專利名稱：用于立即和延長(zhǎng)釋放一種或多種活性物質(zhì)的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于立即然后延長(zhǎng)釋放一種或多種活性物質(zhì)的控釋片劑類型的固體蓋倫制劑。
所述蓋倫劑型的重要性是不可否認(rèn)的。立即釋放活性物質(zhì)可以確保其實(shí)際上即時(shí)的生物可利用率，這對(duì)于患有急性病的患者是非常需要的。
但是，當(dāng)活性物質(zhì)的半衰期短時(shí)，治療活性只是暫時(shí)的。因此通常需要連續(xù)、定期地提供活性成分以進(jìn)行有效的治療。為此，已開發(fā)了多種即時(shí)和延長(zhǎng)釋放系統(tǒng)。
可以參見如下現(xiàn)有技術(shù)的專利和專利申請(qǐng)WO 96/03111、US4,990,335、EP 352190、BE 905282、EP 106443、EP 36350、EP 615444和EP 220760。
但是，在現(xiàn)有技術(shù)的系統(tǒng)中，活性成分釋放的動(dòng)力學(xué)取決于多種因素，例如酶活性和pH條件，這些因素在不同個(gè)體之間有很大差異，而對(duì)于同一個(gè)體，則取決于其是否是空腹。此外，pH值在胃腸道的不同部位也不相同。因此，對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的立即和延長(zhǎng)釋放系統(tǒng)，很難在體內(nèi)精確地預(yù)測(cè)給定的物質(zhì)在給藥后的釋放曲線。
本發(fā)明的目的是提供一種片劑來解決該問題，所述片劑在體內(nèi)的任何給藥條件下均能保持其釋放活性物質(zhì)的特點(diǎn)。
本發(fā)明的片劑可以提供重現(xiàn)性非常好的結(jié)果，在延長(zhǎng)釋放活性物質(zhì)的期間，可以強(qiáng)化控制釋放速率。考慮到患者對(duì)活性成分的耐受性以及活性成分的藥物動(dòng)力學(xué)和代謝曲線，通過使用本發(fā)明的片劑，可以在體內(nèi)最佳地提供活性成分。
此外，由于對(duì)賦形劑的正確選擇使得片劑的活性成分濃度可以很高，本發(fā)明的片劑在活性成分的配制方面也很優(yōu)越。
因此，可以生產(chǎn)劑量非常高的、具有口服給藥可接受大小的片劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及用于立即然后延長(zhǎng)釋放活性物質(zhì)的多層片劑，其含有至少兩層迭加的層，其特征在于-第一外層由賦形劑和第一活性物質(zhì)的混合物組成，所述第一層可以立即釋放所述第一活性物質(zhì)；-與所述第一層相接觸的第二層，其由在其中分散有第二活性物質(zhì)的非生物降解性惰性多孔聚合物基質(zhì)組成。
與第一層相接觸的第二層可以被第一層完全包裹，也可以僅被第一層部分覆蓋。
在第一種情況下，兩層是同心的。
在第二種情況下，第二層僅有一個(gè)表面與第一層接觸在下文中，該片劑類型被稱為“含有平行的層”，片劑的形狀不很重要，特別是卵形的。應(yīng)當(dāng)理解，在該情況下，兩層具有一個(gè)外層表面，它們的另一個(gè)表面彼此相接觸。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選是雙層的。但是，本發(fā)明也包括多層片劑，只要它們包含以上所定義的第一和第二層的組合即可。
對(duì)于某些活性成分，在延長(zhǎng)釋放的基質(zhì)中所包含的活性成分可能存在穩(wěn)定性的問題。在該情況下，最好選擇制備包含同心層的片劑。
在各種情況下，活性成分釋放的動(dòng)力學(xué)均取決于所考慮的層的確切組成。通過改變組成兩層的賦形劑的性質(zhì)和用量，可以調(diào)節(jié)釋放的動(dòng)力學(xué)。
第一層的一個(gè)特點(diǎn)是，該層在給藥部位迅速崩解。相反，第二層是非生物降解性的。其基質(zhì)是惰性的，即不與周圍的介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。無論pH如何改變，第二層的基質(zhì)均能在活性成分延長(zhǎng)釋放的整個(gè)過程中保持其物理和化學(xué)的完整性。
由于第一層可以在與含水介質(zhì)如生理介質(zhì)接觸時(shí)立即崩解，因此很容易理解第一活性物質(zhì)可以立即釋放的原因。
在第二層的情況下，由于基質(zhì)的組成，該層是惰性的(該層在含水介質(zhì)中不會(huì)受到侵蝕并且不會(huì)膨脹)，第二活性物質(zhì)的釋放是通過浸濾和擴(kuò)散來實(shí)現(xiàn)的。周圍的含水介質(zhì)逐漸滲透到惰性的多孔基質(zhì)中，該含水介質(zhì)然后逐漸地溶解分散在惰性基質(zhì)中的活性物質(zhì)。擴(kuò)散的機(jī)制本質(zhì)上緩慢，因此可以理解在該情況下活性物質(zhì)的釋放被延遲的原因。
雖然第一層的崩解機(jī)制不取決于(或者影響程度不大)活性物質(zhì)的性質(zhì)，但很明顯，第二層的活性物質(zhì)的親水性大小將會(huì)影響浸濾/擴(kuò)散的動(dòng)力學(xué)。
但是，本發(fā)明并不局限于活性物質(zhì)的性質(zhì)。每一層均可含有不同的活性物質(zhì)。
但是，根據(jù)本發(fā)明的一種具體實(shí)施方案，第一和第二層含有相同的活性物質(zhì)。
活性物質(zhì)尤其可以選自下列的各組藥物(對(duì)于活性物質(zhì)的命名采用國際非產(chǎn)權(quán)名稱)-對(duì)哮喘有效的藥物如2-乙氧基甲基-4(3H)-蝶啶酮和支氣管擴(kuò)張劑如茶堿，和/或某些酮替芬類型的抗炎劑或抗組胺藥物；-可用于治療糖尿病以及與其有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)、腎病學(xué)、眼或血管類型的并發(fā)癥的藥物。所述藥物的例子包括二甲雙胍，降血脂藥如非諾貝特或帕伐他汀以及一般的抗動(dòng)脈粥樣化的藥物；-可用于治療酒精中毒的藥物，例如阿坎酸；-外周鎮(zhèn)痛藥，例如對(duì)-氨基苯酚衍生物如醋氨酚，水楊酸的衍生物如阿司匹林、二氟苯水楊酸，丙酸衍生物如布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬，氨基喹啉衍生物如夫洛非寧，吡唑啉酮衍生物如安乃近；-中樞鎮(zhèn)痛藥，例如右旋丙氧吩、可待因、嗎啡、哌替啶、右嗎拉胺、丁丙諾啡、納布啡、噴他佐辛；-解痙藥，例如噻苯丙嗎啉、雙苯美林、間苯三酚、三甲丁酯、匹維溴銨、吡芬溴銨；-非甾體抗炎藥，例如· 芳基丙酸衍生物如酮洛芬、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸，· 芳基乙酸衍生物如雙氯芬酸、芬替酸，· 芳基甲酸衍生物如芬布芬和依托度酸，· 鄰氨基苯甲酸衍生物或滅酸酯，例如尼氟滅酸和甲滅酸，
· 吲哚衍生物如吲哚美辛和吲肟酸，· oxicams如吡羅昔康、滕諾息卡，· 含吡唑的衍生物如保泰松，· 茚衍生物如舒林酸，-甾體抗炎藥如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍類型的腎上腺皮質(zhì)激素；-β-內(nèi)酰胺類型的抗生素，例如青霉素，頭孢菌素類型的抗生素如頭孢呋肟酯，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類型的抗生素，例如克拉維酸，氨基糖苷類型的抗生素，例如新霉素，大環(huán)內(nèi)酯類型的抗生素，例如螺旋霉素、紅霉素，四環(huán)類型的抗生素如米諾環(huán)素和多西環(huán)素硫酰胺類型的抗生素，例如磺胺嘧啶，喹諾酮類型的抗生素，例如甲氟哌酸；-抗結(jié)核的藥物，例如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺；-多烯抗真菌劑，例如兩性霉素B、制霉菌素，-含咪唑的抗真菌劑，例如咪康唑、酮康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素；-抗病毒劑，包括齊多夫定、阿昔洛韋、金剛烷如金剛乙胺、金剛烷胺和嗎啉胍；-β-阻滯劑，例如醋丁洛爾、塞利洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾、特他洛爾、、索他洛爾、吲哚洛爾、噴布洛爾、喹酮心安、oxyprenolol、拉貝洛爾；-硝酸衍生物如硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝酸季戊四醇酯、赤蘚醇四硝酸酯；-sydnonimine類型的抗心絞痛藥，例如嗎多明和linsidomine，-強(qiáng)心劑如間羥異丙腎上腺素，或洋地黃甙類型的強(qiáng)心劑如地高辛、洋地黃毒甙，-利尿劑如呋塞米、布美他尼、氯哌酰胺，噻嗪類的利尿劑如氫氯噻嗪、希帕胺，氯噻苯氧酸類型的利尿劑、吲達(dá)帕胺、cicletanine、螺內(nèi)酯、坎利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶；-轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、貝那普利；-鈣抑制劑如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、地爾硫、維拉帕米、芐普地爾；-抗高血壓藥如rilmenidine、可樂定、甲基多巴、雙肼屈嗪prasozine、哌胺甲尿啶、米諾地爾；-抗心律失常藥如奎尼丁、丙吡胺、西苯唑啉、普羅帕酮、氟卡尼、安搏律定、萘肟洛爾、美西律、溴芐銨、胺碘酮；-抗局部缺血藥如萘呋胺酯、三甲氧芐嗪、已酮可可堿、麥角溴煙酯、甲氧吡丁苯、氫化麥角堿、二氫麥角汀堿、二氫麥隱亭、莫西賽利、阿嗎堿、vincamine、罌粟堿、煙酸；-venotonics如維生素P；-低血壓校正藥如庚胺醇；-激素，例如左甲狀腺素鈉類型的甲狀腺激素；-刺激胃十二指腸運(yùn)動(dòng)功能的藥物，例如西沙比利、多潘利酮；-鎮(zhèn)吐藥，例如甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、阿利必利、odansetron、東莨菪堿；-抗?jié)兯幦缋啄崽娑?、法莫替丁、尼扎替丁、西米替丁、奧美拉唑、抗?jié)兦傲邢偎仡愋偷目節(jié)兯幦缑姿髑傲写肌⒘蛱卿X、氫氧化鋁；-抗腹瀉藥如洛派丁胺、地芬諾酯、促進(jìn)細(xì)菌菌叢和促進(jìn)酵母菌叢的藥物；-腸抗菌劑如硝基呋喃；-避孕藥如oestroprogestogens；-抗貧血藥如鐵；-抗組胺藥如吩噻嗪；-維生素如硫胺、煙酰胺、吡哆醇、生物素、抗壞血酸、維生素B12、維生素A1、維生素D3；-抗癲癇劑如丙戊酸、苯妥英、卡馬西平、乙琥胺、氟柳雙胺、氨己烯酸；-抗偏頭痛藥如奧昔托隆、吲哚拉明、麥角胺、黑麥衍生物的麥角如二氫麥角胺、美西麥角、三環(huán)衍生物如苯唑替吩；-抗凝劑如抗維生素K的藥物；-抗帕金森氏病的藥物如左旋多巴、司立吉林、麥角乙脲、溴隱亭、比哌立登、鄰甲苯海拉明、丙環(huán)定、噻庚托烷、東莨菪堿；-從苯并二氮雜類衍生的抗焦慮藥如氯噻西泮、托非索泮、奧沙西泮、阿普唑侖、勞拉西泮、溴西泮、普拉西泮、丁螺環(huán)酮、alpidem、羥嗪、甲丙氨酯、非巴氨酯；-抗抑郁藥如奎紐帕明、地昔帕明、丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、維洛沙秦、阿米庚酸、氟伏沙明、氟西汀、噻萘普丁、丙氟苯嗎啉、馬普替林、米安色林、曲唑酮、甲二苯氧胺、托洛沙酮、IMAO；-催眠藥如佐匹克隆、唑吡坦和苯并二氮雜衍生物如氟硝西泮、硝西泮、三唑侖、吩噻嗪衍生物如尼普拉嗪、多西拉敏、巴比妥衍生物如正丁巴比妥、異戊巴比妥、苯巴比妥；-normothymics如鋰、丙戊酰胺；-精神安定藥如噻噸、匹莫齊特、洛沙平、卡匹帕明、吩噻嗪衍生物如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氟奮乃靜、丁酰苯衍生物如氟哌啶醇、五氟利多、匹泮哌隆、苯哌利多、苯甲酰胺衍生物如舒必利、氨磺必利、硫必利、舒托必利；-抗代謝藥如甲氨蝶呤、巰基嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羥脲、天冬酰胺酶；-烷化劑如白消安、哌泊溴烷、丙卡巴肼、氮芥衍生物如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、美法侖、羅氮芥、福替目?。?抗癌甾體如甲氧基孕酮、孕諾酮、炔諾酮、己烯雌酚、雙烯雌酚；-以及更一般地，具有治療活性的肽。
以上所列的可成鹽的活性成分的可藥用鹽也可作為活性成分。
第一層中的活性成分含量根據(jù)所治療的疾病進(jìn)行確定。
該含量可以很高，活性物質(zhì)最高可以占第一層總重量的99.0％，例如，為第一層總重量的1-99.0％(重量)，優(yōu)選85-95％。
第二層可以含有最高98.5％(重量)的活性成分，例如1-95％(重量)，優(yōu)選60-80％。
有多種立即釋放的組合物是本領(lǐng)域已知的，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以隨意選擇第一層的生產(chǎn)方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員尤其可以選擇第一層的組成，從而確保其在與水或生理性液體接觸時(shí)能夠迅速崩解。
已知可以在這種類型的層中摻入崩解劑，崩解劑的作用是使得片劑可以在水和生理性液體的存在下崩解。
這些崩解劑在所述層中的含量通常為0-15％(重量)，優(yōu)選2-5％(重量)。所述崩解劑的例子是藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、無水膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳膠、硅酸鎂和鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀鹽(pottassium polacrilin)、纖維素、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、淀粉甘醇酸鈉、淀粉和本領(lǐng)域已知其具有崩解作用的泡騰混合物。
泡騰混合物形成能夠使第一層迅速崩解的物質(zhì)的一部分，特別是當(dāng)所述第一層與胃酸接觸時(shí)。這些混合物通常含有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽或甘氨酸碳酸鈉。
立即釋放的層中還可摻入其它添加劑，例如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧劑、著色劑、甜味劑、矯味劑和酸化劑、濕潤(rùn)劑、親水化試劑如山梨醇和環(huán)糊精、滲透劑如甘露醇、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑如海藻糖和甘露醇、吸附劑、螯合劑和胃抗性膜包衣賦形劑，包括乙酰鄰苯二甲酸纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
例如，可以選擇如下稀釋劑之一或它們的組合碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、dextrate、糊精、葡萄糖、二水合磷酸二鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、纖維素、微晶纖維素、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、滑石、磷酸三鈣和乳糖。
可以提到的粘合劑是阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜耳膠、藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、糊精、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、液狀葡萄糖、硅酸鎂和鋁、麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、淀粉和玉米醇溶蛋白。
潤(rùn)滑劑是助流劑(例如無水膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、硅酸鎂、纖維素、淀粉、滑石或磷酸三鈣)或防摩擦粘著劑(例如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、石蠟、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、富馬酸、硬脂酸或硬脂酸鋅和滑石)。
作為抗氧劑的例子，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從如下化合物中進(jìn)行選擇抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、沒食子酸鹽丙酯、抗壞血酸鈉和焦亞硫酸鈉、α-生育酚、蘋果酸、BHA和BTH。
優(yōu)選的濕潤(rùn)劑是-多庫脂鈉(sodium docusate)和十二烷基硫酸鈉，它們是陰離子表面活性劑；-氯芐烷銨、芐索氯銨和溴化十六烷基三甲銨，它們是陽離子表面活性劑；-單油酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、聚(乙烯醇)和脫水山梨醇，它們是非離子表面活性劑。
pH調(diào)節(jié)劑可以是酸化劑，包括檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸，以及堿化劑，包括一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、檸檬酸鉀、碳酸氫鈉、二水合檸檬酸鈉。
吸附劑的例子是膨潤(rùn)土、無水膠態(tài)二氧化硅、高嶺土、硅酸鎂鋁、微晶纖維素和纖維素。
螯合劑的例子包括檸檬酸一水合物、乙二胺四乙酸、磷酸二鈉、磷酸一鈉、檸檬酸鉀、酒石酸和二水合檸檬酸鈉。
這些添加劑的用量是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。通常，粘合劑的用量為所述第一層重量的0.5-25％，優(yōu)選2-5％(重量)。
第一層中潤(rùn)滑劑的優(yōu)選為0.01-10％(重量)。
一般來說，胃抗性膜包衣賦形劑的用量可以在0.5-9％(重量)之間。
應(yīng)當(dāng)注意，除崩解劑外，上述的所有添加劑均可以相同的比例加入到延長(zhǎng)釋層中。此外，延長(zhǎng)釋放層還可含有稀釋劑，所述稀釋劑選自棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀和氯化鈉。
此外，也可將卡波姆、乙基纖維素、氫化植物油、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯等粘合劑摻入延長(zhǎng)釋放層中。
但是，第二層延長(zhǎng)釋放層的基本組成是聚合物材料，該材料使其具有惰性和非生物降解的特性。根據(jù)本發(fā)明，所述的聚合物材料是不溶于水的聚合物或共聚物(當(dāng)浸泡在含水介質(zhì)中時(shí)也不會(huì)形成凝膠)，可由體內(nèi)完整地排出。
這些聚合物可在第二層的組成中起到粘合劑的作用。
所述材料尤其可以是聚氯乙烯、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、丙烯腈/二氯乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷和從(甲基)丙烯酸衍生的共聚物。
從(甲基)丙烯酸制備的共聚物包括甲基丙烯酸衍生物的共聚物以及丙烯酸衍生物和甲基丙烯酸衍生物的共聚物。(甲基)丙烯酸的衍生物優(yōu)選是酯。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，非生物降解性惰性聚合物材料選自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
根據(jù)本發(fā)明，“銨乙基”是指選自銨乙基、(C1-C4)烷基銨乙基、二(C1-C4)烷基銨乙基和三(C1-C4)烷基銨乙基的基團(tuán)。優(yōu)選銨乙基是指三甲基銨乙基。
所述材料是可購買到的，例如，可以從Rhm公司購買到。
可以提到的例子是-共聚物Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D、Eudragit RL PO和Eudragit RS PO、Eudragit RL 12.5、Eudragit RS 12.5、EudragitRL 100和Eudragit RS 100，它們是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其銨基的含量較低。這些聚合物具有如下重復(fù)的單元 其中R1是氫原子或甲基，R2是甲基或乙基；-共聚物Eudragit NE 30 D，它是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其中的重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)式 -共聚物Eudragit L 30 D-55和Eudragit L100-55，它們是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其中的重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)式 -共聚物Eudragit L 100、Eudragit L 12.5、Eudragit S 100和Eudragit S 12.5，它們是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中的重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)式 在這些聚合物中，已證實(shí)共聚物NE 30 D是特別有利的。通常，甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物比其它任何類型的惰性基質(zhì)均優(yōu)選。
所用聚合物材料的分子量可以在很大的范圍內(nèi)變化，這取決于構(gòu)成所述材料的單體的性質(zhì)。
對(duì)于上述從丙烯酸和/或甲基丙烯酸制得的共聚物，平均分子量在100000和1000000之間，優(yōu)選130000和800000之間。
理想的是惰性聚合物材料的量不超過第二層總重量的25％，并且不低于該層總重量的1％。優(yōu)選聚合物材料的量在第二層總重量的2.5％-12％之間。
可將整個(gè)片劑用胃抗性的或腸溶聚合物膜包衣，從而使活性成分僅在十二指腸中釋放。
生產(chǎn)胃抗性系統(tǒng)常用的聚合物是乙酰鄰苯二甲酸纖維素、乙酰丙酸纖維素、苯三酸纖維素或(甲基)丙烯酸的聚合物或共聚物。
本發(fā)明的片劑可以通過包括造粒和壓片步驟的方法進(jìn)行制備。
更具體地講，本發(fā)明的制備方法包括如下步驟a)用第一活性物質(zhì)、崩解劑和適于制備用于立即釋放所述活性物質(zhì)的層的一種或多種添加劑的粉狀混合物制備所述第一活性物質(zhì)的顆粒；b)用第二活性物質(zhì)、一種或多種非生物降解性惰性聚合物材料和適于制備用于延長(zhǎng)釋放所述活性物質(zhì)的層的一種或多種添加劑的粉狀混合物制備所述第二活性物質(zhì)的顆粒；c)通過已知方法，將以上步驟a)和b)制得的兩種類型的顆粒通過壓片結(jié)合得到片劑，所述片劑的第一層可以立即釋放，其由步驟a)中所得到的顆粒壓制而成，所述片劑還有一個(gè)與所述第一層相接觸的第二層，所述第二層由步驟b)中得到延長(zhǎng)釋放的顆粒壓制而成。
第一步(步驟a))用來提供基于第一活性物質(zhì)的顆粒，通過壓片，可由該顆粒制成第一層，稱為立即釋放層。
第二步(步驟b))用來提供基于相同活性物質(zhì)或不同活性物質(zhì)的顆粒，通過壓片，可由該顆粒制成第二層，稱為延長(zhǎng)釋放層。該層的成分是以上定義的非生物降解性惰性聚合物基質(zhì)。
步驟c)通過將以上步驟a)和b)中得到的顆粒連續(xù)壓片形成片劑。
步驟a)和b)涉及無定形粉末或結(jié)晶顆粒的造粒。該造粒過程通過已知的方式進(jìn)行，例如，通過濕法造粒來完成。
造粒方法包括五個(gè)基本步驟(i)將各種成分干混合，(ii)潤(rùn)濕，(iii)正式造粒，(iv)干燥，然后(v)過篩。
干粉混合包括將粉狀的賦形劑混入顆粒組分。
潤(rùn)濕包括向各種成分的粉狀混合物中加入潤(rùn)濕液體，所述潤(rùn)濕液體可以是水、(C1-C4)鏈烷醇、粘合劑的水溶液或粘合劑的醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“粘合劑的醇溶液”包括醇溶液以及含水醇溶液，其中的溶劑是一種或多種(C1-C4)鏈烷醇的混合物或水和一種或多種(C1-C4)鏈烷醇的混合物。優(yōu)選的(C1-C4)鏈烷醇是異丙醇。該過程在捏和、行星式、混合盤、投射或渦轉(zhuǎn)型混合-摻合機(jī)或快速混合造粒機(jī)中進(jìn)行。
在步驟a)中，適宜的潤(rùn)濕液體是以上定義的水、(C1-C4)鏈烷醇、粘合劑的水溶液或粘合劑的醇溶液，如本領(lǐng)域所推薦的。
在步驟b)中，可以使用非生物降解性聚合物材料的含水分散液或有機(jī)溶液作為潤(rùn)濕液體。由此可以使基質(zhì)的分散更均勻。本發(fā)明的“有機(jī)溶液”是指非生物降解性聚合物材料在有機(jī)溶劑中的溶液，所述有機(jī)溶劑是一種或多種(C1-C4)鏈烷醇的混合物或一種或多種((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)酮和一種或多種(C1-C4)鏈烷醇的混合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的(C1-C4)鏈烷醇是異丙醇。同樣，當(dāng)使用酮和醇的混合物時(shí)，優(yōu)選異丙醇和丙酮的混合物。
當(dāng)聚合物材料是從丙烯酸和/或甲基丙烯酸制備的共聚物時(shí)，分散液或溶液優(yōu)選具有10-300mPa.s的粘度，優(yōu)選15-200mPa.s。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，過篩通過用網(wǎng)孔為0.5-1.5mm，優(yōu)選0.8-1.5mm的網(wǎng)過篩來完成。
在步驟a)和b)中，網(wǎng)孔的優(yōu)選值為1.25。
但是，本發(fā)明不僅限于濕法造粒法。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用其它的造粒方法，例如干法造粒法。
在最后一步(步驟c))中形成片劑。顆粒的結(jié)合采用常規(guī)的方式用步驟a)和b)中得到的顆粒進(jìn)行。
在含有同心層的雙層片劑的情況下，該步驟包括(i)在第一壓片室中將全部步驟b)制得的延長(zhǎng)釋放的顆粒壓片以生產(chǎn)片芯；(ii)在第二壓片室中，將一部分、優(yōu)選50％(重量)以上步驟a)制得的立即釋放的顆粒壓片；(iii)將以上步驟(i)得到的片芯引入所述第二壓片室中并定位；(iv)采用輕柔壓片在所述第二壓片室對(duì)片芯定心；(v)向所述第二造粒室中加入剩余的立即釋放的顆粒；(vi)將立即釋放的顆粒在以上步驟(iv)中形成的片劑上結(jié)合壓片。
在含有平行層的雙層片劑的情況下，步驟c)包括(i)將全部延長(zhǎng)釋放的顆粒在壓片室中輕柔壓片；然后(ii)向所述壓片室中加入全部立即釋放的顆粒并將其定位于以上步驟(i)形成的片劑上；(iii)將片劑最后進(jìn)行壓片。
根據(jù)本發(fā)明，立即釋放和延長(zhǎng)釋放的顆粒的各個(gè)比例并不重要。
本發(fā)明的片劑可以通過口服或陰道途徑給藥。它們可以立即釋放第一活性物質(zhì)，然后在2-12小時(shí)的期間內(nèi)釋放第二活性物質(zhì)，所述第二活性物質(zhì)可以與第一活性物質(zhì)相同或不同。
本發(fā)明的多層片劑是特別有利的，因?yàn)樗鼈兊闹苽浞椒ê?jiǎn)單，所用的賦形劑也是常規(guī)的。此外，通過適當(dāng)?shù)剡x擇非生物降解性惰性聚合物材料，可以根據(jù)需要在很大程度上精確地改變?nèi)芙馇€。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，聚合物材料屬于Rhm公司銷售的Eudragit系列，它們是從甲基丙烯酸和/或丙烯酸制備的共聚物。由于這些聚合物性質(zhì)的多樣性，可以調(diào)節(jié)活性成分的釋放曲線。
此外，這些共聚物可以使制得的片劑具有極佳的制劑容量(可以摻入高濃度的活性成分)和壓片容量。
此外，對(duì)所述共聚物的選擇還可能將片劑用Eudragit類型的賦形劑進(jìn)行膜包衣，以獲得胃抗性的包衣。
另一方面，這些共聚物在體內(nèi)是絕對(duì)惰性的，從而確保了活性成分的釋放不受身體的影響(特別是當(dāng)pH值改變時(shí))，因此，在給藥本發(fā)明的片劑時(shí)可以產(chǎn)生可靠地、安全地、優(yōu)質(zhì)地、可重現(xiàn)并且耐受性較好的效果。
文中所提供的實(shí)施例僅僅是用來更清楚地說明本發(fā)明?？梢詤⒁姼?br>
圖1和2。
實(shí)施例1a) 立即釋放的顆粒的制備和配方活性成分為2-乙氧基甲基-4(3H)-蝶啶酮(pteridinone)，在下文中稱為EMP。
立即釋放的顆粒制劑的組成(下文中稱為GLI-1)采用如下重量比EMP 94.12％聚乙烯吡咯烷酮30 2.94％交聯(lián)羧甲基纖維素2.94％總量 100.00％將活性成分、聚乙烯吡咯烷酮30和羧甲基纖維素加入到混合-造粒機(jī)中進(jìn)行3分鐘的混合。
然后向混合-造粒機(jī)中加入潤(rùn)濕液體(滲透的水)直至得到良好形成的顆粒和塊粒。然后，將所有物質(zhì)干燥(烘箱或流化空氣床)并用網(wǎng)孔為1.25mm的網(wǎng)過篩。
b) 延長(zhǎng)釋放的顆粒的制備和配方活性成分為實(shí)施例1所述的活性成分。
所用的非生物降解性聚合物材料為Rhm公司銷售的Eudragit NE 30D。
延長(zhǎng)釋放的顆粒制劑的組成(下文中稱為GLP-1)采用如下重量比EMP 71.70％
細(xì)的乳糖粉末17.20％Eudragit NE 30 D8.80％滑石1.10％硬脂酸鎂1.20％總量 100.00％將活性成分和乳糖加入到混合-造粒機(jī)中進(jìn)行3分鐘的混合。
然后向混合物中逐步加入Eudragit NE 30 D作為潤(rùn)濕液體，該物質(zhì)為丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的含水分散液。如需要，加入純凈水，以得到包含塊粒的良好形成的顆粒。然后，將顆粒在流化空氣床中干燥并用網(wǎng)孔為1.25mm的網(wǎng)過篩。然后將以上得到的顆粒與潤(rùn)滑劑(滑石和硬脂酸鎂)混合40秒。
c) 包含同心層的片劑和所謂的包含平行層的片劑的制備采用如下步驟通過帶有卵形沖模的壓片機(jī)制得如下包含平行層的片劑A-D(i)將全部實(shí)施例1b)的延長(zhǎng)釋放的顆粒在壓片室中輕柔壓片；(ii)在同一壓片室中，在步驟(i)制得的片劑中加到全部實(shí)施例1a)的立即釋放的顆粒上；(iii)隨后，將由實(shí)施例1a)的立即釋放的顆粒和以上步驟(i)中制得的片劑組成的整體壓片。
采用如下步驟制備如下包含同心層的片劑E(a)在第一壓片室中將全部實(shí)施例1b)制得的延長(zhǎng)釋放的顆粒壓片以生產(chǎn)片芯；(b)在第二壓片室中，將一部分(約1半)實(shí)施例1a)制得的立即釋放的顆粒壓片；(c)將步驟(a)得到的片劑轉(zhuǎn)移到第二壓片室中；(d)采用輕柔壓片在所述第二壓片室中對(duì)步驟(a)得到的片劑定心；(e)向第二壓片室中加入剩余的實(shí)施例1a)的立即釋放的顆粒；(f)將實(shí)施例1a)的立即釋放的顆粒和以上步驟(d)制得的片劑共同壓片。
下表1給出了各片劑所用的顆粒的各自的量。
表1
實(shí)施例2用實(shí)施例1的方法制得的片劑的溶出度曲線通過UV光譜測(cè)定了前述實(shí)施例制備的片劑的溶劑曲線。
37℃下，將待測(cè)試的片劑加入到預(yù)先加入了1升滲透水的反應(yīng)器中，所述反應(yīng)器帶有溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)和有效的攪拌系統(tǒng)。
在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，將反應(yīng)器在37℃下持續(xù)攪拌。
在時(shí)間t的定時(shí)間期，收集反應(yīng)器中所含的介質(zhì)樣品，用孔隙度0.45m的濾器過濾，然后通過UV光譜進(jìn)行分析。
UV光譜的分析條件于313nm測(cè)定所收集的樣品(在已知體積的滲透水中稀釋)的光密度。
通過與已知濃度的活性成分EMP的對(duì)照溶液的光密度進(jìn)行比較，來測(cè)定樣品中所存在的活性成分的量q。通過簡(jiǎn)單的計(jì)算可以確定出在t時(shí)刻反應(yīng)器中釋放的活性成分的總量。
將計(jì)算出的活性成分的量作為采樣時(shí)間的函數(shù)繪制曲線，得到測(cè)試片劑的溶出度曲線。
附圖1和2給出了以上片劑A-E的溶出度曲線。
實(shí)施例3采樣實(shí)施例1所述的操作方法，制備下表2中的包含平行層的片劑F-I表2
以下給出立即釋放的顆粒GLI-2的配方EMP 91.5％聚乙烯吡咯烷酮30 4.0％交聯(lián)羧甲基纖維素 0.5％硬脂酸鎂0.5％總量 100％這些顆粒采用實(shí)施例1a)的操作方法制備。
以下給出以下延長(zhǎng)釋放的顆粒的配方GLP-2EMP 71.7％細(xì)的乳糖粉末 16％Eudragit RSPO 10％滑1.1％硬脂酸鎂1.2％總量 100％GLP-3EMP 71.7％細(xì)的乳糖粉末 17.2％Eudragit RS30D8.8％滑石 1.1％硬脂酸鎂1.2％
總量 100％GLP-4EMP 71.7％細(xì)的乳糖粉末 17.2％Eudragit RSPO 8.8％滑石 1.1％硬脂酸鎂1.2％總量 100％這些顆粒采用實(shí)施例1b)的操作方法制備。
實(shí)施例4采用實(shí)施例2所述的操作方法繪制片劑F-I的溶出度曲線。
這些曲線如圖3-6所示。
權(quán)利要求
1.用于立即然后延長(zhǎng)釋放活性物質(zhì)的多層片劑，其含有至少兩層迭加的層，其特征在于-第一外層由賦形劑和第一活性物質(zhì)的混合物組成，所述第一層可以立即釋放所述第一活性物質(zhì)；-與所述第一層相接觸的第二層，其由在其中分散有第二活性物質(zhì)的非生物降解性惰性多孔聚合物基質(zhì)組成。
2.權(quán)利要求1的片劑，其特征在于第二活性物質(zhì)與第一活性物質(zhì)相同。
3.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于非生物降解性惰性聚合物基質(zhì)含有一種或多種選自聚氯乙烯、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、從丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生的共聚物、丙烯腈/二氯乙烯共聚物和聚二甲基硅氧烷的非生物降解性惰性聚合物材料。
4.權(quán)利要求3的片劑，其特征在于從甲基丙烯酸和/或丙烯酸衍生的共聚物選自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸銨乙酯和甲基丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
5.權(quán)利要求3和4中任意一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于非生物降解性惰性聚合物材料在所述第二層中的含量為1-25％(重量)。
6.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于多孔聚合物基質(zhì)含有1-95％(重量)的所述第二活性物質(zhì)。
7.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于所述第一層含有一種或多種選自藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、無水膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀鹽、纖維素、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉甘醇酸鈉、淀粉和本領(lǐng)域已知其具有崩解作用的泡騰混合物的崩解劑。
8.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于所述第一層含有1-99.0％(重量)的所述第一活性物質(zhì)。
9.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的雙層片劑，其特征在于所述第二層具有上表面和下表面，所述表面中僅有一個(gè)表面與所述第一層相接觸。
10.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的雙層片劑，其特征在于所述第一層和所述第二層是同心的。
11.制備權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的片劑的方法，該方法包括如下步驟a)用第一活性物質(zhì)、崩解劑和一種或多種適于制備用于立即釋放所述活性物質(zhì)的層的添加劑的粉狀混合物制備所述第一活性物質(zhì)的顆粒；b)用第二活性物質(zhì)、一種或多種非生物降解性惰性聚合物材料和一種或多種適于制備用于延長(zhǎng)釋放所述活性物質(zhì)的層的添加劑的粉狀混合物制備所述第二活性物質(zhì)的顆粒；c)通過已知方法，將以上步驟a)和b)制得的兩種類型的顆粒通過壓片結(jié)合得到片劑，所述片劑的第一層可以立即釋放，其由步驟a)中所得到的顆粒壓制而成，所述片劑還有一個(gè)與所述第一層相接觸的第二層，所述第二層由步驟b)中得到的顆粒壓制而成。
12.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于所述第二層含有活性物質(zhì)2-乙氧基甲基-4(3H)-蝶啶酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于立即釋放然后延長(zhǎng)釋放活性物質(zhì)的多層片劑,其含有至少兩層迭加的層,其特征在于:第一外層由賦形劑和第一活性物質(zhì)的混合物組成,所述第一層可以立即釋放所述第一活性物質(zhì);與所述第一層相接觸的第二層,其由在其中分散有第二活性物質(zhì)的非生物降解性惰性多孔聚合物基質(zhì)組成。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1283110SQ98812487
公開日2001年2月7日 申請(qǐng)日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者O·薩斯拉夫斯基, L·歐蘭多 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司