專利名稱：：新的聯(lián)合用藥物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于治療炎癥和炎性疾病，例如關節(jié)炎、炎性腸疾病和CNS炎性疾病的氧化氮合酶誘導抑制劑和環(huán)加氧酶-2抑制劑的聯(lián)合用藥物。一氧化氮(NO)的過度產生影響免疫和炎性反應，并在各種慢性炎癥的病理學中作為重要的和新的機制(MoncadaS．等，《藥理學綜述》(Pharmacol．Rev．)，1991，43，109)。作為有益生理介質或作為病理細胞毒素的殘基的NO作用在大半地決定于合成的水平和程度。在生理條件下，僅需要較低水平的NO起效應子功能，但過量NO的產生可能是有害的且病理性的。從半必需氨基酸L-精氨酸開始的NO合成由三種不同的同工酶催化內皮NOS(eNOS)和神經元NOS(nNOS)是組成型表達的鈣依賴性酶，它們在正常生理中起著主要作用。第三種主要的酶是NOS同工酶，可誘導NOS(iNOS)在正常生理條件下不被表達，需要誘導。炎性刺激，例如內毒素和細胞因子白細胞介素(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNFα)或γ-干擾素(INFγ)在多種細胞中誘導鈣依賴性NOS的重新形成，包括表皮細胞、巨噬細胞和中性白細胞。與組成酶相比，可誘導NOS(iNOS)在較長的時期內產生大量NO。有明顯的證據證明了iNOS在炎癥中的重要作用。NO合酶誘導產生的過量NO對由內毒素產生的腸炎的血管透過性起重要作用。iNOS抑制劑減弱了血漿泄漏的增強(Boughton-SmithN．K．等，《歐洲藥理學雜志》(Eur．J．Pharmacol．)，1990，191，485)。iNOS抑制劑減弱了酵母多糖腹膜炎產生的和在大鼠爪中和氣囊中由角叉菜膠引起的血漿泄漏，這些情況下的iNOS活性都增高了(IalentiA《歐洲藥理學雜志》1992，211，177；SalvaminiD等，《臨床觀察雜志》(J．Clin．Invest．)，1995，96，301；SalveminiD．等，《英國藥理學雜志》(Br．J．Pharmacol．)，1996，118，829；Boughton-SmithN．K．和GhelaniA．，《炎癥研究》(Inflamm．Res．)，1995，Suppl．2，S149)。在大鼠佐劑型關節(jié)炎中，血漿亞硝酸鹽水平升高，由腹膜巨噬細胞產生的NO增加，并且免疫反應性iNOS定位于滑液組織。非選擇性NOS抑制劑L-NAME和L-NMMA緩解了大鼠爪腫脹、體重下降、滑液炎癥和軟骨老化(IalentiA．等，《英國藥理學雜志》(Br．J．Pharmacol．)，1993，110，701；Stefanovic-RacicM《關節(jié)炎與風濕病》(ArthritisandRheumatism)，1994，37，1062；Stefanovic-RacicM．等，《風濕病學》(Rheumatol．)，1995，22，1922)。NOS抑制劑在由鏈球菌胞壁誘導的大鼠關節(jié)炎模型中(McCartney-FrancesN《實驗醫(yī)學雜志》(J．Exp．Med．)，1993，178，749)，在MLRlpr／lpr小鼠中產生的自發(fā)性關節(jié)炎和腎炎中(其中，NOS誘導作用明顯)(WeinbergJ．B《實驗醫(yī)學雜志》J．Exp．Med1994，179，651)都其中有益作用。在炎性腸疾病的動物模型中NOS活性升高，NOS抑制劑減緩豚鼠的回腸炎(Boughton-SmithN．K．等，AgentsandActions，1994，41，223；MillerM．J．S《藥理學實驗治療雜志》(J．Pharmacol．Exp．Ther．)，1993，264，11)。在臨床研究中，各種慢性炎癥疾病中產生的NO和iNOS表達增加，例如類風濕病和骨關節(jié)炎(FarrellA．J．等，Ann．Rheum．Dis1992，51，1219；GrabowskiP．S．等，《關節(jié)炎與風濕病》(Arth．＆Rheum．)，1996，39，643；StichtenothD．O．等，AnnoftheRheumaticDiseases，1995，54，820；McInnesI．B．等，《實驗醫(yī)學雜志》(J．Exp．Med．)，1996，184，1519)、炎性腸疾病(Boughton-SmithN．K．等，Lancet，1993，342，338；LundbergJ．O．N．等，Lancet，1994，344，1673；MiddletonS．J．等，Lancet，1993，341，465)、銀屑病(RoweA．etal，Lancet，1994，344，1371；Bruch-GerharzD．等，《實驗醫(yī)學雜志》(J．Exp．Med．)，1996，184，2007)和哮喘(Hamid，Q．等，Lancet，1993，342，15l0；BarnesJ．andLiewF．Y《今日免疫學》(Immunol．Today)，1995，16，128)，iNOS作為一種主要的病理學因子，與這些慢性炎癥疾病有關。因此，有明顯的證據表明抑制iNOS產生的過量NO將具有抗炎作用。由于由eNOS和nNOS產生的NO涉及正常的生理，因此重要的是治療炎癥使用的任何NOS抑制劑是iNOS選擇性的。這類抑制劑將抑制由iNOS產生的過量NO，同時不會影響由eNOS產生的NO對血壓的調節(jié)作用以及由nNOS產生的NO對非腎上腺素能、非膽堿能神經元的傳遞作用。最近發(fā)現環(huán)加氧酶(COX-2)可誘導同工酶提供了抑制炎性前列腺素合成的特異性靶位，同時完整保留了環(huán)加氧組成酶(COX-1)形成的前列腺素的生理作用(Fu等，《生物化學雜志》(J．Biol．Chem．)，1989，265，16740；DeWittDBiophys．Acta，1991，1083，121；MasferrerJ．L．andSerbert，《受體》(Receptor)，1994，94，17)．前列腺素在炎癥反應中起重要作用，例如與關節(jié)炎有關的疼痛和腫脹中。常用的環(huán)加氧酶抑制劑或非甾類抗炎藥(NSAIDs)是非選擇性的，即它們不僅減少與炎性疼痛和腫脹有關的前列腺素，還抑制尤其是為維持胃腸道完整性所需的生理性前列腺素的形成。據記載許多選擇性COX-2抑制劑在多種動物模型中具有抗炎作用，但它們不同于非選擇性COX抑制劑，不產生胃腸道病理作用。由于iNOS和COX-2抑制劑對于炎癥誘導的分別產生NO和前列腺素的同工酶具有選擇性，因此它們將不會影響涉及正常生理作用的組成酶，這兩種作用的結合大大降低了與NSAIDs和抗炎糖皮質激素有關的副作用水平，NSAIDs和抗炎糖皮質激素同時抑制這兩類酶誘導(RadomskiM．V．等，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1990，87，10043；MasferrerJ．L．等，《臨床觀察雜志》(J．Clin．Invest．)，1990，86，1375)。選擇性抑制COX-2化合物記載于美國專利5380738；5344991；5466823；5434178；5474995；5510368；5521207和5604260。選擇性抑制iNOS的化合物記載于美國專利5132453和5273875。NSAIDs與其它靶向不同機制的藥物的聯(lián)合療法是本領域已知的。消炎鎮(zhèn)痛藥二氟尼柳和解痙化合物的聯(lián)合用藥物已有記載(BasmajianJSpine，1989，14，438)。另外，已知布洛芬與解痙藥聯(lián)合減弱原發(fā)性fibromyaglia綜合癥的清晨僵直(FossaluzzaV．AndDevitaSInt．J．Clin．Pharm．Res1992，12，99)以及四環(huán)素與氟比洛芬聯(lián)合治療類風濕關節(jié)炎(GreenwaldR．等，《風濕病雜志》(J．Rheunatol．)，1992，19，927)。然而，即使以最佳劑量給藥，COX-2抑制劑(和其它NSAIDs)也不是完全有效，不能完全制服所治療的炎癥。因此需要提高COX-2抑制劑的效力?，F在發(fā)現，如果將COX-2抑制劑與iNOS抑制劑聯(lián)合，則可提高COX-2抑制劑的效力，因此炎性疾病可使用iNOS抑制劑和COX-2抑制劑聯(lián)合治療。雖然有描述說iNOS的某些炎性作用依賴于COX的第二次活化，從而增加了前列腺素的形成(SalveminiD．等，Proc．Nat．AcadSci．USA，1993，90，7240；Salvemini等，《臨床觀察雜志》(J．Clin．Invest．)，1995，96，301)，認為選擇性iNOS抑制劑與COX-2抑制劑的聯(lián)合用藥的抗炎效力將明顯高于它們各自單獨使用的效力。所述聯(lián)合用藥通過抑制炎癥部位的iNOS和COX-2將大大地、更完全地減輕各種炎性疾病和炎癥相關性病癥的發(fā)炎的程度。本發(fā)明一方面提供了治療炎癥、炎性疾病和炎癥相關性病癥的iNOS抑制劑與COX-2抑制劑或其可藥用鹽的聯(lián)合用藥物。本發(fā)明的聯(lián)合用藥物中使用的優(yōu)選iNOS抑制劑包括WO97／38977中記載的化合物，即式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽其中R表示(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含1-3個氮原子的六元芳香雜環(huán)，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環(huán)或芳香雜環(huán)可任選地被下列基團取代C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵素、羥基、硫代C1-6烷基、芐氧基或基團-Q(CH2)pNR4R5；或者(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基，所述烷基、環(huán)烷基、炔基或哌啶基可任選地被基團-(CH2)pNR4R5取代，所述苯基烷基可任選地被基團-(CH2)pNR4R5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或者(ⅲ)含1-3個獨立地選自O、N或S的雜原子的5元芳香雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地被C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或者(ⅳ)氫或C7-14苯基炔基；Q表示O、NR6或一個鍵；R1表示氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲硅烷基或鹵素；R2表示氫、C1-6烷基或可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3表示氫或鹵素；R4、R5和R6各自表示氫或C1-6烷基，或者-NR4R5一起表示哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p表示1-5的整數；及A表示噻吩并或苯并環(huán)。優(yōu)選R是乙炔基、環(huán)丙基、氟苯基、芐氧基苯基、硫代甲基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氯苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基、氨基乙基苯基、氨基丙基苯基、噻唑基、咪唑基、甲基、((二甲氨基)甲基)苯基、丙炔基、丁基乙炔基、芐基吡咯基、甲基吡咯基、乙基、環(huán)丁基、羥基苯基或丙基。R更優(yōu)選是乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、乙炔基或1-丙炔基。R1和R3優(yōu)選是氫或鹵素。R2優(yōu)選是氫。式(Ⅰ)化合物更優(yōu)選選自1-氨基-3-(2-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-甲硫基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲氧基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-氯苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-氯苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-氯苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氯-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-溴-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-甲基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-(2-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-吡啶基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-吡啶基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-環(huán)丙基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(二甲氨基)甲基)苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(二甲氨基)甲基)苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-苯并噻唑基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(苯基乙炔基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-甲基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5，8-二氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-乙炔基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻唑基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-咪唑基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-哌啶基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-甲基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或7-氨基-5-苯基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-吡啶基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-環(huán)丙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-呋喃基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-呋喃基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻吩基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙炔基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻唑基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3，3-二甲基丁炔基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(苯基乙炔基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(環(huán)丁基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或4-氨基-6-苯基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或4-氨基-6-乙炔基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或4-氨基-6-環(huán)丙基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或7-氨基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或4-氨基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或者它們的可藥用鹽。特別優(yōu)選的化合物包括1-氨基-8-氯-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-(2-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-環(huán)丙基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5，8-二氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-乙炔基-3，4-二氫異喹啉；或7-氨基-5-環(huán)丙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-苯基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-呋喃基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-呋喃基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻吩基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-4，5---氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙炔基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(環(huán)丁基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或4-氨基-6-乙炔基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或4-氨基-6-環(huán)丙基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或4-氨基-6-苯基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或者它們的可藥用鹽。本發(fā)明的聯(lián)合用藥物中使用的優(yōu)選COX-2抑制劑包括WO96／41626中公開的化合物，尤其是稱為Celecoxib(Searle-下面的化合物2)的化合物。本發(fā)明的聯(lián)合用藥物中使用的其它優(yōu)選COX-2抑制劑包括在《未來藥物》(DrugsoftheFuture)，1997，22，711-714中公開的那些化合物(該文獻在此引作參考)，即(1)美洛昔康，(3)L-745337(Merck)，(4)MK-966(Merck)，(5)L-768277(Merck)，GR-253035(Glaxo-Wellcome)，JTE-522(JapanTobacco)，(8)RS-57067-000(Roche)，(9)SC-58125(Searle)，(10)SX-078(Searle)，(11)PD-138387(Warner-Lambert)，NS-398(Taisho)，氟舒胺和PD-164387(Warner-Lambert)。COX-2抑制劑更優(yōu)選為Celecoxib或MK-966iNOS抑制劑與COX-2抑制劑的聯(lián)合用藥物可用于治療其它與炎癥有關的病癥，例如作為消炎鎮(zhèn)痛藥治療疼痛和頭痛或作為解熱藥治療發(fā)熱。該聯(lián)合用藥物用于治療關節(jié)炎和其它骨骼肌病癥，例如類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊椎關節(jié)炎(spondy1oerthritis)、痛風性關節(jié)炎、少年關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及腱炎。該聯(lián)合用藥物還用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、成人呼吸道窘迫綜合癥和其它肺部炎癥，例如囊性纖維變性和與病毒感染有關的疾病。該聯(lián)合用藥物可用于治療皮膚炎性疾病，例如銀屑病、濕疹、皮炎和燒傷。該聯(lián)合用藥物還可用于治療胃腸道炎性疾病，例如炎性腸疾病(節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結腸炎)、胃炎和胃酶性潰瘍以及應激性腸綜合癥。此外，該聯(lián)合用藥物還可用于治療癌癥，包括結腸直腸癌和乳腺癌。該聯(lián)合用藥物還可用于治療心血管系統(tǒng)的炎性病癥，例如動脈粥樣硬化、結節(jié)性(nodosa)動脈周炎和偏頭痛。本發(fā)明還提供了治療，即治療和預防疾病用的本文所述聯(lián)合用藥物。預防與具有所述疾病或適應癥的前兆者或者被認為患所述疾病或適應癥的危險性增高的人特別相關。具有發(fā)展為特性疾病或適應癥危險性的人一般包括有疾病和適應癥家族史的人，或通過基因測試或篩選鑒定為特別容易發(fā)展成某種疾病或適應癥的人。本發(fā)明還提供了治療或預防人類炎性疾病的方法，該方法包括給予所述的人施用治療有效量的該聯(lián)合用藥物。術語“聯(lián)合用藥物”是指其中iNOS抑制劑和COX-2抑制劑以單一劑量單位形式，例如含有固定比例的兩種活性成分的的一種片劑或膠囊施用的任何藥物組合物；以及其中iNOS抑制劑和COX-2抑制劑以獨立劑量單位形式施用的聯(lián)合治療，即同時或依次施用各自藥物的聯(lián)合治療。另一方面，本發(fā)明涉及包含一個或多個單位劑量的iNOS抑制劑或其可藥用鹽和一個或多個單位劑量的COX-2抑制劑或其可藥用鹽的試劑盒。這類試劑盒可以，例如包含各自藥物以獨立單位劑量形式存在的凸泡包裝形式。當然，治療上述適應癥的給藥劑量隨使用的化合物、給藥方式和所需的治療而變化。然而，當每天以1毫克至2000毫克固體形式的每日劑量施用化合物時通常可以獲得令人滿意的效果。本發(fā)明的聯(lián)合用藥物可以其自身形式施用，或優(yōu)選藥物組合物形式施用，其中化合物或衍生物與可藥用輔料、稀釋劑或載體相混合。例如以適當形式進行胃腸或非胃腸給藥。藥物組合物優(yōu)選包含不多于80％，更優(yōu)選不多于50％的化合物或衍生物。適宜輔料、稀釋劑和載體的實例是本領域普通專業(yè)人員熟知的，包括微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖(例如乳糖、葡萄糖或甘露糖醇)、滑石、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和／或明膠。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包含上文定義的iNOS抑制劑和COX-2抑制劑的聯(lián)合用藥物以及可藥用輔料、稀釋劑或載體。另一方面，本發(fā)明提供上文定義的iNOS抑制劑和COX-2抑制劑或其可藥用鹽或溶劑合物的聯(lián)合用藥物在制備治療或預防可逆性阻塞性呼吸道疾病的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供一種治療或預防炎性病癥的方法，該方法包括給宿主施用結合于可藥用輔劑、稀釋劑或載體中的、治療有效量的、上文定義的iNOS抑制劑和COX-2抑制劑的聯(lián)合用藥物。通過下面給出的數據來說明本發(fā)明。以大鼠角叉菜膠爪水腫評價抗炎活性(C．A．Winter等，Proc．Soc．Exp．Biol．Med1962，111，544)通過將0．1毫升1％角叉菜膠(MarineColloids)的鹽水液注射到足底區(qū)在180-250克雄性CharlesRiverCD大鼠的右后爪誘發(fā)炎癥。在角叉菜膠注射前和足底注射后2、4和6小時通過體積描記法測量爪的體積。以與角叉菜膠注射前的原始爪體積相比較的爪體積增加來計算每只大鼠的爪水腫。以處理動物的足體積的平均絕對增加與對照動物相比的百分抑制來計算處理組的水腫抑制。在實驗的前一天，將大鼠關養(yǎng)在鋸木屑上并使其禁食過夜(但可自由進水)。在整個實驗過程中，動物可自由飲用5％葡萄糖水溶液，在測量后4小時重新進食。在實驗前一天，在各大鼠右后爪的踝關節(jié)處作標記以示實驗中應測量爪體積的水平。在實驗前一天，將角叉菜膠懸浮在鹽水(1％w／v)中并在磁力攪拌器上攪拌至少一小時制備角叉菜膠液。將該懸浮液于4℃貯存至需要使用時并在使用前使其達到室溫。在角叉菜膠注射前30分鐘，經口(5毫升／千克)或皮下(2毫升／千克)給予藥物，每組6只大鼠。制備懸浮在含1．5％土溫80的0．25％羧甲基纖維素中的口服給藥的COX-2抑制劑(聲波處理直至被分散)。iNOS抑制劑以6％葡萄糖蒸餾水溶液(聲波處理5分鐘溶解)皮下給藥。iNOS抑制劑或COX-2抑制劑單獨使用僅對炎癥反應產生部分阻滯作用，當這兩種藥物聯(lián)合給藥時，產生高水平的抑制作用，如下表所示，下表顯示了施予角叉菜膠后4-6小時的抗炎活性<tablesid="table1"num="001"><table>實驗1百分抑制實驗2百分抑制1．iNOS(n=6)35112．COX-2(n=6)35321和2(n=6)7463</table></tables>1．iNOS=1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5’，8’-二氟螺[哌啶-4，2’(1’H)-喹唑啉]-4’-胺鹽酸鹽(30微摩爾／千克)。2．COX-2=Celecoxib(3毫克／千克)。權利要求1．一種聯(lián)合用藥物，含有COX-2抑制劑或其可藥用鹽和式Ⅰ化合物或其可藥用鹽其中R表示(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含1-3個氮原子的六元芳香雜環(huán)，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環(huán)或芳香雜環(huán)可任選地被下列基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、硫代C1-6烷基、芐氧基或基團-Q(CH2)pNR4R5；或者(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基，所述烷基、環(huán)烷基、炔基或哌啶基可任選地被基團-(CH2)pNR4R5取代，所述苯基烷基可任選地被基團-(CH2)pNR4R5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或者(ⅲ)含1-3個獨立地選自O、N或S的雜原子的5元芳香雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地被C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或者(ⅳ)氫或C7-14苯基炔基；Q表示O、NR6或一個鍵；R1表示氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲代甲硅烷基或鹵素；R2表示氫、C1-6烷基或可任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3表示氫或鹵素；R4、R5和R6各自表示氫或C1-6烷基，或者-NR4R5一起表示哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p表示1-5的整數；及A表示噻吩并或苯并環(huán)。2．根據權利要求1的聯(lián)合用藥物，其中式(Ⅰ)化合物中的R是乙炔基、環(huán)丙基、氟苯基、芐氧基苯基、硫代甲基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氯苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基、氨基乙基苯基、氨基丙基苯基、噻唑基、咪唑基、甲基、((二甲氨基)甲基)苯基、丙炔基、丁基乙炔基、芐基吡咯基、甲基吡咯基、乙基、環(huán)丁基、羥基苯基或丙基。3．根據權利要求1或2的聯(lián)合用藥物，其中式(Ⅰ)中的R1和R3是氫或鹵素。4．根據權利要求1-3任一項的聯(lián)合用藥物，其中式(Ⅰ)化合物中的R2是氫。5．根據權利要求1-4任一項的聯(lián)合外用藥物，其中的式(Ⅰ)化合物是1-氨基-3-(2-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-甲硫基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲氧基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-氯苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-氯苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-氯苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氯-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-溴-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-甲基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-(2-呋喃基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-吡啶基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-吡啶基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-環(huán)丙基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(二甲氨基)甲基)苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(二甲氨基)甲基)苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-苯并噻唑基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(苯基乙炔基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-甲基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-5，8-二氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-氟-3-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-乙炔基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-氨基乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻唑基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-咪唑基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-哌啶基)-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-甲基-3，4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉；或7-氨基-5-苯基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-吡啶基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-環(huán)丙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-呋喃基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-呋喃基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻吩基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙炔基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻唑基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3，3-二甲基丁炔基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(苯基乙炔基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-(環(huán)丁基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或4-氨基-6-苯基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或4-氨基-6-乙炔基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或4-氨基-6-環(huán)丙基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或7-氨基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶；或4-氨基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶；或者它們的可藥用鹽。6．根據權利要求1-5任一項的聯(lián)合用藥物，其中的COX-2抑制劑是Ce1ecoxib、美洛昔康、L-745337、MK-966、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺和PD-164387或它們的可藥用鹽。7．根據權利要求1-5任一項的聯(lián)合用藥物，其中的COX-2抑制劑是Celecoxib或MK-966或者它們的可藥用鹽。8．根據權利要求1-7任一項的聯(lián)合用藥物，用于治療。9．根據權利要求1-7任一項的聯(lián)合用藥物在制備治療或預防炎性疾病的藥物中的用途。10．一種對患有或易患炎性疾病的人的治療方法，該方法包括給所述人施用治療有效量的根據權利要求1-7任一項的聯(lián)合用藥物。11．一種藥物組合物，包含根據權利要求1-7任一項的聯(lián)合用藥物與可藥用輔劑、稀釋劑或載體。全文摘要本發(fā)明涉及治療炎癥和炎性病癥的一氧化氮合酶誘導抑制劑與環(huán)加氧酶－2抑制劑的聯(lián)合用藥物。文檔編號A61K45/00GK1281362SQ9881208公開日2001年1月24日申請日期1998年10月5日優(yōu)先權日1997年10月10日發(fā)明者P·哈姆萊,A·廷克申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司