專利名稱：一種合成氟喹諾酮及其鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備氟喹諾酮及其鹽的新方法，本發(fā)明是通過固液二相有機合成氟喹諾酮。化合物(I)和固相合成載體樹脂在一定條件下縮合得到化合物(II)，再和化合物H-A進行親核取代反應(yīng)得到化合物(III)，脫除樹脂得到最終產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年里，喹諾酮類抗菌藥物在治療細菌感染方面一直發(fā)揮著重要作用。喹諾酮抗菌藥物的作用機制是抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，DNA旋轉(zhuǎn)酶對于細菌的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定作用，而拓?fù)洚悩?gòu)酶IV則是在細菌細胞壁的分裂中對染色體的分裂起決定作用。喹諾酮類藥物通過抑制這兩種酶，阻斷細菌DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗菌作用。氟喹諾酮類藥物特點①抗菌譜廣，抗菌活性強，尤其對G-桿菌的抗菌活性高，包括對許多耐藥菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用耐藥發(fā)生率低，無質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性發(fā)生；③體內(nèi)分布廣，組織濃度高，可達有效抑菌或殺菌濃度；④大多數(shù)系口服制劑，亦有注射劑，半衰期較長，用藥次數(shù)少，使用方便；⑤為全化學(xué)合成藥，價格比療效相當(dāng)?shù)目股氐土?，性能穩(wěn)定，不良反應(yīng)較少。因而本類藥成為化學(xué)合成抗感染藥物中發(fā)展最為迅速，已成為臨床治療細菌感染性疾病的主要化療藥物。目前已經(jīng)報道的合成氟喹諾酮的方法如下
通常包括實施兩個步驟，將羧酸酯水解成相應(yīng)的酸，接著是進行鹵素原子如Cl或F的親核取代，由此獲得需要的氟喹諾酮。水解和取代這兩個化學(xué)反應(yīng)也可以以相反的順序?qū)嵤仁躯u素核的親核取代，然后是酯的水解。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式(I )的氟喹諾酮及其鹽的方法，所述方法是通過 步驟i):式(II)化合物和固相合成載體樹脂縮合； 步驟ii ):加入化合物H-A進行親核取代； 步驟iii):再脫除樹脂制得最終產(chǎn)物；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，制備過程中式(II)化合物，固相合成樹脂和親核取代劑的摩爾當(dāng)量比為1:1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，步驟i)是在親核?；呋瘎┐嬖诘臈l件下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，步驟ii)是在催化劑存在的條件下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，步驟iii)是在酸性乙醇液的條件下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，親核?；呋瘎?-二甲氨基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，催化劑為三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，Rl為氯，X為碳，R2為環(huán)丙基，A為(R)-3-氨基_2_己內(nèi)酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，Rl為氯，X為碳，R2為氟代環(huán)丙基，A為4-氨基-6-氮雜螺[2,4]庚烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，Rl為甲氧基，X為碳，R2為環(huán)丙基，A為八氫-IH-吡咯并[3，4，b]吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備氟喹諾酮及其鹽的新方法，本發(fā)明是通過固液二相有機合成氟喹諾酮?；衔?Ⅰ)和固相合成載體樹脂在甲苯溶液中，有酰化反應(yīng)催化劑存在的條件下，縮合得到化合物(Ⅱ)，再和化合物H-A進行親核取代反應(yīng)得到化合物(Ⅲ)，脫除樹脂得到最終產(chǎn)物。
文檔編號C07D487/08GK102827143SQ20121028710
公開日2012年12月19日 申請日期2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月14日
發(fā)明者燕立波, 王麗, 沈兵, 程思, 燕立兵 申請人:安徽賽諾醫(yī)藥化工有限公司, 江蘇開元醫(yī)藥化工有限公司, 南京賽諾醫(yī)藥科技有限公司