸，如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸等或其生理學上可接受的鹽(如鈉鹽或鉀鹽)；硫酸烷酯，如十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉等；烷基醚硫酸鹽，如POE(2)月桂基乙醚硫酸鈉等；烷基烯丙基磺酸鹽，如月桂基磺基乙酸鈉等；烷基磺酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉等；磺基琥珀酸鹽；N-乙酰氨基酸鹽，如月桂酰肌氨酸鈉等；烷基磷酸鹽，如月桂基磷酸鈉等；烷基醚磷酸鹽或其游離酸；膽酸或其鹽，如脫氧膽酸鈉等；及二烷基磷脂酸鹽，如二棕櫚酰磷脂酸鈉等或其游離酸。陰離子化合物較佳的為油酸鈉和／或十二烷基硫酸鈉。這些化合物可以兩種或兩種以上合用。所加離子化合物的量無特別規(guī)定，只要化合物所加的量可一般地中和離子前列腺烷酸衍生物的電荷并增加前列腺烷酸的疏水性。離子化合物以加0．0001％-50％的量為佳，以0．001-10％為更佳，0．01-5％為最佳，均為w／w。離子化合物所加量可選擇為生理上可接受量的上限顯示所需緩釋方式的量。所加離子化合物的量一般可按基于離子前列腺烷酸衍生物的摩爾比(電荷比)來確定，較佳為1-1，000之間。關于本發(fā)明的緩釋藥物組合物的pH，其pH范圍無特別限定，只要pH-般在生理學上可接受的范圍內即可，但較佳為在3-8的范圍內。可按本發(fā)明中所用的離子前列腺烷酸的穩(wěn)定性，適當?shù)卮_定pH。本發(fā)明的緩釋藥物組合物可制成各種藥物制劑形式，如水溶液、油性制劑、脂肪乳劑、乳劑、凝膠等，這些制劑可作為肌肉或皮下注射劑、或注射到器官的注射劑、或植入劑、或通過鼻腔、直腸、子宮、陰道、肺等的經粘膜制劑進行給藥。本發(fā)明的組合物還可以口服制劑的形式給藥(例如，固體制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑或粉劑；液體制劑，如糖漿劑、乳劑或懸浮液)。特別是，注射劑是較佳的制劑形式。當組合物制成注射劑時，如果必需和愿意的話，組合物可包含已知的防腐劑、穩(wěn)定劑、分散劑、pH調節(jié)劑或等滲劑。防腐劑的例子為甘油、丙二醇、苯酚、苯甲醇等。穩(wěn)定劑的例子為右旋糖酐、明膠、乙酸生育酚、α-硫甘油等。分散劑的例子包括聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(Span30)、聚氧乙烯(160)-聚氧丙烯(30)二醇(PluronicF68)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。pH調節(jié)劑的例子包括鹽酸、氫氧化鈉等。等滲劑的例子為葡萄糖、D-山梨醇、D-甘露糖醇等。本發(fā)明的緩釋藥物組合物可以本身組合物的水溶液的形式給藥，因為組合物本身顯示緩釋效應。但是，為了進一步增強緩釋效應，可將組合物與如下添加成分一起配制植物油，如豆油、芝麻油、山茶油、蓖麻油、花生油、菜籽油等；中級脂肪酸甘油三酯；脂肪酸酯，如油酸乙酯；聚硅氧烷衍生物等；或者，水溶性高分子量化合物，如透明質酸或其鹽(重均分子量ca．80，000-2，000，000)、羧甲基纖維素鈉(重均分子量ca．20，000-400，000)、羥丙基纖維素(2％水溶液的粘度3-4，000cps)、祛脂膠原(atherocollagen)(重均分子量ca．300，000)、聚乙二醇(重均分子量ca．400-20，000)、聚氧乙烯(重均分子量ca．100，000-9，000，000)、羥丙基甲基纖維素(1％水溶液的粘度4-100，000cSt)甲基纖維素(2％水溶液粘度15-8，000cSt)、聚乙烯醇(粘度2-100cSt)、聚乙烯吡咯烷酮(重均分子量25，000-1，200，000)等。本發(fā)明的緩釋藥物組合物中，較佳為離子前列腺烷酸衍生物維持在溶解狀態(tài)，但可為懸浮液的形式，因為對外觀無特別限制。本發(fā)明的緩釋藥物組合物應用的疾病無特別限制。由于前列腺素I衍生物所具有的多種治療效應，本發(fā)明的緩釋藥物組合物可作為抗血栓形成藥、抗高血壓藥用于改善外周循環(huán)，用于治療心力衰竭、糖尿病的各種并發(fā)癥、消化性潰瘍、皮膚潰瘍、高脂血癥和哮喘等。根據本發(fā)明緩釋藥物組合物或組合物中所含藥物活性物質的量、疾病的種類、患者的年齡和體重、給藥的頻率等，可適當?shù)剡x擇本發(fā)明緩釋藥物組合物的劑量。例如，在用BPS的情況下，劑量在0．1μg-10g范圍內，較佳為10μg-1g。附圖的簡要描述圖1顯示在BPS的辛醇／磷酸鹽緩沖液分配系數(shù)(PC)上所加陽離子化合物的比例和pH之間的關系。圖2顯示試驗例5中BPS的釋放行為以測定實施例11-13和比較例1所得制劑的釋放，試驗在37℃、10ml磷酸緩沖液(pH7．4)中進行。圖3顯示試驗6中將實施例17和比較例4所得制劑給Wister系雄性大鼠(8周齡)背部皮下注射后血漿藥物濃度的經時變化。實施發(fā)明的最佳方式下面用試驗例、實施例和比較例對本發(fā)明作更詳細的描述。試驗例1在BPS的辛醇／磷酸鹽緩沖液分配系數(shù)(PC)上所加陽離子化合物的比例和pH之間的關系方法將BPS以240μg／ml的濃度溶解于pH5-8的磷酸鹽緩沖液中。將各種陽離子加到混合物中，得到與BPS等量的電荷或5倍于或20倍于BPS的電荷。加與水相等體積的辛醇到混合物中，然后于37℃振搖1小時。離心后，測量藥物活性物質在水相中的濃度，計算分配系數(shù)。結果和討論圖1顯示在BPS的辛醇／磷酸鹽緩沖液分配系數(shù)(PC)上所加陽離子化合物的比例和pH之間的關系。結果，在pH7時，苯扎氯銨加入量增加則PC增加。我們認為這是由于隨著離子復合物的形成疏水程度增加，BPS分布在辛醇相中，從而當苯扎氯銨濃度變高時水相中存在的離子復合物形成的平衡移向復合物形成。關于pH，但pH升高時，酸性物質BPS的分配系數(shù)降低，但分配系數(shù)的降低被苯扎氯銨的加入所抑制。即，苯扎氯銨對BPS分配系數(shù)的效應大于高pH。加入氯化鈉使溶液等滲(該溶液中包含20倍當量摩爾比的苯扎氯銨)，BPS的分配系數(shù)降低。我們相信這是由于加入氯化鈉可抑制離子復合物的形成。這支持了如下結論離子復合物的形成參與加入苯扎氯銨所達到的增加BPS分配系數(shù)的效應。試驗例2用關于分配系數(shù)的試驗評估陽離子化合物試驗了各種陽離子的效應，觀察這些陽離子是否會影響B(tài)PS在辛醇／磷酸鹽緩沖液(pH7)中的分配系數(shù)。方法將藥物活性物質以240μg／ml的濃度溶解于水相中。將各種陽離子加到溶液中，得到與該藥物活性物質等量的電荷或20倍于該物質的電荷。然后進行與試驗例1中同樣的步驟，計算分配系數(shù)。結果和討論關于各種陽離子對離子前列腺烷酸衍生物分配系數(shù)的效應，代表性的結果見表1。離子前列腺烷酸衍生物分配系數(shù)的提高見于烷基芐基銨鹽(如三乙基芐基氯化銨等)、烷基三甲基銨鹽(如月桂基三甲基氯化銨等)、鏻鎓鹽、鹽酸利多卡因和鹽酸美普卡因。但是，與未加任何離子化合物的分配系數(shù)比較，加入非離子化合物失水山梨糖醇倍半油酸酯(Span30)和陰離子化合物十二烷基硫酸鈉時，BPS分配系數(shù)未見變化(數(shù)據未顯示在表1中)；結果表明，對照化合物未觀察到效應。再看無機鹽(氯化鎂)或疏水性小的化合物(鹽酸精氨酸)，這些化合物可形成復合物，但不能增加BPS的疏水性。因此，未見分配系數(shù)的增加。此外，陽離子羥乙基纖維素(Kachi-seroH-60，KaoCorp．制)和硫酸魚精蛋白不影響分配系數(shù)。可能這些化合物含有陽離子代表的親水性基團，以致恰因分子總體上具有高親水性，即使形成復合物，也未給藥物活性物質帶來疏水性。表1結果揭示，具有相反電荷(如季銨或鏻鎓基)和高疏水性取代基(如6個或6個以上碳原子的疏水性基團)的化合物顯示增加離子前列腺烷酸衍生物疏水性的效應。實施例1凝膠制劑將0．024重量份(以下稱作“份”)BPS和0．29份辛基二甲基芐基氯化銨(其摩爾量調整到相當于0．36份苯扎氯銨)溶于89．686份水，在溶液中加入10份羥丙基纖維素(商品名HPC-M)。將混合物攪拌、充分溶脹，得到凝膠制劑。實施例2-9凝膠制劑除了用表2中所示其它陽離子化合物代替實施例1中的辛基二甲基芐基氯化銨外，用類似于實施例1的方法制備具有與實施例1同樣重量份的凝膠制劑。表2比較例1-3將0．024份BPS溶于水后，在溶液中加入10份HPC-M。然后將混合物完全溶脹，得到凝膠制劑。再分別將鹽酸精氨酸和硫酸鎂加到上述制劑中，得到凝膠制劑。這些制劑用作比較例(表3)。表3試驗例3使用各種陽離子的凝膠制劑的體外釋放試驗對實施例1-9和比較例1-3所得的各種凝膠制劑分別作37℃、10ml磷酸鹽緩沖液(pH7．4)中活性物質的釋放評估。根據結果，證實在分配系數(shù)試驗(試驗2)中顯示增加疏水性的季銨鹽延緩釋放。另一方面，試驗中未見硫酸鎂和鹽酸精氨酸有緩釋作用，而它們是與被證實幾乎不提高分配系數(shù)的氯化鎂類似的二價無機金屬鹽。這些結果提示，增加分配系數(shù)和緩釋效應之間具有相互關系。實施例10凝膠制劑將0．024份BPS和0．02份苯扎氯銨溶于89．956份水中，然后向溶液中加入10份HPC-M。將混合物攪拌，完全溶脹成凝膠制劑。實施例11-17凝膠制劑用類似于實施例10的方法制備具有表4中所示量的BPS、苯扎氯銨、HPC-M和水的凝膠制劑。比較例4除了不加苯扎氯銨外，用類似于實施例17的方法制備比較用的凝膠制劑。表4<tablesid="table4"num="004"><table>實施例11121314151617BPS0．0240．0240．0240．0020．0020．0020．002苯扎氯銨0．10．20．360．0020．10．20．36HPC-M1010105555水89．87689．77689．61694．99694．89894．79894．638</table></tables>試驗例4所加相反離子的量對凝膠制劑釋放的效應用參考例11-13和比較例1中所得的凝膠制劑，在37℃、10ml磷酸鹽緩沖液(pH7．4)中進行釋放試驗。釋放試驗的結果見圖2。結果揭示，本發(fā)明的制劑中BPS的釋放與比較例相比明顯地得到控制，而且釋放的延緩與相反離子苯扎氯銨的加入量相關。試驗例5大鼠體內試驗中苯扎氯銨加入量的效應分別將實施例17和比較例4所得的凝膠制劑給Wistar系雄性大鼠(8周齡)背部皮下注射。測定血漿中活性物質濃度的經時變化。血漿濃度經時變化的結果見圖3。與比較例相比，本發(fā)明的制劑(加苯扎氯銨)中活性物質血漿濃度的變化顯示緩釋作用。從前述體外試驗結果(試驗例5)中，也考慮到緩釋方式受所加苯扎氯銨量的控制。實施例18液體制劑在99．638份水中溶解0．002份BPS和0．36份苯扎氯銨，得到液體制劑。比較例5液體制劑除了不加苯扎氯銨外，用類似于實施例18的方法制備用于對照的液體制劑。實施例19乳劑制劑將0．002份BPS和0．36份苯扎氯銨溶于94．638份水后，向溶液中加入5份豆油。用微量流化床裝置制備乳劑制劑(12，000psi，室溫，10分鐘)。實施例20-24乳劑制劑用類似于實施例19的方法制備具有表5所示量的BPS、苯扎氯銨、其它添加劑(表面活性劑、油等)和水的乳劑制劑。表5實施例25將0．002份BPS和0．36紛紛苯扎氯銨溶于2份乙醇中后，向溶液中加入豆油，使體積為100份。從而制得油制劑。實施例26-30將BPS和苯扎氯銨溶于醇(乙醇、芐醇、苯甲酸芐酯)中后，向溶液中加入表6中所示量的各種油(豆油、芝麻油)，使體積為100份。從而制得油制劑。表6實施例31-34凝膠制劑將0．002份BPS和0．36份苯扎氯銨溶于水后，向溶液中加入凝膠基質(CMC-Na、透明質酸鈉、atherocollagen、明膠)。使混合物完全溶脹，得到凝膠制劑(表7)。表7實施例35-38乳膏制劑將0．002份BPS和0．36份苯扎氯銨溶于水后，向溶液中加入凝膠基質(HPC-M、CMC-Na、透明質酸鈉、atherocollagen)。將混合物攪拌，得到乳膏制劑(表8)。表8試驗例6大鼠體內試驗將實施例18和比較例5所得的液體制劑、實施例19-21所得的乳劑制劑、實施例25-28所得的油狀制劑及實施例31-38所得的凝膠制劑或乳膏制劑分別給Wistar系雄性大鼠(8周齡)背部給藥，測定血漿中藥物濃度的經時變化。結果揭示，各制劑通過加入相反離子獲得了緩釋效應。相反，一些比較例未見緩釋效應。實施例39油狀制劑將0．024份BPS溶于2份苯甲醇，向此溶液中再加入20份苯甲酸甲酯作為增溶劑。然后，向溶液中加入0．36份苯扎氯銨，溶于其中。在溶液中加入芝麻油，使體積成為100份，得到油狀制劑。實施例40低粘度凝膠制劑在92．192份水中，溶解0．048份BPS、5．04份D-山梨醇、40．2份葡聚糖和0．72份苯扎氯銨，得到低粘度凝膠制劑。實施例41乳劑制劑在83．076份水中溶解0．024份BPS、2份吐溫80、4．54份D-山梨醇和0．36份苯扎氯銨。在溶液中加入10份芝麻油后，用一乳化器(DeBee2000，23，000psi，二通道)將混合物乳化，得到乳劑制劑。工業(yè)實用性本發(fā)明用于提供緩釋藥物組合物，它顯示極好的對離子前列腺烷酸衍生物的緩釋作用，無論該離子前列腺烷酸衍生物的水溶性如何。本發(fā)明的緩釋作用借助不同于包括采用延緩離子前列腺烷酸衍生物釋放、使前列腺烷酸衍生物本身不溶解、通過微囊化延緩前列腺烷酸衍生物溶解等常規(guī)技術的技術來實現(xiàn)。本發(fā)明也用于通過本發(fā)明使緩釋達到用現(xiàn)有技術不能達到的完全滿意的程度。本發(fā)明的藥物組合物不僅以注射劑的形式，而且以包括植入劑、經粘膜和口服制劑等所有其它藥物制劑的形式，可獲得極好的緩釋效應。權利要求1．離子前列腺烷酸衍生物的緩釋藥物組合物，包含離子前列腺烷酸衍生物，及與該離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并增加該前列腺烷酸衍生物疏水性的離子化合物。2．如權利要求1所述的緩釋藥物組合物，其中與該離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并增加該前列腺烷酸衍生物疏水性的離子化合物在其分子中含有疏水性基團。3．如權利要求1或2所述的緩釋藥物組合物，其中離子前列腺烷酸衍生物是前列腺素I2衍生物。4．如權利要求1-3之一所述的緩釋藥物組合物，其中離子前列腺素I2衍生物是如下通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽其中R1表示COOR2，其中R2表示1)氫或藥理學上可接受的陽離子；2)-Z-Ar1，其中Z為價鍵或CtH2t所示直鏈或支鏈亞烷基，其中t為1-6的整數(shù)，Ar1為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；3)-CtH2tCOOR3，其中CtH2t意義同上，R3為氫或藥理學上可接受的陽離子；或4)-CtH2tN(R4)2，其中CtH2t意義同上，R4為氫或具有1-12個碳原子的直鏈烷基或具有3-14個碳原子的支鏈烷基；A表示1)-(CH2)m-，其中m為1-3的整數(shù)；2)-CH=CH-CH2-；3)-CH2-CH=CH-；4)-CH2-O-CH2-；5)-CH=CH-；6)-O-CH2-或7)-C≡C-；Y表示氫、具有1-4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、甲?；⒓籽趸蛳趸?；B表示X-C(R5)(R6)OR7，其中R5表示氫或具有1-4個碳原子的烷基；R7代表氫、具有1-14個碳原子的?；⒕哂?-15個碳原子的芳?；?、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基；X表示1)-CH2-CH2-；2)-CH=CH-；或3)-C≡C-；R6表示1)具有1-12個碳原子的直鏈烷基或具有3-14個碳原子的支鏈烷基；2)-Z-Ar2，其中Z意義同上，Ar2為苯基、α-萘基、β-萘基或被至少一個如下基團取代的苯基氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4個碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基；3)-CtH2tCOR8，其中CtH2t意義同上，R8為具有1-6個碳原子的直鏈烷基，具有3-6個碳原子的支鏈烷基，苯基，被氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4個碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基中至少一個基團取代的苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或被具有1-4個碳原子的1-4個直鏈烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；4)-Z-R9，其中Z意義同上，R9為氫，具有3-12個碳原子的環(huán)烷基，或被1-3個C1-5烷基取代的具有3-12個碳原子的取代環(huán)烷基；5)-CtH2tCH=C(R10)R11，其中CtH2t意義同上，R10和R11表示氫、甲基、乙基、丙基或丁基；或6)-CuH2u-C≡C-R12，其中u為1-7的整數(shù)，CuH2u為直鏈或支鏈亞烷基，R12為具有1-6個碳原子的直鏈烷基；E表示氫或OR13，其中R13為氫、具有1-12個碳原子的?；⒕哂?-18個碳原子的芳?；?、具有1-12個碳原子的直鏈烷基，或具有3-14個碳原子的支鏈烷基。5．如權利要求1-4之一所述的緩釋藥物組合物，其中離子化合物增加離子前列腺烷酸衍生物的油／水分配系數(shù)。6．如權利要求1-5之一所述的緩釋藥物組合物，其中按電荷比至少摻入基于離子前列腺烷酸衍生物等摩爾量的離子化合物。7．如權利要求1-6之一所述的緩釋藥物組合物，其中離子前列腺烷酸衍生物是陰離子。8．如權利要求7所述的緩釋藥物組合物，其中離子化合物是分子中含有選自銨、吡啶鎓、鏻鎓和硫鎓的基團的化合物或其鹽。9．如權利要求8所述的緩釋藥物組合物，其中離子化合物包含選自以下鹽的至少一種烷基二甲基芐基銨鹽、烷基三甲基銨鹽、烷基吡啶鹽、烷基胺鹽和烷基鏻鹽。10．如權利要求9所述的緩釋藥物組合物，其中離子化合物為苯扎氯銨。11．如權利要求1-10之一所述的緩釋藥物組合物，其中離子前列腺烷酸衍生物是合成的離子前列腺烷酸衍生物。12．如權利要求1-11之一所述的緩釋藥物組合物，其中前列腺素I2衍生物是(±)-(1R*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-[(E)-(3S*)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-環(huán)戊二烯并〔b〕苯并呋喃-5-丁酸或其鹽。13．如權利要求1-6之一所述的緩釋藥物組合物，其中離子前列腺烷酸衍生物是陽離子。14．如權利要求13所述的緩釋藥物組合物，其中離子化合物是分子中含有羧基、硫酸根、磺酸根或磷酸根的化合物或其鹽。15．如權利要求14所述的緩釋藥物組合物，其中離子化合物是十二烷基硫酸鈉和／或油酸鈉。16．如權利要求13-15之一所述的緩釋藥物組合物，其中離子前列腺烷酸衍生物是合成的離子前列腺烷酸衍生物。全文摘要離子前列腺烷酸衍生物的緩釋藥物組合物,包含與離子前列腺烷酸衍生物具有相反電荷并提高這些衍生物疏水性的離子化合物。離子化合物是分子中含有疏水性基團的化合物。這些藥物組合物可顯示對離子前列腺烷酸衍生物極好的緩釋作用,無論該衍生物的水溶性如何。文檔編號A61K9/00GK1283123SQ98812692公開日2001年2月7日申請日期1998年12月25日優(yōu)先權日1997年12月26日發(fā)明者山下昇,高木彰,勝真正孝,齋藤勝實,高石勇希,安田達雄,高橋豐,三富光男,原三千雄申請人:山之內制藥株式會社,東麗株式會社