專利名稱：作為抗菌藥物的喹啉衍生物的制作方法
專利說明作為抗菌藥物的喹啉衍生物 本發(fā)明涉及喹啉衍生物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途。
對一線抗生素藥物的抗藥性成為不斷出現(xiàn)的問題。某些重要實例包括抗青霉素(penicillin)的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗萬古霉素(vancomycin)的腸球菌(enterococci)、抗甲氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性沙門氏菌(salmonellae)。
對抗生素的抗藥性后果很嚴重。由抗藥性微生物引起的感染對治療失去反應(yīng)，造成疾病的延長和更大的死亡危險。治療失敗也導(dǎo)致更長期的傳染性，這增加了生活在社區(qū)中的感染人數(shù)，因此使一般人群暴露于患抗藥性菌株感染的危險中。醫(yī)院是全球抗微生物藥物抗性問題的關(guān)鍵組成部分。高度易感染的患者、密集并延長抗菌藥物使用和交互感染組合在一起，已造成高度抗藥性細菌病原體的感染。
用抗微生物藥物自行治療是另一種引起抗藥性的主要因素。自行治療的抗菌藥物可能是不必要的，通常是不適當(dāng)?shù)亟o藥，或可能未包含適當(dāng)量的活性藥物。
患者對所推薦的治療的順從性是另一主要問題?；颊咄洺运?，當(dāng)其開始感覺變好時中斷其治療，或不能負擔(dān)整個療程，由此創(chuàng)造了微生物適應(yīng)而不是被殺滅的理想環(huán)境。
因為對多種抗生素不斷出現(xiàn)抗藥性，醫(yī)師遭遇了對其無有效治療的感染。這類感染的發(fā)病率、死亡率和財務(wù)成本給全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了日益增加的負擔(dān)。
因此，非常需要治療細菌感染的新化合物，尤其是治療由抗藥性菌株引起的感染。
在US 5,965,572(美國)中業(yè)已揭示用于治療抗生素抗性感染的取代的喹啉，在WO 00/34265中揭示抑制細菌微生物生長的取代的喹啉。
WO 2004/011436、WO 2005/070924、WO 2005/070430和WO2005/075428揭示了具有抗分枝桿菌(尤其是抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis))活性的取代喹啉衍生物。這些取代的喹啉衍生物的一種具體的化合物揭示在Science(2005)，307，223-227中。這些出版物中沒有一個揭示本發(fā)明所述取代的喹啉衍生物的用途。 發(fā)明簡述 本發(fā)明涉及化合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，前體條件為所述細菌感染并非分枝桿菌感染，所述化合物為式(I)化合物
其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中 R1為氫、鹵代基、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； p為等于1、2或3的整數(shù)； s為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R2為氫；鹵代基；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式

的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar；Het或式

的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，并且虛線代表任選的鍵； R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R4和R5各獨立為氫、烷基或芐基；或 R4和R5一起并包括與其所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，各所述環(huán)任選被烷基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代； R6為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或 兩個相鄰的R6基團可與其所連接的苯基環(huán)共同形成萘基； r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；和 R7為氫、烷基、Ar或Het； R8為氫、烷基、羥基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)或Ar-C(＝O-)； 烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被羥基、烷氧基或氧代基取代； Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵代基、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單-或二烷基氨基羰基； Het為選自以下的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的雙環(huán)雜環(huán)喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二氧戊環(huán)基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)在碳原子上可以任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵代基、羥基、烷基或烷氧基； 鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基；和 鹵代烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵代基取代； 前提條件為當(dāng)基團

位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位和R2位于喹啉部分的2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式

的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基時； 則s為1、2、3或4。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物、特別是溫血哺乳動物、更特別是人類中治療細菌感染的方法，前提條件為所述細菌感染并非分枝桿菌感染，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物給予所述哺乳動物。
詳細說明 在本申請的方案中，烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可以任選被羥基、烷氧基或氧代基取代。
優(yōu)選烷基為甲基、乙基或環(huán)己基甲基。更優(yōu)選烷基為C1-6烷基，其作為基團或例如鹵代烷基等基團的一部分，包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。C1-6烷基的優(yōu)選子集為C1-4烷基，其代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基乙基等。
在本申請的方案中，Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵代基、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單-或二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar為萘基或苯基，各任選被1個或2個鹵代基取代基取代。
在本申請的方案中，Het為選自以下的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二氧戊環(huán)基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)在碳原子上可以任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵代基、羥基、烷基或烷氧基。優(yōu)選Het為噻吩基。
在本申請的方案中，鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基，鹵代烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵代基取代。優(yōu)選鹵代基為溴、氟或氯，優(yōu)選鹵代烷基為多鹵代C1-6烷基，其定義為單-或多鹵代基取代的C1-6烷基，例如含一個或多個氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在不止一個鹵素原子連接到鹵代烷基或多鹵代C1-6烷基定義內(nèi)的烷基情況下，其可相同或不同。
在本申請的方案中，喹啉部分編號如下


基團、R2、R7和R1可位于喹啉部分的任何可行的位置。
在Het的定義中，其指包括雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)體形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
在上文或下文提到的式(I)化合物的取代基(見例如R3)定義中列出的Ar或Het，如果沒有另外說明，則可通過任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子連接到式(I)分子的其它部分。因此，例如當(dāng)Het為咪唑基時，其可以為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
從取代基畫向環(huán)系統(tǒng)的直線指可以連接到任何合適的環(huán)原子的鍵。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽定義為包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可以用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?I)化合物的堿形式來得到，所述酸例如無機酸，例如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸。
通過用適當(dāng)?shù)挠袡C和無機堿處理，也可將含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其治療活性的無毒堿加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽；與有機堿形成的鹽，例如長效西林(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、醇胺(hybramine)鹽；和與氨基酸例如精胺酸和賴氨酸形成的鹽。
相反地，通過用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理，可將所述酸或堿加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離形式。
在本申請的方案中使用的術(shù)語加成鹽還包括式(I)化合物及其鹽類能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物為例如水合物和醇化物。
上文使用的術(shù)語“季胺”定義季銨鹽，其能夠通過式(I)化合物的堿性氮與合適的季銨化劑之間的反應(yīng)形成，合適的季銨化劑例如任選取代的烷基鹵、芳烷基鹵、烷基碳酰鹵、Ar碳酰鹵、Het烷基鹵或Het碳酰鹵，例如甲基碘或芐基碘。優(yōu)選Het代表選自呋喃基或噻吩基的單環(huán)雜環(huán)，或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基的二環(huán)雜環(huán)，各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵代基、烷基和Ar。優(yōu)選季銨化劑為烷基鹵。也可以使用具有良好離去基團的其它反應(yīng)物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季胺含有帶正電的氮。藥學(xué)上可接受的反荷離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲基磺酸根、硫酸根、磺酸根。優(yōu)選的反荷離子為碘離子。選擇的反荷離子可以使用離子交換樹脂引入。
式(I)化合物和某些中間體化合物在其結(jié)構(gòu)中不變地含有至少兩個立體中心，其可導(dǎo)致至少4個立體化學(xué)上不同的結(jié)構(gòu)。
本文使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義了式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外說明或指出，否則化合物的化學(xué)名稱代表所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含有基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有的非對映體和對映體。更具體地說，立體中心可以有R-或S-構(gòu)型，在二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可以有順-或反-構(gòu)型。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯意欲包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS-命名習(xí)慣，當(dāng)分子內(nèi)存在已知絕對構(gòu)型的兩個立體中心時，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog排序規(guī)則)在最小編號的手性中心，其為參考中心。使用相對描述符[R*，R*]或[R*，S*]指示第二個立體中心的構(gòu)型，其中R*總是被確定為參考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構(gòu)型并第二個中心為R，則立體描述符將表示為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，則在具有最小環(huán)數(shù)的環(huán)系統(tǒng)中，在不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置固定為由環(huán)系統(tǒng)決定的平面的“α”位置。相對于參考原子上的最優(yōu)先取代基而言，該環(huán)系統(tǒng)中其它不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置，若在由該環(huán)系統(tǒng)確定的平面的同一側(cè)，則稱為“α”，或若在由該環(huán)系統(tǒng)確定的平面的相對側(cè)，則稱為“β” 當(dāng)指出特定的立體異構(gòu)體形式時，此意為所述形式基本上無其它異構(gòu)體，即與低于50％、優(yōu)選低于20％、更優(yōu)選低于10％、甚至更優(yōu)選低于5％、再優(yōu)選低于2％、最優(yōu)選低于1％的其它異構(gòu)體相結(jié)合。因此，例如當(dāng)式(I)化合物例如指定為(αS，βR)時，此意為該化合物基本上無(αR，βS)異構(gòu)體。
式(I)化合物可以對映體的外消旋混合物形式來合成，對映體可遵循本領(lǐng)域已知的分離程序互相分離。式(I)的外消旋化合物可通過與適當(dāng)手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。隨后例如通過選擇性或分部結(jié)晶分離所述非對映異構(gòu)鹽形式，并通過堿從中釋出對映體。分離式(I)化合物的對映體形式的替代方式牽涉到使用手性固定相的液相層析。也可由適當(dāng)原料的對應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，前提條件為該反應(yīng)立體定向發(fā)生。若需要特定的立體異構(gòu)物，則優(yōu)選通過立體定向制備方法合成所述化合物。這些方法有利地使用對映異構(gòu)純的原料。
式(I)化合物的互變異構(gòu)體形式意為包括其中例如烯醇基團轉(zhuǎn)化成酮基團(酮-烯醇互變)的那些式(I)化合物。
式(I)化合物的N-氧化物形式意為包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(I)化合物，特別是其中胺基的氮被氧化的那些N-氧化物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，其在體內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。前藥通常(但并非總是)比降解后的化合物對目標受體具較低效力。當(dāng)所需化合物具有使其給藥困難或效率差的化學(xué)或物理性質(zhì)時，前藥尤其有用。例如，想要的化合物可能只是溶解性差，其可能不能很好地經(jīng)過粘膜上皮運送，或其可具有不理想的短血漿半衰期。關(guān)于前藥的另外討論可見于Stella，V.J.等，“Prodrugs(前藥)”，Drug Delivery System，1985，112-176頁，和Drugs，1985，29，355-473頁。
本發(fā)明藥理活性化合物的前藥形式通常為具有經(jīng)酯化或酰胺化的酸基團的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式。這類的酯化酸基團包括式-COORx的基團，其中Rx為C1-6烷基、苯基、芐基或下列基團之一
酰胺化基團包括式-CONRyRZ的基團，其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或芐基，RZ為-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
具有氨基的本發(fā)明化合物可用酮或醛例如甲醛衍生而形成Mannich堿。該堿在水溶液中會以一級動力學(xué)水解。
不論何時在下文中使用，術(shù)語“式(I)化合物”意為也包括其N-氧化物形式、其鹽類、其季胺類、其互變異構(gòu)體形式或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。特別有價值的為立體化學(xué)純的那些式(I)化合物。
本發(fā)明的有價值的實施方案涉及那些式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式，其中 R1為氫、鹵代基、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； p為等于1、2或3的整數(shù)； s為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R2為氫；鹵代基；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式

的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式

的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵； R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R4和R5各獨立為氫、烷基或芐基；或 R4和R5一起并包括其所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其任選被烷基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代； R6為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或 兩個相鄰的R6基可與其所連接的苯基環(huán)共同形成萘基； r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；和 R7為氫、烷基、Ar或Het； R8為氫、烷基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-； 烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可以任選被羥基、烷氧基或氧代基取代； Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵代基、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單-或二烷基氨基羰基； Het為選自以下的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二氧戊環(huán)基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)在碳原子上可以任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵代基、羥基、烷基或烷氧基； 鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基；和 鹵代烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵代基取代； 前提條件為當(dāng)基團

位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位和R2位于喹啉部分的2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式

的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基時； 則s為1、2、3或4。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何子集 ，前提條件為當(dāng)基團

位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位和R2位于喹啉部分的2位時，則s為1、2、3或4。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何子集，前提條件為當(dāng)基團

位于喹啉部分的3位時；則s為1、2、3或4。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何子集，前提條件為基團

不位于喹啉部分的3位。
本發(fā)明優(yōu)選涉及上述式(I)化合物或其任何子集，其中所述化合物具有下式
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I-a-1)化合物或其任何子集
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述的式(I-a-1-1)化合物或其任何子集
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何子集，其中所述化合物具有下式
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何子集，其中所述化合物具有下式
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何子集，其中 R1為氫、鹵代基、氰基、Ar、Het、烷基或烷氧基； p為等于1、2、3或4的整數(shù)；特別是1或2；更特別是1； s為0或1的整數(shù)； R2為氫；烷基；羥基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式

的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基；Ar；Het或式

的基團，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；特別是R2為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或式

的基團(其中Y為O)；更特別是R2為氫、鹵代基或烷基，甚至更特別是R2為氫或烷基； R3為烷基、Ar、Ar-烷基或Het；特別是Ar； q為等于0、1、2或3的整數(shù)；特別是1； R4和R5各獨立為氫、烷基或芐基；或 R4和R5一起并包括其所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，任選被烷基和嘧啶基取代；特別是R4和R5為烷基；更特別是R4和R5為C1-6烷基，優(yōu)選為甲基； R6為氫、鹵代基或烷基；或 兩個相鄰的R6基可與其所連接的苯基環(huán)共同形成萘基； r為等于1的整數(shù)；和 R7為氫或Ar；特別是氫或苯基； 烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可以任選被羥基取代； Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵代基、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基； Het為選自N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基的單環(huán)雜環(huán)；或選自苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二氧戊環(huán)基的二環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)在碳原子上可以任選被1個、2個或3個烷基取代基取代；和 鹵代基為選自氟、氯和溴的取代基。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選R1為氫、鹵代基、Ar、Het、烷基或烷氧基。更優(yōu)選R1為氫、鹵代基、Ar、烷基或烷氧基；甚至更優(yōu)選R1為氫或鹵代基，特別是鹵代基。最優(yōu)選R1為溴或氯，或R1為C1-4烷基。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選p等于1或2。更優(yōu)選p等于1。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選R2為氫；鹵代基；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式

的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式

的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵。
上述式(I)化合物有價值的組群或其任何子集，為如下那些化合物其中R2為氫；烷基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式

的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；單或二(烷基)氨基；Ar；Het或式

的基團，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵。更優(yōu)選R2為氫、鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基。甚至更優(yōu)選R2為氫、鹵代基或C1-6烷基(例如乙基)。最優(yōu)選R2為氫或C1-6烷基(例如乙基)或R2為氫或鹵代基或R2為C1-4烷氧基。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選R3為萘基、苯基或Het，各任選被1個或2個取代基取代，所述取代基優(yōu)選為鹵代基或鹵代烷基，最優(yōu)選為鹵代基。更優(yōu)選R3為任選取代的萘基或任選取代的苯基。最優(yōu)選R3為萘基或任選取代的苯基(例如3-鹵代苯基或3，5-二鹵代苯基)。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，q等于0、1或2。更優(yōu)選q等于1或q等于3。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，R4和R5各獨立為氫或烷基，更優(yōu)選為氫或C1-6烷基，例如甲基或乙基，最優(yōu)選為C1-6烷基例如甲基。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，R4和R5一起并包括其所連接的N形成選自以下的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，任選被烷基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，優(yōu)選被烷基取代，最優(yōu)選被甲基或乙基取代。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，R6為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。更優(yōu)選R6為氫、烷基或鹵代基。最優(yōu)選R6為氫。優(yōu)選r為1或2。更優(yōu)選r為1。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選R7為氫或烷基，更優(yōu)選為氫或C1-6烷基。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選R8為氫、烷基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-。
對于上述式(I)化合物或其任何子集，優(yōu)選s為等于0或1的整數(shù)。
有價值的一組上述式(I)化合物或其任何子集，為以下那些化合物其中 R1為氫或鹵代基，特別是鹵代基，例如溴； p等于1； s等于0或1； R2為氫、鹵代基、烷基或烷氧基；特別是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R3為任選取代的苯基或任選取代的萘基，特別是3-鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基或萘基； R4和R5為C1-6烷基，特別是甲基； R6為氫和r為1； R7為氫或烷基，特別是氫、甲基或乙基。
有價值的實施方案為上述式(I)化合物或其任何子集在制備用于治療革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌感染的藥物中的用途。
有價值的實施方案為上述式(I)化合物或其任何子集在制備用于治療革蘭氏陽性細菌感染的藥物中的用途。
有價值的實施方案為上述式(I)化合物或其任何子集在制備用于治療革蘭氏陰性細菌感染的藥物中的用途。
有價值的實施方案為上述式(I)化合物或其任何子集在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，其中式(I)化合物對至少一種細菌(特別是革蘭氏陽性細菌)的IC90＜15μl/ml，優(yōu)選IC90＜10μl/ml，更優(yōu)選IC90＜5μl/ml；IC90值如下文所述測定。
在作為有價值的實施方案的上述式(I)化合物或其任何子集中，術(shù)語“烷基”優(yōu)選代表C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-4烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為在以下實驗部分所闡述的化合物1、2、5、6、8、9、10、11、12和13、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。
本發(fā)明也涉及選自下面的化合物
其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。
一般而言，細菌病原體可以分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。同時具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體活性的抗生素化合物通常被視為具有廣譜活性。認為本發(fā)明化合物具有抗革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌病原體活性。特別是，本發(fā)明化合物具有抗至少一種革蘭氏陽性細菌、優(yōu)選抗幾種革蘭氏陽性細菌、更優(yōu)選抗一種或多種革蘭氏陽性細菌和/或一種或多種革蘭氏陰性細菌的活性。
本發(fā)明化合物具有殺菌或抑菌活性。
革蘭氏陽性和革蘭氏陰性好氧和厭氧細菌的實例包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黃色葡萄球菌(S.aureus)；腸球菌(Enterococci)，例如糞腸球菌(E.faecalis)；鏈球菌(Streptococci)，例如肺炎雙球菌(S.pneumoniae)、變異鏈球菌(S.mutans)、釀膿鏈球菌(S.pyogens)；芽孢桿菌(Bacilli)，例如枯草桿菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌屬(Listeria)，例如單核細胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；嗜血菌屬(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌屬(Moraxella)，例如粘膜炎莫拉菌(M.catarrhalis)；假單胞菌屬(Pseudomonas)，例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；和埃希菌氏屬(Esherichia)，例如大腸桿菌(E.coli)。革蘭氏陽性病原(例如葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌)特別重要，因為其發(fā)展出抗藥性菌株，這些抗藥性菌株一旦建立既很難治療又難以從例如醫(yī)院環(huán)境根除。這類菌株的實例是甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抗性凝固酶陰性鏈球菌(MRCNS)、青霉素抗性肺炎雙球菌和多重抗藥性屎腸球菌(Enterococcus faecium)。
本發(fā)明化合物也顯示抗抗藥性細菌菌株的活性。
本發(fā)明化合物尤其對抗金黃色葡萄球菌，包括抗藥性金黃色葡萄球菌，例如抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和肺炎雙球菌有活性。
具體而言，本發(fā)明化合物對于存活力取決于F1F0 ATP合成酶的正常功能的那些細菌有活性。盡管不受任何理論的束縛，但認為所述化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合酶，特別是抑制F1F0 ATP合酶的F0復(fù)合物，更特別是抑制F1F0 ATP合酶的F0復(fù)合物的亞基，導(dǎo)致通過耗盡細菌細胞的ATP水平來殺死該細菌。
無論何時在上文或是在下文使用，所述化合物可治療細菌性感染意為該化合物可治療一種或多種細菌菌株的感染。
無論何時在上文或是在下文使用，除分枝桿菌感染外的細菌性感染意為該細菌性感染為除一種或多種分枝桿菌感染之外的感染。
本發(fā)明化合物的實際給藥劑量和給藥頻率取決于使用的具體式(I)化合物、待治療的具體癥狀、待治療癥狀的嚴重性、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般體格狀況、給藥方式以及該個體所服用的其它藥物，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。此外，很顯然有效日劑量可視所治療對象的反應(yīng)和/或視醫(yī)師對處方使用本發(fā)明化合物的評估來減少或增加。
本發(fā)明化合物可任選在藥學(xué)上可接受的載體中以藥學(xué)上可接受的形式給予。所述化合物和含所述化合物的組合物可以通過例如局部(topically)、外用(locally)或全身性途徑給予。全身性應(yīng)用包括將化合物引入機體組織的任何方法，例如鞘內(nèi)、硬腦膜外、肌內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給予。如需要可調(diào)整待給予的抗菌藥物的具體劑量以及治療時間。
可用所述化合物治療的細菌性感染包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、顱竇感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齒、牙齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、腸胃感染、婦科感染、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、細菌性心內(nèi)膜炎、灼傷、手術(shù)的抗菌預(yù)防和免疫抑制患者(例如接受癌癥化療的患者或器官移植患者)的抗菌預(yù)防。
考慮到式(I)化合物具有抗細菌感染活性的事實，本發(fā)明化合物可以結(jié)合其它抗菌藥物以便有效地對抗細菌感染。
因此，本發(fā)明也涉及(a)式(I)化合物和(b)一種或多種其它抗菌藥物的組合，前提條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌藥物。
本發(fā)明也涉及用作藥物的(a)式(I)化合物和(b)一種或多種其它抗菌藥物的組合，前提條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌劑。
本發(fā)明也包括藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效治療量的(a)式(I)化合物和(b)一種或多種其它抗菌藥物，前提條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌藥物。
本發(fā)明也涉及如上所定義的組合或藥物組合物用于治療細菌感染的用途。
本發(fā)明的藥物組合物可以具有不同的藥物形式以用于給藥。所有通常用于全身性給藥的組合物都可引證為適當(dāng)組合物。為制備本發(fā)明藥物組合物，使作為活性成分的有效量的特定化合物(任選以加成鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體混合為緊密混合物，所述載體可采用各種各樣的形式，其取決于所要給藥的制劑的形式。這些藥物組合物理想的是尤其適于口服或胃腸外注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型組合物中，可使用任一常規(guī)藥用介質(zhì)，在諸如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑等口服液態(tài)制劑的情況下，介質(zhì)為例如水、二元醇類、油類、醇類等等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，例如為固態(tài)載體，例如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因為片劑和膠囊劑方便給藥，所以其代表最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固態(tài)藥用載體。對于胃腸外組合物，盡管例如為了輔助溶解可包括其它成分，但載體通常包含無菌水，至少是占大部分。舉例而言，可制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可注射混懸劑，在這種情況下可采用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、助懸劑等等。也包括固體形式制劑，其意欲在臨用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑。
藥物組合物依據(jù)給藥方式優(yōu)選包含0.05-99重量％、更優(yōu)選0.1-70重量％的活性成分，和01-99.95重量％、更優(yōu)選30-99.9重量％的藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分比均基于總組合物。
當(dāng)以組合給予時，式(I)化合物和(b)所述其它抗菌藥物的重量比率，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。所述比率和精確的給藥劑量和給藥頻率取決于所用的特定式(I)化合物和其它抗菌藥物、待治療的具體癥狀、待治療癥狀的嚴重性、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般體格狀況、給藥方式以及該個體所服用的其它藥物，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。此外，顯然有效日劑量可視所治療對象的反應(yīng)和/或視醫(yī)師對處方使用本發(fā)明化合物的評估來減少或增加。。
式(I)化合物和所述一種或多種其它抗菌藥物可組合成單一制劑，或其可調(diào)配成分開的制劑，以便其可同時、分別或序慣給藥。因此，本發(fā)明也涉及作為組合制劑用于同時、分別或序慣用于治療細菌性感染的制品，其含有(a)式(I)化合物和(b)一種或多種其它抗菌藥物，前提條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌藥物。
藥物組合物可額外含有本領(lǐng)域已知的各種其它成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
尤其有利的是以方便給藥且劑量均勻的單位劑型調(diào)配前述藥物組合物。本文所用的單位劑型指適于作為單位劑量的物理上分離的單元，各單元含有與所需藥用載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量為按可產(chǎn)生所需的治療效果來計算。這樣的單位劑型的實例為片劑(包括有刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉狀產(chǎn)品包裝、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液劑或混懸劑等等，和其分隔的多重包裝。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的日劑量隨使用的化合物、給藥方式、所要的治療和所指出的細菌疾病而變化。
可與式(I)化合物聯(lián)合的其它抗菌藥物為本領(lǐng)域已知的抗菌藥物。所述其它抗菌藥物包括β-內(nèi)酰胺類的抗生素，例如天然青霉素類、半合成青霉素類、天然頭孢菌素類(cephalosporins)、半合成頭孢菌素類、頭霉素類(cephamycins)、氧頭孢烯類(oxacephems)、克拉維酸(clavulanicacid)、青霉烯類(penems)、碳青霉烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素類(nocardicins)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(monobactams)；四環(huán)素類(tetracyclines)、無水四環(huán)素類(anhydrotetracyclines)、蒽環(huán)霉素類(anthracyclines)；氨基葡糖苷類；核苷類，例如N-核苷類、C-核苷類、碳環(huán)核苷類、殺稻瘟菌素(blasticidin)S；大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)，例如12元環(huán)大環(huán)霉素類、14元環(huán)大環(huán)霉素類、16元環(huán)大環(huán)霉素類；安莎霉素類(ansamycins)；肽類，例如博來霉素類(bleomycins)、短桿菌肽類(gramicidins)、多粘菌素類(polymyxins)、桿菌肽類(bacitracins)、含有內(nèi)酯鍵的大環(huán)肽類抗生素、抗霉素類(antinomycins)、安福霉素(amphomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、偏端霉素(distamycin)、恩拉霉素類(enduracidins)、米卡霉素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、涂鏈霉素(stendomycin)、紫霉素(viomycin)、維吉尼霉素(virginiamycin)；放線菌酮(cycloheximide)；環(huán)絲氨酸(cycloserine)；變曲霉素(variotin)；肉瘤霉素(sarkomycin)A；新生霉素(novobiocin)；灰黃霉素(griseofulvin)；氯霉素(chloramphenicol)；絲裂霉素類(mitomycins)；夫馬潔林(fumagillin)；莫能菌素類(monensins)；吡咯菌素(pyrrolnitrin)；磷霉素(fosfomycin)；夫西地酸(fusidic acid)；D-(對-羥苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔類(enediynes)。
可與所述式(I)化合物聯(lián)合的具體抗生素為例如青霉素(benzylpenicillin)(青霉素鉀、普魯卡因(procaine)青霉素、芐星青霉素(benzathine))、青霉素V(phenoxymethylpenicillin)(青霉素V鉀)、非奈西林(phenethicillin)鉀、丙匹西林(propicillin)、羧芐西林(carbenicillin)(羧芐西林二鈉、苯基羧芐西林鈉、茚滿基羧芐西林鈉)、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)二鈉、甲氧西林(methicilin)鈉、苯唑西林(oxacillin)鈉、氯唑西林(cloxacillin)鈉、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、氨芐西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)鈉、阿莫西林(amoxicillin)、環(huán)己西林(ciclacillin)、海他西林(hectacillin)、舒巴坦(sulbactam)鈉、鹽酸酞氨西林(talampicillin)、鹽酸巴氨西林(bacampicillin)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢匹林(cephapirin)鈉、頭孢噻吩(cephalothin)鈉、頭孢乙腈(cephacetrile)鈉、頭孢磺啶(cefsulodin)鈉、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢曲泰(cefatrizine)、頭孢哌酮(cefoperazone)鈉、頭孢孟多(cefamandole)、鹽酸頭孢替安(cefotiam)、頭孢唑啉(cefazolin)鈉、頭孢唑肟(ceftizoxime)鈉、頭孢噻肟(cefotaxime)鈉、鹽酸頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)鈉、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefatetan)、拉氧頭孢(latamoxef)、克拉維酸、亞胺培南(imipenem)、氨曲南(aztreonam)、四環(huán)素(tetracycline)、鹽酸金霉素(chlortetracycline)、去甲金霉素(demethylchlortetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、美他環(huán)素(methacycline)、多西環(huán)素(doxycycline)、羅利環(huán)素(rolitetracyline)、米諾環(huán)素(minocycline)、鹽酸柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、硫酸卡那霉素(kanamycin)、卡那霉素B(bekanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、硫酸慶大霉素(gentamycin)、地貝卡西(dibekacin)、阿米卡星(amikacin)、小諾霉素(micronomicin)、核糖霉素(ribostamycin)、硫酸新霉素(neomycin)、硫酸巴龍霉素(paromomycin)、硫酸鏈霉素(streptomycin)、二氫鏈霉素(dihydrostrepomycin)、越霉素(destomycin)A、潮霉素(hygromycin)B、安普霉素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、硫酸奈替米星(netilmicin)、鹽酸壯觀霉素(spectinomycin)、硫酸阿司米星(astromicin)、井岡霉素(validamycin)、春雷霉素(kasugamycin)、多氧菌素(polyoxin)、殺稻瘟菌素(blasticidin)S、紅霉素(erythromycin)、依托紅霉素(erythromycin estolate)、磷酸竹桃霉素(oleandomycin)、醋竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、泰樂菌素(tylosin)、伊維菌素(ivermectin)、麥迪霉素(midecamycin)、硫酸博來霉素(bleomycin)、硫酸培洛霉素(peplomycin)、短桿菌肽(gramicidin)S、多粘菌素(polymyxin)B、桿菌肽類、硫酸多粘菌素E(colistin)、甲磺酸多粘菌素E鈉、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素(mikamycin)、維吉尼霉素(virginiamycin)、硫酸卷曲霉素(capreomycin)、紫霉素(viomycin)、恩維霉素(enviomycin)、萬古霉素、放線菌素(actinomycin)D、新制癌菌素(neocarzinostatin)、倍司他汀(bestatin)、胃酶抑素(pepstatin)、莫能菌素類、拉沙洛西(lasalocid)、沙利霉素(salinomycin)、兩性霉素(amphotericin)B、制霉菌素(nystatin)、那他霉素(natamycin)、曲古霉素(trichomycin)、普卡霉素(mithramycin)、林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)、鹽酸棕櫚酸克林霉素酯(clindamycin palmitatehydrochloride)、黃霉素(flavophospholipol)、環(huán)絲氨酸、培西洛星(pecilocin)、灰黃霉素(griseofulvin)、氯霉素、棕櫚酸氯霉素、絲裂霉素C、吡咯菌素(pyrrolnitrin)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidicacid)、二環(huán)霉素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。 制備通則 本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^一系列步驟制備，各步驟為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。
在合適的偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，并任選在合適的堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙胺或三甲基乙二胺存在下，通過式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)，可以制備式(I)化合物。

在上述反應(yīng)中，按照本領(lǐng)域一般知道的方法，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、碾制和層析法，可分離若需要并純化所得到的式(I)化合物。在使式(I)化合物結(jié)晶的情況下，可通過過濾分離。另外，通過加入適當(dāng)?shù)娜軇┛梢鸾Y(jié)晶，所述溶劑例如水；乙腈；醇，例如甲醇、乙醇；和所述溶劑的組合?；蛘?，也可將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，接著讓殘留物通過層析法(例如反相HPLC、快速層析法等)純化。也可無需先前的溶劑蒸發(fā)而通過層析法來純化反應(yīng)混合物。也可通過蒸發(fā)溶劑接著在合適的溶劑中重結(jié)晶來分離式(I)化合物，所述溶劑例如水、乙腈、醇(例如甲醇)和所述溶劑的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道應(yīng)使用何種方法、哪種溶劑最合適使用，或其屬于尋找最合適的分離方法的常規(guī)實驗。
在合適的催化劑例如Rh(cod)2BF4存在下，任選在第二種催化劑(用于還原)例如Ir(cod)2BF4存在下，在合適的配體例如Xantphos存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃和醇例如甲醇中，在CO和H2(加壓)存在下，在高溫(elevated temperature)下通過式(XVIII)中間體(其中q’為0、1或2)與伯胺或仲胺HNR4R5反應(yīng)，也可制備其中q等于2、3或4的式(I)化合物，所述化合物用式(I-a)代表。該反應(yīng)優(yōu)選用其中q’為1的式(XVIII)中間體來進行。

根據(jù)本領(lǐng)域中已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，通過讓式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化可進一步制備式(I)化合物。
根據(jù)本領(lǐng)域中已知用于將三價氮轉(zhuǎn)化成為其N-氧化物形式的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^使式(I)原料與適當(dāng)有機或無機過氧化物反應(yīng)來進行。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬過氧化物或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸或鹵代基取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧鏈烷酸(例如過氧乙酸)、烷基過氧化氫(例如叔丁基過氧化氫)。適當(dāng)溶劑為例如水、低級醇(例如乙醇等)、烴(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、鹵化烴(例如二氯甲烷)和這類溶劑的混合物 在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4、合適的溶劑例如二甲醚或醇例如甲醇等、和合適的堿例如碳酸二鈉或碳酸二鉀存在下，通過與

反應(yīng)，可以將其中R1代表鹵代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1代表Het例如吡啶基的式(I)化合物。
在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4、合適的溶劑例如甲苯存在下，通過與Sn(CH3)4反應(yīng)，也可以將其中R1代表鹵代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1代表甲基的式(I)化合物。
本發(fā)明中某些式(I)化合物和某些中間體可由立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物組成。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式可通過施行本領(lǐng)域中已知的方法來得到。例如，通過物理方法例如選擇性結(jié)晶法或?qū)游黾夹g(shù)，例如反向電流分布、液相層析等方法，可分離非對映體。通過以下方法從外消旋性混合物中可得到對映體首先用合適的拆分劑例如手性酸，將所述外消旋性混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)性鹽類或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶法或?qū)游黾夹g(shù)例如液相層析等方法，將所述非對映異構(gòu)性鹽類或化合物的混合物物理分離；最后將所述分離的非對映異構(gòu)性鹽類或化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的對映體。也可從適當(dāng)?shù)闹虚g體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式來得到純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，前提條件為所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)立體專一性進行。
分離式(I)化合物和中間體的對映異構(gòu)性形式的另一個方法涉及液相層析法，特別是使用手性固相的液相層析法或超臨界液相層析法。
應(yīng)該理解，在以上和以下制備中，可從反應(yīng)介質(zhì)分離反應(yīng)產(chǎn)物，若需要可根據(jù)本領(lǐng)域已知的一般方法例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、碾制和層析法來進行進一步純化。
某些中間體和原料為已知化合物，可市購，或可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法或揭示在WO2004/011436(其在此引作參考)中的方法制備。
在乙酸乙酯存在下，通過式(IV)中間體與苯氧基苯反應(yīng)可制備式(II)中間體，其中基團

位于喹啉環(huán)的2位，s為等于1的整數(shù)，喹啉環(huán)的4位不被取代，所述中間體用式(II-a)代表。

在合適的堿例如氫氧化鈉存在下，通過式(V)中間體與式(VI)中間體反應(yīng)可制備式(IV)中間體，其中R2和R7代表氫，所述中間體用式(IV-a)代表。

在Zn、氯三甲基硅烷、1，2-二溴乙烷和Pd(PPh3)4和合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，通過式(VII)中間體(其中W1代表合適的離去基團，例如鹵代基例如氯等)與式(VIII)中間體(其中W2代表合適的離去基團例如氯、溴等)反應(yīng)可制備式(II)中間體，其中

基團位于喹啉環(huán)的2位，s為0，所述中間體用式(II-b)代表。

通過式(IX)中間體與POCl3反應(yīng)可制備式(VII)中間體，其中W1代表氯，所述中間體用式(VII-a)代表。

在合適的溶劑例如二氯甲烷和合適的堿例如碳酸二鉀存在下，通過式(X)中間體與4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)，可以制備式(IX)中間體。

在合適的溶劑例如二氯甲烷存在下，通過式(XI)中間體與合適的氧化劑例如3-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，可以制備式(X)中間體。

在合適的酸例如三氟乙酸和合適的溶劑例如二氯甲烷存在下，通過式(XII)中間體與Et3SiH反應(yīng)可制備式(II)中間體，其中s為0，所述中間體用式(II-c)代表。

在合適的偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，并任選在合適的堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙胺或三甲基乙二胺存在下，通過式(XIII)中間體(其中W3代表合適的離去基團，例如鹵代基，例如氯或溴等)與式(XIV)中間體反應(yīng)，可以制備式(XII)中間體。

在合適的偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、仲丁基鋰存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下，并任選在合適的堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙胺或三甲基乙二胺存在下，通過式(XV)中間體與式(XIV)中間體反應(yīng)可制備式(XII)中間體，其中基團

位于喹啉環(huán)的8位，R2位于2位，R7位于4位和R1位于喹啉環(huán)的6位，所述中間體用式(XII-a)代表。

式(III)中間體為可市購的化合物，或可根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)方法制備。例如，根據(jù)以下反應(yīng)流程(1)可制備式(III)化合物中間體，其中q等于1，所述中間體用式(III-a)代表 流程1
反應(yīng)流程(1)包括步驟(a)，其中在合適的路易斯酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2和合適的反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下，使適當(dāng)?shù)腞3通過Friedel-Craft反應(yīng)與合適的?；壤?-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯反應(yīng)。此反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度之間進行。在下一個步驟(b)中，通過將步驟(a)得到的中間體化合物與合適的胺HNR4R5反應(yīng)來引入氨基(例如-NR4R5)。
在合適的溶劑例如醇例如乙醇和合適的酸例如HCl存在下，通過式(XVI)中間體和式(XVII)中間體與甲醛反應(yīng)，也可以制備式(III)中間體。

在上述和以下反應(yīng)中，顯然可按照本領(lǐng)域通常知道的方法，例如萃取、結(jié)晶和層析法，從反應(yīng)介質(zhì)中分離反應(yīng)產(chǎn)物，必要時進一步純化反應(yīng)產(chǎn)物。更顯然可通過已知技術(shù)，特別是通過制備層析法例如制備性HPLC、手性層析法，從其混合物中分離以不止一種對映體形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物。單個的非對映體或單個的對映體也可通過超臨界流體層析(SCF)獲得。
在合適的催化劑例如二乙酸鈀、合適的配體例如X-PHOS、合適的堿例如碳酸銫、合適的溶劑例如二甲苯存在下，在N2氣流(參見以下流程的步驟(a))下，通過首先使式(XIII)的適當(dāng)取代的喹啉與適當(dāng)取代的脫氧苯偶姻反應(yīng)，可以制備式(XVIII)中間體。在下一個步驟(b)中，使步驟(a)得到的產(chǎn)物與合適的格利雅試劑(例如CH2＝CH-(CH2)q’-Mg-Br)例如烯丙基溴化鎂在合適的溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)。

以下實施例闡明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。
實驗部分 在某些化合物中，其中立體碳原子的絕對立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實驗測定。在那些情況下，先分離出來的立體化學(xué)異構(gòu)體形式稱為“A”，第二個稱為“B”，沒有進一步指出實際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本領(lǐng)域中已知的方法例如X射線衍射法可清楚地表征所述“A”和“B”異構(gòu)體形式。
在“A”和“B”為立體異構(gòu)性混合物特別是非對映體的混合物情況下，其可進一步分離，其中各個第一個分離的部分分別稱為“A1”和“B1”，第二個分別稱為“A2”和“B2”，沒有進一步指出實際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本領(lǐng)域中已知的方法例如X射線衍射法可清楚地表征所述“A1”、“A2”和“B1”、“B2”異構(gòu)體形式，特別是所述“A1”、“A2”和“B1”、“B2”對映體形式。
對于本發(fā)明化合物的合成，參考WO2005/0754284，其在此引作參考。
下文中“DIPE”指二異丙基醚，“THF”指四氫呋喃，“HOAc”指乙酸，“EtOAc”指乙酸乙酯，Rt指在LCMS方法中得到的保留時間，以分鐘表示。
A.中間體化合物的制備 實施例A1 中間體1和中間體2的制備
中間體1中間體2 將存于NaOH 3N(500ml)的5-溴-1H-吲哚-23-二酮(0.221mol)混合物在80℃攪拌30分鐘，然后冷卻到室溫。加入4-苯基-2-丁酮(0.221mol)。將混合物攪拌并回流90分鐘，冷卻到室溫，用HOAc酸化到pH＝5。濾出沉淀物，用H2O洗滌并干燥。產(chǎn)量75g(95％)中間體1和中間體2的混合物。
實施例A2 中間體3的制備
將存于1，1’-氧基雙[苯](600ml)的中間體1和中間體2混合物(0.21mol)在300℃攪拌12小時。加入EtOAc。將混合物用HCl 6N萃取三次，用K2CO3固體堿化并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1；15-40μm)殘留物(36g)。收集純的餾分和蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量11g(16％)的中間體3。
實施例A3 中間體4的制備
將存于乙醇(300ml)和濃HCl(1ml)的1-(3-氟苯基)乙酮(0.195mol)、甲醛(0.235mol)和NH(CH3)2·HCl(0.235mol)混合物攪拌，回流過夜，然后置于室溫。過濾沉淀物，用乙醇洗滌并干燥。將母液層蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙醚中。過濾沉淀物，用乙醚洗滌并干燥。將該餾分溶解在K2CO310％中。用CH2Cl2洗滌并干燥沉淀物。產(chǎn)量18.84g(49％)的中間體4。
實施例A4 a.中間體5的制備
將存于POCl3(55ml)的6-溴-2(1H)-喹啉酮(0.089mol)混合物在60℃攪拌過夜，然后在100℃達3小時，蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解于CH2Cl2，倒入冰水中，用濃NH4OH堿化，通過硅藻土過濾并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量14.5g的中間體5(67％)。
b.中間體6的制備
將存于THF(6ml)的鋅(0.029mol)和1，2-二溴乙烷(0.001mol)混合物攪拌并回流10分鐘，然后冷卻到室溫。加入氯三甲基硅烷(0.001mol)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。在5℃經(jīng)90分鐘逐滴加入存于THF(25ml)的溴甲基苯(0.025mol)溶液。將混合物在0℃攪拌2小時。加入存于THF(75ml)的中間體5(根據(jù)A4.a制備)(0.021mol)溶液。加入Pd(PPh3)4(0.0008mol)。將混合物攪拌和回流2小時，然后冷卻到室溫，倒入NH4Cl 10％和用EtOAc萃取。用H2O洗滌有機層，然后用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液環(huán)己烷/CH2Cl2 50/50；20-45μm)殘留物(12g)。收集兩個餾并蒸發(fā)溶劑。第二個餾分產(chǎn)量2.5g中間體6。
實施例A5 a.中間體7的制備
將n-BuLi(1.6M)(0.066mol)在-50℃逐滴加到存于THF(150ml)的6-溴-2-氯-3-乙基喹啉(0.055mol)混合物中。將混合物在-50℃攪拌1小時。在-70℃加入存于THF(70ml)的苯甲醛(0.066mol)溶液。將混合物在-70℃攪拌1小時，在0℃倒入H2O中，用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。從DIPE/iPrOH結(jié)晶殘留物(15g)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量7.6g的中間體7(46％)。
b.中間體8的制備
將存于CH2Cl2(100ml)的中間體7(根據(jù)A5.a制備)(0.021mol)、Et3SiH(0.21mol)和CF3COOH(0.21mol)混合物在室溫攪拌3天。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，用K2CO3 10％洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)殘留物(8g)。收集純的餾分，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量3.8g的中間體8(64％，m.p.66℃)。
實施例A6 a.中間體9的制備
在N2氣流下將正丁基鋰(0.055mol)在-70℃緩慢加到存于THF(100ml)的7-溴-2-氯-3-乙基喹啉(0.037mol)混合物。將混合物攪拌2小時，然后加入存于THF(55ml)的苯甲醛(0.055mol)溶液。將混合物攪拌3小時，在-20℃加入水，用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 80/20；15-40μm)殘留物(12.2g)。收集純的餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量6.1g的中間體9(56％)。
b.中間體10的制備
將存于CH2Cl2(300ml)的中間體9(根據(jù)A6.a制備)(0.0205mol)、Et3SiH(0.205mol)和CF3COOH(0.205mol)混合物在室溫攪拌7天。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，用K2CO3 10％洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)殘留物(7.1g)。收集純的餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量4.8g的中間體10(83％)。
實施例A7 a.中間體11的制備
在N2氣流下將存于THF(15ml)的正丁基鋰(0.0090mol)在-20℃緩慢加到2，2，6，6-四甲基哌啶(0.0090mol)混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻到-70℃。加入存于THF(40ml)的6-溴-2-氯-4-苯基喹啉(0.0060mol)溶液。將混合物攪拌1小時。加入存于THF(15ml)的苯甲醛(0.0090mol)溶液。將混合物在-70℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌3小時。加入H2O。將用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)殘留物(3.0g)。收集純的餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.8g的中間體11(71％)。
b.中間體12的制備
將存于CH2Cl2(100ml)的中間體11(根據(jù)A7.a制備)(0.0042mol)、Et3SiH(0.0424mol)和CF3COOH(0.0424mol)混合物在室溫攪拌24小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，用K2CO3 10％洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。從DIPE結(jié)晶殘留物(1.3g)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.66g的中間體12(38％，m.p.121℃)。
實施例A8 a)中間體13的制備
中間體13 將存于二甲苯(4ml)的脫氧苯偶姻(1mmol)、

(1mmol)、XPHOS(0.08mmol)、二乙酸鈀(0.04mmol)、碳酸銫(2mmol)混合物用N2沖洗，在145℃加熱20小時。使反應(yīng)冷卻到室溫，加入2ml H2O和10ml CH2Cl2。分離各層(Extralute)，真空下濃縮分離的有機層。用NH4HCO3-緩沖液通過反相HPLC純化殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量中間體13。
b)中間體14的制備
中間體14 將中間體13(0.000466mol)溶解在THF(3ml)，加入烯丙基溴化鎂(1M存于Et2O，1mmol)溶液。在室溫攪拌2小時后，加入2ml飽和的NH4Cl溶液并繼續(xù)攪拌1小時。用CH2Cl2萃取混合物，在extralute上分離各層，真空下濃縮有機層。用NH4HCO3-緩沖液通過反相HPLC純化殘留物。產(chǎn)量0.053g(17％)的中間體14。
B.最終化合物的制備 實施例B1 化合物1和化合物4的制備
化合物1(非對映體A) 化合物4(非對映體B) 在氮氣流下將存于THF(25ml)的正丁基鋰1.6M(0.0072mol)在-20℃加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(1∶1)(0.0071mol)混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻到-70℃。加入存于THF(5ml)的中間體3(0.0061mol)溶液。將混合物攪拌2小時。在-70℃加入存于THF(5ml)的中間體4(0.0061mol)溶液。將混合物在-70℃攪拌3小時。加入NH4Cl 10％。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1，15-40μm)殘留物(3.4g)。收集兩個餾分并蒸發(fā)溶劑。從二異丙醚結(jié)晶第一個殘留物(0.9g)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.49g的化合物1(非對映體A)(m.p.136℃)。從二異丙醚結(jié)晶第二個殘留物(0.79g)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.105g的化合物4(非對映體B)(m.p.179℃)。
實施例B2 化合物2和化合物3的制備
化合物2(非對映體A) 化合物3(非對映體B) 在氮氣流下將存于THF(25ml)的正丁基鋰1.6M(0.0072mol)在-20℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(1∶1)(0.0071mol)混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻到-70℃。加入存于THF(5ml)的中間體3(0.0061mol)溶液。將混合物攪拌2小時。在-70℃加入存于THF(5ml)的3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0062mol)溶液。將混合物在-70℃攪拌3小時。加入NH4Cl 10％。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1，15-40μm)殘留物(4g)。收集兩個餾分并蒸發(fā)溶劑。從DIPE結(jié)晶第一個殘留物(0.61g)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.303g的化合物2(非對映體A)(m.p.143℃)。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)第二個殘留物(0.56g)。收集純的餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.104g的化合物3(非對映體B)(m.p.69℃)。
實施例B3 化合物5和化合物6的制備
化合物5(非對映體A) 化合物6(非對映體B) 在氮氣流下將正丁基鋰(0.013mol)在-20℃緩慢加到存于THF(50ml)的二異丙胺(0.013mol)混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻到-70℃。加入存于THF(20ml)的中間體8(0.0106mol)溶液。將混合物攪拌1小時。加入存于THF(10ml)的3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.013mol)溶液。將混合物攪拌2小時。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 99/1，15-40μm)殘留物(5.5g)。收集兩個餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.33g的化合物5(非對映體A)(3％，MH+＝509，Rt5.46)和0.11g的化合物6(非對映體B)(1％，MH+＝509，Rt5.58)。
下面化合物按照上述方法制備。指出殘留物(*)的純化，因為其不同于上述純化。

實施例B4 化合物7和8的制備
化合物7(非對映體A) 化合物8(非對映體B) 在氮氣流下將正丁基鋰(0.0043mol)在-20℃緩慢加到存于THF(10ml)的二異丙胺(0.0043mol)混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻到-70℃。加入存于THF(10ml)的中間體10(根據(jù)A6.b制備)(0.0036mol)溶液。將混合物攪拌2小時。加入存于THF(10ml)的3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0043mol)溶液。將混合物攪拌2小時。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2，15-40μm)殘留物(*)(1.8g)。收集兩個餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.17g的餾分1和0.15g的餾分2。從MeOH結(jié)晶餾分1。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.082g的化合物7(5％，非對映體A)。在硅膠上通過柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 98/2，15-40μm)餾分2。收集純的餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.13g的化合物8(7％，非對映體B，MH+＝509，Rt5.58)。
下面化合物按照上述方法制備。指出殘留物(*)的純化因為其不同于上述純化。

實施例B5 化合物12的制備
化合物12 在CO(7大氣壓)和H2(33大氣壓)下，將存于THF(15ml)和MeOH(15ml)的中間體14(0.000125mol)、二甲胺(0.000125mol)、Rh(cod)2BF4(0.000005mol)、Ir(cod)2BF4(0.01mmol)、Xantphos(0.02mmol)混合物在100℃的高壓釜中加熱48小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2，通過Silica SCX管柱(IST 530-0100-C)過濾溶液以捕集所述化合物。用CH2Cl2/MeOH90/10洗滌管柱并用CH2Cl2-MeOH/NH3 70/30釋放產(chǎn)物。濃縮溶液，用NH4HCO3-緩沖液通過反相HPLC純化殘留物。收集產(chǎn)物餾分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量化合物12(非對映體A/非對映體B 19/81)(MH+＝483，Rt6.42)。
根據(jù)上述用于化合物12的方法制備化合物13(非對映體A/非對映體B 35/65)

(MH+＝469，Rt6.17)。
C.分析方法 用LCMS(液相層析質(zhì)譜儀)記錄化合物的質(zhì)量。使用如下所述的三種方法。數(shù)據(jù)集中在下面表1。
通用方法A 通過由配備脫氣器的四極泵、自動取樣器和DAD檢測器組成的Alliance HT 2795(Waters)系統(tǒng)提供HPLC梯度。來自管柱的流體分流到MS檢測器。MS檢測器配置電噴霧電離源。在LCT(來自Waters的飛行時間-Z-噴霧質(zhì)譜儀)上，毛細針管電壓為3kV，源溫度維持在100℃，，在ZQ(來自Waters的簡單四極-Z-噴霧質(zhì)譜儀)，毛細針管電壓為3.15kV，源溫度維持在110℃。用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)擷取。
通用方法B 通過由配備脫氣器的四極泵、自動取樣器、柱加熱器(設(shè)定在40℃)和DAD檢測器組成的Alliance HT 2790(Waters)系統(tǒng)提供HPLC梯度。來自管柱的流體分流到MS檢測器。MS檢測器配置電噴霧電離源。用0.1秒的停留時間在1秒內(nèi)從100掃描到1000獲得質(zhì)譜。毛細針管電壓為3kV，源溫度維持在140℃。用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)擷取。
LCMS-方法1 除了通用方法A以外在Kromsail C18柱(Interchim，Montlucon，F(xiàn)R；5μm，4.6×150mm)上以1ml/分鐘的流速實施LCMS分析(用正離子模式電噴霧電離，從100至900amu掃瞄模式)。使用兩種流動相(流動相A30％6.5mM乙酸銨+40％乙腈+30％甲酸(2ml/L)；流動相B100％乙腈)進行，梯度條件為100％A 1分鐘、在4分鐘內(nèi)從100％A到100％B、100％B 5分鐘、在3分鐘內(nèi)從100％B至100％A，并用100％A再平衡2分鐘。
LCMS-方法2 除了通用方法A以外在Kromsail C18柱(Interchim，Montlucon，F(xiàn)R；5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分鐘的流速實施LCMS分析(用正和負(脈沖)兩種模式電噴霧電離，從100到1000amu掃描)。使用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/L)；流動相B100％乙腈)進行，梯度條件為100％A 1分鐘、在4分鐘內(nèi)從100％A到100％B、100％B以1.2ml/分鐘流速4分鐘、在3分鐘內(nèi)以0.8ml/分鐘從100％B至100％A，并用100％A再平衡1.5分鐘。
LCMS-方法3 除了通用方法B以外在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上以1.6ml/分鐘流速實施反相HPLC。使用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)進行，梯度條件為在6.5分鐘內(nèi)從100％A到1％A、49％B和50％C、在1分鐘內(nèi)到1％A和99％B，并保持這些條件1分鐘，用100％A再平衡1.5分鐘。使用的注射體積為10μl。采樣錐電壓對于正電離模式為10V，對于負電離模式為20V。
表1LCMS母峰(MH+)和使用的LCMS方法 藥理學(xué)實施例 用于敏感性測定的細菌懸液的制備 用于本研究的細菌在含有存于無菌去離水的100mlMueller-Hinton肉湯(Becton Dickinson—目錄號275730)的燒瓶中于37℃振蕩過夜生長。母液(0.5ml/管)儲存在-70℃待用。在微滴板中進行細菌滴度測定，檢測菌落形成單位(CFU)。一般而言，大約100CFU的接種物水平用于敏感性測定。
抗菌敏感性測試IC90測量 微滴定板測定 將180μl補充有0.25％BSA的無菌去離子水加入平底無菌96孔塑料微滴板中。隨后將45μl體積的化合物母液(7.8x最終測試濃度)加入到第2列。直接在微滴板上從第2列到第11列進行五倍系列稀釋(45μl加入180μl中)。各微滴板中包括含(第1列)和不含(第12列)接種物的未處理對照樣品。將100μl體積的2.8x Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中的細菌接種物(100 TCID50)以每孔大約10-60 CFU(視細菌的類型而定)加入到A至H行，第12列不加。將不含接種物的相同體積的肉湯培養(yǎng)基加入到A至H行的第12列。培養(yǎng)物在37℃標準大氣壓下(有開放空氣閥和連續(xù)通風(fēng)的培養(yǎng)箱)培養(yǎng)24小時。在培養(yǎng)結(jié)束時，也就是在接種1天后，用熒光定量細菌生長。因此，在接種后3小時將20μl體積的刃天青(0.6mg/ml)加到所有孔中，將板再培養(yǎng)過夜。顏色從藍色變成粉紅色表示細菌生長。用計算機控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)以530nm激發(fā)波長和在590nm發(fā)散波長讀取熒光。根據(jù)標準方法計算化合物所達到的生長抑制百分比。IC90(用μg/ml表示)定義為對細菌生長的90％抑制的濃度。結(jié)果示于表2中。
瓊脂稀釋方法 通過依據(jù)NCCLS標準*實施標準瓊脂稀釋方法，可測量MIC99值(獲得細菌生長99％抑制的最低濃度)，其中所用的培養(yǎng)基包括Mueller-Hinton瓊脂。
*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grows Aerobicallyapproved standard-sixthedition(用于好氧生長細菌的稀釋液抗微生物敏感性測定的方法核準標準-第6版)。
時間殺菌試驗 在時間殺菌試驗中，用肉湯微稀釋法*可測定化合物的殺菌或抑菌活性。在對金黃色葡萄球菌和甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)的時間殺菌試驗中，金黃色葡萄球菌和MRSA的起始接種物為106CFU/ml Mueller-Hinton肉湯?？咕衔镆?.1至10倍MIC(即在微滴板測定中測量的IC90)的濃度來使用。接受無抗菌藥物的孔構(gòu)成培養(yǎng)物生長對照。含微生物和測試化合物的板在37℃下培養(yǎng)。在培養(yǎng)0、4、24和48小時后取出樣品，用于通過在無菌PBS中的系列稀釋(10-1-10-6)并在Mueller-Hinton瓊脂上鋪板(200μl)來測定存活計數(shù)。該板在37℃下培養(yǎng)24小時，測定菌落數(shù)目。通過每ml的log10CFU對時間作圖，可構(gòu)建殺菌曲線。殺菌效果通常定義為，與未處理接種物比較，每ml的CFU數(shù)目減少3-log10。通過系列稀釋并計數(shù)用于鋪板的最高稀釋度的菌落，消除潛在的樣品遺留影響。在用于鋪板的10-2稀釋度下沒有觀察到樣品遺留影響。此導(dǎo)致檢測極限為5x102CFU/ml或＜2.7log CFU/ml。
*Zurenko，G.E.等人，In vitro activities of U-100592 and U-100766，noveloxazolidinone antibacterial agents(新噁唑烷酮抗菌藥物U-100592 and U-100766的體外活性).Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
細胞ATP水平測定 為分析總細胞ATP濃度的變化(用ATP生物發(fā)光試劑盒，Roche)，通過在100ml Mueller-Hinton培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)金黃色葡萄球菌(ATCC29213)母液的培養(yǎng)物，并在搖床中于37℃下培養(yǎng)24小時(300rpm)，來實施測定。測量OD405nm并計算CFU/ml。將培養(yǎng)物稀釋到1x106CFU/ml(用于ATP測量的終濃度每孔1x105CFU/100μl/孔)，以0.1至10倍MIC(即在微滴板測定中測量的IC90)的濃度加入測試化合物。以300rpm在37℃將這些培養(yǎng)管培養(yǎng)0、30和60分鐘。使用0.6ml來自蓋上管帽的培養(yǎng)管的細菌懸液，將其加到新的2ml的eppendorf管中。加入0.6ml細胞裂解試劑(Roche試劑盒)，以最大速度渦旋振蕩，并在室溫下溫育5分鐘。在冰上冷卻。讓發(fā)光計升溫到30℃(帶有注射器的Luminoskan Ascent Labsystems)。用100μl同樣樣品加入到一列(＝6孔)中。用注射器系統(tǒng)將100μl熒光酶試劑加到各孔中。測量熒光1秒。
表2根據(jù)微量滴定板測試法測定的IC90值(μg/ml)
BSU 43639指枯草桿菌(Bacillus subtilis)(ATCC43639)；EFA14506指糞鏈球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC14506)；EFA 29212指糞鏈球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC29212)；LMO 49594指單核細胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)(ATCC49594)；PAE 27853指銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC27853)；SMU 33402指變異鏈球菌(Streptococcus mutans)(ATCC33402)；SPN 6305指肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(ATCC6305)；SPY 8668指釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogens)(ATCC8668)；STA 25923指金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC25923)；STA 29213指金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(ATCC29213)；STA RMETH指甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)(來自University of Antwerp的臨床分離物)。
ATCC系指美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American type tissueculture)。
權(quán)利要求
1.化合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，所述化合物為式(I)化合物
其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中
R1為氫、鹵代基、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
p為等于1、2或3的整數(shù)；
s為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；
R2為氫；鹵代基；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式
的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個各獨立選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar、Het或式
的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；
R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；
q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；
R4和R5各獨立為氫、烷基或芐基；或
R4和R5一起并包括與其所連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，各所述環(huán)任選被烷基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；
R6為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或
兩個相鄰的R6基可與其所連接的苯基環(huán)共同形成萘基；
r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；和
R7為氫、烷基、Ar或Het；
R8為氫、烷基、羥基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)或Ar-C(＝O-)；
烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可以任選被羥基、烷氧基或氧代基取代；
Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵代基、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單-或二烷基氨基羰基；
Het為選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二氧戊環(huán)基的二環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)在碳原子上可以任選被1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵代基、羥基、烷基或烷氧基；
鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基；和
鹵代烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或為含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或為連接到含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的含有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵代基取代；
條件為當(dāng)基團
位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位和R2位于喹啉部分的2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式
基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基時；
則s為1、2、3或4，
前提條件為所述細菌感染并非分枝桿菌感染。
2.權(quán)利要求1的用途，前提條件為式(I)化合物中的基團
不位于喹啉部分的3位。
3.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R1為氫或鹵代基。
4.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中p等于1。
5.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R2為氫或鹵代基。
6.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R3為任選取代的萘基或任選取代的苯基。
7.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中q等于1或3。
8.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R4和R5各獨立為C1-6烷基。
9.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R6為氫。
10.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R7為氫或烷基。
11.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中s為等于0或1的整數(shù)。
12.前述權(quán)利要求任一項的用途，其中所述細菌感染為革蘭氏陽性細菌感染。
13.(a)式(I)化合物和(b)一種或多種其它抗菌藥物的聯(lián)合藥物，其中式(I)化合物如權(quán)利要求1-11中任一項所定義，前提條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌藥物。
14.藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的(a)權(quán)利要求1-11中任一項所定義的式(I)化合物和(b)一種或多種其它抗菌藥物，前提條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌藥物。
15.權(quán)利要求13的聯(lián)合藥物或權(quán)利要求14的藥物組合物用于治療細菌感染的用途。
16.制品，其含有(a)權(quán)利要求1-11中任一項所定義的式(I)化合物，和(b)一種或多種其它抗菌藥物，條件為所述一種或多種其它抗菌藥物并非抗分枝桿菌藥物，所述制品為同時、分開或序慣用于治療細菌感染的聯(lián)合制劑。
17.用于制備式(I-a)化合物的方法，其特征為在合適的催化劑存在下，任選在第二種催化劑存在下，在合適的配體、合適的溶劑存在下和在CO和H2(加壓)存在下，于高溫下使其中q’為0、1或2的式(XVIII)中間體與伯胺或仲胺HNR4R5反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、s和r如權(quán)利要求1所定義。
18.選自以下的化合物
其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其季胺、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，前提條件為該細菌感染并非分枝桿菌感染；所述化合物為式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、季胺、立體化學(xué)異構(gòu)體形式、互變異構(gòu)體形式或N-氧化物形式其中R1為氫、鹵代基、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為1-3；s為0-4；R2為氫；鹵代基；烷基；羥基；巰基；任選取代的烷氧基；烷氧基烷氧基；烷硫基；其中烷基可任選被取代的單或二(烷基)氨基；Ar；Het或式(II)的基團；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為0-4；R4和R5各獨立為氫、烷基或芐基或R4和R5可共同包括與其所連接的N；R6為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰的R6基可與其所連接的苯基環(huán)共同形成萘基；r為1-5；R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫、烷基、羥基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一個或兩個Het取代的烷基、被一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)或Ar-C(＝O-)；前提條件為當(dāng)帶有R3的基團位于喹啉部分的3位，R7位于4位，R2位于2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式(III)的基團時，則s為1-4。
文檔編號A61K31/47GK101277696SQ200680036751
公開日2008年10月1日 申請日期2006年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月3日
發(fā)明者J·E·G·吉爾蒙特, E·T·J·帕斯奎爾, D·F·A·蘭科伊斯, K·J·L·M·安德里斯, A·考爾, L·J·J·巴克克斯, L·米爾波爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司