專(zhuān)利名稱(chēng)：硫酸化低聚糖在降低血液中甘油三酯水平中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硫酸化低聚糖，尤其是一些硫酸化低聚糖在高甘油酯血癥的治療中作為降低血液中甘油三酯水平藥物的用途。
人們已提議可以把甘油三酯作為冠狀動(dòng)脈疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1—3并且大量的研究已經(jīng)表明冠狀動(dòng)脈疾病患者中伴隨升高的總膽固醇／HDL膽固醇而升高了的甘油三酯水平與進(jìn)一步的冠狀動(dòng)脈狀況所增加的危險(xiǎn)有關(guān)4。各種形式的高脂血癥與變化的發(fā)病率相關(guān)5并且一項(xiàng)研究已經(jīng)顯示血漿甘油三酯的濃度對(duì)婦女冠狀動(dòng)脈疾病具有較高的預(yù)測(cè)能力6—7。
許多研究已經(jīng)顯示使用高分子量N，O—硫酸化多糖的肝素治療能夠影響血液中甘油三酯的水平8—9。其他研究也表明了肝素的衍生物Fragmin也能夠影響血液中甘油三酯的水平9。就對(duì)甘油三酯的作用而言，用肝素進(jìn)行的各種研究的結(jié)果卻是不一致的。這樣，例如，Schrader等發(fā)現(xiàn)用未分餾的肝素的療法會(huì)引起甘油三酯水平的顯著增長(zhǎng)但是Fragmin卻不引起甘油三酯水平的變化10。Leidig等發(fā)現(xiàn)用肝素的急性療法必然會(huì)引起甘油三酯的血液水平的下降8。另一方面，Monreal等發(fā)現(xiàn)用肝素或Fragmin之一的慢性療法實(shí)際上會(huì)引起但不是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加的甘油三酯的血液水平9。
這些不同的結(jié)果可能是由于葡糖胺聚糖肝素的巨大結(jié)構(gòu)的不同造成的。有人預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)更加類(lèi)似的硫酸化低聚糖可能更重復(fù)性地和預(yù)期性地影響血液甘油三酯的水平。
許多藥物可以用來(lái)治療高血脂癥和它的并發(fā)癥，包括尤其是fibrates、HMG CoA還原酶抑制劑和膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂，盡管這些當(dāng)中沒(méi)有一個(gè)是理想的。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT／AU 96／00238公開(kāi)了一類(lèi)硫酸化低聚糖的制劑，它是以單糖單位通過(guò)1—2，1—3，1—4和／或1—6糖苷鍵連接的聚合物為主，由3到8個(gè)單糖單位組成，它是哺乳動(dòng)物肝素酶的有效抑制劑，能夠用于抑制人血管生成、腫瘤的轉(zhuǎn)移和炎癥。
在研究本發(fā)明的工作中，已經(jīng)顯示了這些硫酸化低聚糖也可以用來(lái)降低甘油三酯的血液水平。
一方面，本發(fā)明提供了一種降低人或其他溫血?jiǎng)游镅焊视腿ニ降姆椒?，該方法包括給所述動(dòng)物服用有效量的通式(Ⅰ)的硫酸化低聚糖R1—(Rx)n—R2(Ⅰ)其中R1、R2和Rx各表示單糖單位，它們可以相同也可以不同，其中單糖單位是由1→2、1→3、1→4和／或1→6的糖苷鍵連接的；并且n是一個(gè)1到6的整數(shù)。
優(yōu)選，該硫酸化的低聚糖具有通式(Ⅱ)Rx—(Rx)n—Rx(Ⅱ)其中Rx表示相同的單糖單位，相鄰的單糖單位是由1→2、1→3、1→4和／或1→6的糖苷鍵連接的；并且n是一個(gè)1到5的整數(shù)并優(yōu)選3或4。
本文所用的術(shù)語(yǔ)如“降低血液中的甘油三酯水平”或“降低循環(huán)的甘油三酯的水平”是包括預(yù)防和治療需要這類(lèi)療法的患者的療法。
圖2．不同單獨(dú)給藥劑量(10—100mg／kg)的硫酸化磷酸單五糖(PI—88)S．C注射2小時(shí)后對(duì)血漿甘油三酯水平的作用。數(shù)據(jù)表示為組平均值±SEM(n=4)。用星狀物標(biāo)記導(dǎo)致血漿甘油三酯水平顯著降低的PI—88的給藥劑量。
圖3．不同葡糖胺聚糖和硫酸化低聚糖降低CBA鼠血漿甘油三酯的能力。把化合物以50mg／kg的劑量S．C注射，2小時(shí)后取樣品并測(cè)定甘油三酯的含量。每個(gè)矩形圖是每次治療的平均值±SME(n=3)。
用于本發(fā)明的硫酸化低聚糖是以單糖單位的聚合物為主，其可以通過(guò)1→2，1→3，1→4和／或1→6糖苷鍵連接并且該聚合物可以由3到8個(gè)單糖單位組成。優(yōu)選該低聚糖由3到6個(gè)單糖單位(即通式Ⅰ和Ⅱ中的n是1到4)組成，更優(yōu)選由5到6個(gè)單糖單位(即通式Ⅰ和Ⅱ中的n是3到4)組成。該聚合物可以含有只有一種類(lèi)型的單糖單位的類(lèi)聚物或者含有兩種或多種不同類(lèi)型的單糖單位的雜聚物，優(yōu)選類(lèi)聚物。
連在一起形成低聚糖的單糖單位優(yōu)選是六糖，并且可以是呋喃糖如果糖或者是吡喃糖如葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔羅糖、半乳糖、艾杜糖或古洛糖。特別優(yōu)選的六糖是葡萄糖和甘露糖。該六糖可以是左旋或者右旋構(gòu)型。
每種單糖單位可以是六糖、六糖醛、六糖胺或N—乙酰六糖胺。
通式Ⅰ和Ⅱ的低聚糖也包括其中單糖單位被衍生化的，尤其是該單位為單糖的磷酸化、乙?；蚱渌セ苌锏幕衔?。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明硫酸化的低聚糖可以通過(guò)用本領(lǐng)域所熟知的方法通過(guò)硫酸化低聚糖得到它們相應(yīng)的O—硫酸化衍生物來(lái)制備。適當(dāng)?shù)牧蛩峄椒ㄔ趪?guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT／AU 96／00238中進(jìn)行了描述，該專(zhuān)利申請(qǐng)的全文被引用為參考文獻(xiàn)。被硫酸化的低聚糖可以是天然存在的產(chǎn)物包括天然存在的低聚糖如(例如棉子糖和水蘇糖)，以及通過(guò)酶解或化學(xué)降解天然存在的多糖制得的低聚糖(如淀粉糖、葡聚糖、纖維素、昆布多糖、果膠、角質(zhì)素、聚氨基葡糖、甘露聚糖和來(lái)自酵母Pichia holstii的磷酸甘露糖外聚糖)。另一方面，該低聚糖也可以通過(guò)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT／AU96／00238中所述的工藝合成制備。
本發(fā)明的方法優(yōu)選用于的對(duì)象是需要治療的人或其他溫血?jiǎng)游铩Ｐg(shù)語(yǔ)“需要，，意思是對(duì)疾病有反應(yīng)的或保持具體的健康水平以防止疾病發(fā)展。術(shù)語(yǔ)“降低”包括減少、下降或預(yù)防甘油三酯的形成。
另一方面，本發(fā)明涉及了至少一種上述硫酸化低聚糖降低人或其他溫血?jiǎng)游锔视腿ニ降挠猛尽Ｓ绕涫?，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的硫酸化低聚糖R1—(Rx)n—R2(Ⅰ)其中R1、R2和Rx各表示單糖單位，它們可以相同也可以不同，其中單糖單位是由1→2、1→3、1→4和／或1→6的糖苷鍵連接的；并且n是一個(gè)1到6的整數(shù)；在制備預(yù)防或治療人或溫血?jiǎng)游锝档脱焊视腿ニ降乃幬镏械挠猛尽?br> 而且，本發(fā)明也提供了一種降低需要這種治療的人或其它溫血?jiǎng)游镅褐懈视腿ニ降慕M合物如藥物或獸用組合物，它含有至少一種上述硫酸化的低聚糖和一種或多種藥學(xué)上或獸藥方面可接受的載體或其稀釋劑。
該活性成分是以治療有效量給藥的。治療有效量指的是至少部分達(dá)到所需效果或者延遲發(fā)作，抑制進(jìn)程或者中止被治療具體疾病的發(fā)作或進(jìn)程的必需量。這種用量當(dāng)然取決于治療的具體疾病、疾病的嚴(yán)重程度和包括年齡、生理狀況、高矮、體重的個(gè)體患者的參數(shù)和輔助的療法。這些因素對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是熟知的并且用很少的常規(guī)試驗(yàn)驗(yàn)證。一般優(yōu)選使用最大劑量即按照正確的醫(yī)療判斷的最高安全劑量。但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)想到由于醫(yī)療原因、生理原因或?qū)嶋H的任何其他原因可以使用較低或可耐受的劑量。
一般，活性成分的每日口服劑量在大于0．01mg／kg每天到1000mg／kg每天的范圍內(nèi)。開(kāi)始可以給小劑量(0．01—1mg)，接著增加劑量到每天最多1000mg／kg。在這種劑量使患者的反應(yīng)還不夠的情況，可以使用患者耐受程度要求的更高的劑量(或通過(guò)不同的更局部化的運(yùn)輸途徑的較高有效劑量)。預(yù)期每天多次給藥能夠使化合物到達(dá)適當(dāng)?shù)娜硭健?br> 治療組合物的配制對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上或獸藥學(xué)上可接受的載體和／或稀釋劑包括任何和所有常用溶劑、分散介質(zhì)、填充劑、固體載體、含水溶液、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。使用這類(lèi)藥學(xué)上和獸藥學(xué)上活性成分的介質(zhì)和試劑是本領(lǐng)域所熟知的，例如在美國(guó)賓夕法尼亞的Mack出版公司出版的Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版中對(duì)這些進(jìn)行了描述。除了與該活性成分不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑外，可以預(yù)期在本發(fā)明的藥物和獸用組合物中使用它們。補(bǔ)充的活性成分也能夠摻入該組合物中。
把組合物配制成容易給藥和均勻劑型的給藥單位形式是特別有益的。本文所用的給藥單位形式指得是適用作受治療的人或動(dòng)物患者一次給藥的物理上獨(dú)立的單位；每個(gè)單位含有計(jì)算好的能夠產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性成分以及所需的藥學(xué)上或獸藥學(xué)上的載體和／或稀釋劑。對(duì)本發(fā)明新給藥單位形式的說(shuō)明是通過(guò)和直接取決于(a)活性成分的具體性能和要達(dá)到的具體治療效果，以及(b)為了具體的治療把這類(lèi)活性成分混合的本領(lǐng)域中固有的限定。
盡管因?yàn)榛颊叩姆奖阋蛩貎?yōu)選口服，但是許多給藥途徑都是可以使用的。當(dāng)然，所選擇的具體方式將取決于治療的具體疾病和為療效所需的劑量。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的方法可以適用任何醫(yī)學(xué)上可接受的給藥方式來(lái)實(shí)踐，其中醫(yī)學(xué)上可接受的給藥方式意思是任何能夠產(chǎn)生本發(fā)明活性成分的治療水平而沒(méi)有引起臨床上不可接受的副作用的方式。這類(lèi)給藥方式包括口腔、直腸、局部、鼻、經(jīng)皮或非腸道(如皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))的途徑。其他途徑包括鞘內(nèi)直接給藥到脊髓，如通過(guò)各種本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的導(dǎo)尿管和球形血管成形術(shù)裝置直接輸導(dǎo)以及向目標(biāo)區(qū)的實(shí)質(zhì)內(nèi)注射。
適合于口服的本發(fā)明組合物可以獨(dú)立單位存在如膠囊、扁形膠囊、片劑或錠劑，在脂質(zhì)體或含水液體的溶液或懸浮液或非含水液體如糖漿、醑劑或乳劑中每種劑型都含有預(yù)定量的活性成分。
適合于非腸道給藥的組合物通常含有活性成分的無(wú)菌水溶液制劑，優(yōu)選與患者血液等滲。這些含水制劑可以按照已知方法用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和懸浮劑配制而成。無(wú)菌注射制劑也可以是在非毒性非腸道可用稀釋劑或溶劑例如作溶液時(shí)在聚乙二醇和乳酸中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液?？墒褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、Ringer’s溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的不易揮發(fā)的油是常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這種目的，可以適用任何無(wú)味的不揮發(fā)油包括合成的單—或雙—甘油酯。另外，脂肪酸如油酸也能夠用于注射制劑中。
其他運(yùn)送系統(tǒng)包括持續(xù)釋放運(yùn)送系統(tǒng)。優(yōu)選持續(xù)釋放運(yùn)送系統(tǒng)是那些能夠以持續(xù)釋放的丸或膠囊提供本發(fā)明的活性成分釋放的系統(tǒng)。許多類(lèi)型的持續(xù)釋放運(yùn)送系統(tǒng)可以使用。這些包括，但不限定為(a)基質(zhì)中含有活性成分的侵蝕系統(tǒng)，和(b)活性成分以可控制的速率滲過(guò)聚合物的擴(kuò)散系統(tǒng)。另外，也能夠適用以泵為主的硬件運(yùn)送系統(tǒng)，其中一些適合于植入法。
如上所述，本發(fā)明的硫酸化低聚糖可以用來(lái)降低血液中的甘油三酯水平，尤其可用來(lái)治療高血脂癥及其并發(fā)癥。
在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，除了內(nèi)容另有說(shuō)明，單詞“comprise”或其他變化形式如“comprises”或“comprising”將理解為暗示包括所述的整數(shù)或整數(shù)的組成組但不排除其他整數(shù)或整數(shù)組。
在下列實(shí)施例中會(huì)更詳細(xì)地描述本發(fā)明的其他特征。但是，應(yīng)當(dāng)理解為所包括的這種詳細(xì)描述只為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，不能理解為是以任何方式對(duì)上述發(fā)明的較寬描述的限定。
在試驗(yàn)第8天的早晨，麻醉小鼠并為甘油三酯的分析抽取血樣。用商業(yè)上可得到的測(cè)定試劑盒(Sigma，甘油三酯—GPO—Trinder)測(cè)定甘油三酯的水平。在兩組治療組中的每只動(dòng)物與對(duì)照組中的動(dòng)物比較血液中甘油三酯的水平時(shí)顯示出了實(shí)際的下降。這樣，對(duì)照組中血液甘油三酯平均為1．43±0．13mmol／L，在20mg／kg／天的治療組中血液甘油三酯的水平平均為0．3±0．12mmol／L，在100mg／kg／天的治療組中血液甘油三酯的水平平均為0．1±0．0mmol／L。
在第二個(gè)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)硫酸化的甘露糖五糖磷酸鹽能夠降低雄性和雌性Lewis鼠的血液甘油三酯的水平。這樣，在第0天給小鼠稱(chēng)重并按體重分成性別相同的三組，每組三只。接下來(lái)每天早晨記錄它們的體重。從第1天開(kāi)始按早晨大約8．00和晚上大約8．00按照下列方式給每只鼠注射。對(duì)照組皮下接受的是無(wú)菌的正常生理鹽水溶液100μl。第一治療組的雄性和雌性鼠是以1Omg／kg劑量100μl皮下接受無(wú)菌生理鹽水溶液的注射體積中的硫酸化的甘露糖五糖磷酸鹽(總?cè)談┝繛?0mg／kg)。第二治療組中的雄性和雌性鼠是以50mg／kg的劑量皮下接受硫酸化的甘露糖五糖磷酸鹽(總?cè)談┝繛?O0mg／kg)。這樣的注射總共重復(fù)了7天。
在試驗(yàn)第8天的早晨，麻醉小鼠并為甘油三酯的分析抽取血樣。用商業(yè)上可得到的測(cè)定試劑盒(Sigma，甘油三酯—GPO—Trinder)測(cè)定甘油三酯的水平。在四組治療組中的每只動(dòng)物與適當(dāng)?shù)膶?duì)照組中的動(dòng)物比較血液中甘油三酯的水平時(shí)顯示出了實(shí)際的下降。這樣，雄性對(duì)照組中血液甘油三酯平均為1．7±0．21mmol／L，在20mg／kg／天的雄性治療組中血液甘油三酯的水平平均為0．9±0．2mmol／L，在100mg／kg／天的雄性治療組中血液甘油三酯的水平平均為0．3±0．0mmol／L。雌性對(duì)照組中血液甘油三酯平均為1．13±0．19mmol／L，在20mg／kg／天的雌性治療組中血液甘油三酯的水平平均為0．5±0．0mmol／L，在100mg／kg／天的雌性治療組中血液甘油三酯的水平平均為0．17±0．03mmol／L。
該實(shí)施例顯示了硫酸化低聚糖降低血液甘油三酯的水平的能力是與它們干擾脂蛋白脂肪酶—硫酸類(lèi)肝素反應(yīng)的能力有關(guān)。前面8—10已經(jīng)提到肝素能夠降低血液的甘油三酯水平是由于它能夠從血管內(nèi)皮替換硫酸類(lèi)肝素—結(jié)合脂蛋白脂肪酶。然后所釋放的酶把血漿的甘油三酯裂解脂肪酸并由此降低血液的甘油三酯水平。
作為一種測(cè)定不同硫酸化低聚糖從內(nèi)皮釋放脂蛋白脂肪酶的更快速和直接的方式，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種測(cè)定該作用的體外測(cè)定法。該測(cè)定法包括在96孔的塑料微型平皿(50μl／孔)上如前所述12從牛奶中純化，固定脂蛋白脂肪酶(在PBS10μg／ml，15小時(shí)4℃)。然后在4℃通過(guò)加入200μl／孔含有1％(w／v)牛血清蛋白(BSA)的PBS阻斷非特異性結(jié)合部位2小時(shí)。用200μl／孔的PBS／0．05％Tween20(PBST)沖洗三次后，加入50μl／孔的以1或10μg／ml使用的生物素標(biāo)記的牛肺肝素或者生物素標(biāo)記的豬粘膜硫酸類(lèi)肝素(Sigma)并在4℃溫育2小時(shí)。用PBST沖洗三次后，在4℃加入50μl／孔銪(europeum)—抗生蛋白鏈菌素(1ng／mlPBS／1％BSA)1小時(shí)，再把平皿用PBST沖洗三次，加入改進(jìn)的溶液(50μl／孔)并用Delfia Research熒光計(jì)數(shù)器(Wallac，Turku，F(xiàn)inland)通過(guò)時(shí)間溶解的熒光測(cè)定法測(cè)定結(jié)合的銪。抑制測(cè)定法測(cè)定不同硫酸化低聚糖抑制生物素標(biāo)記的肝素／硫酸化類(lèi)肝素與固化脂蛋白脂肪酶結(jié)合的能力。
使用這種測(cè)定方法測(cè)試較多的硫酸化化合物并把這些研究結(jié)果總結(jié)在表1中。正如所預(yù)期的，肝素是一種脂蛋白脂肪酶與肝素和硫酸類(lèi)肝素結(jié)合的有效抑制劑。但是，在表1中所述的所有三種測(cè)定法中，完全硫酸化的磷酸甘露五糖(PI—88)至少是好的，并且在抑制脂蛋白脂肪酶的結(jié)合方面好于肝素。特別重要的是我們觀察到了PI—88硫酸化的程度的重要性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)只有最高硫酸化的PI—88是抑制劑(15個(gè)硫酸化／分子)，其中硫酸化較少的PI—88(9和3個(gè)硫酸化／分子)都沒(méi)有抑制活性。這種結(jié)果與圖3中所描述的PI—88體內(nèi)降低甘油三酯的活性和實(shí)施例7中所討論的一致。例如，在麥芽糖系列中，只有麥芽六糖和麥芽七糖是抑制劑，在昆布多糖和異麥芽糖系列中，沒(méi)有一個(gè)低聚糖是抑制劑，在纖維二糖系列中，只有纖維六糖具有活性。沒(méi)有活性的其他化合物是八硫酸蔗糖、蘇拉明和三硫酸化麥芽糖二聚體，由Luitpold公司提供并且以前顯示具有適當(dāng)?shù)念?lèi)肝素酶抑制活性。另一方面，如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT／CN96／00238中所述制備的全部合成的甘露四糖和甘露五糖硫酸鹽具有適當(dāng)?shù)母呋钚?。也顯示出就肝素本身而言，長(zhǎng)鏈?zhǔn)侵匾模驗(yàn)檩^低分子量的肝素活性較小，特別是當(dāng)在測(cè)定法中使用較高濃度的生物素標(biāo)記的肝素時(shí)。總而言之，這些數(shù)據(jù)表明高硫酸化的PI—88和麥芽六糖硫酸鹽是脂蛋白脂肪酶結(jié)合的有效抑制劑，多數(shù)其他硫酸化的低聚糖具有微不足道的抑制活性。這些數(shù)據(jù)一般是與實(shí)施例7中所示的硫酸化低聚糖的體內(nèi)活性相一致。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)想到在不脫離本發(fā)明的精神和構(gòu)思下對(duì)本文較寬范圍地描述的本發(fā)明可以進(jìn)行變化和改進(jìn)，而不是具體描述的那些?？梢岳斫鉃楸景l(fā)明擴(kuò)展包括所有這類(lèi)變化和改進(jìn)。
表1不同硫酸化的低聚糖抑制肝素／硫酸類(lèi)肝素與脂蛋白脂肪酶結(jié)合的能力a a測(cè)定法包括在塑料上把牛奶脂蛋白脂肪酶固定化并用不同硫酸化的化合物抑制生物素標(biāo)記的牛肺肝素(1μg／ml或10μg／ml)或生物素標(biāo)記的豬粘膜硫酸類(lèi)肝素(10μg／ml)與該酶的結(jié)合。然后通過(guò)銪—鏈霉親和素結(jié)合和時(shí)間反應(yīng)的熒光測(cè)定法測(cè)定結(jié)合的肝素／硫酸類(lèi)肝素。b IC50=能夠抑制生物素化的肝素／硫酸類(lèi)肝素50％的抑制劑的濃度。c硫酸麥芽糖二聚物是由不同烴間隔區(qū)連接的，并且由Luitpold Ltd所提供。
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權(quán)利要求
1．一種降低人或其他溫血?jiǎng)游镅褐懈视腿ニ降姆椒?，它包括給所述的動(dòng)物服用有效量的通式(Ⅰ)表示的硫酸化低聚糖R1—(Rx)n—R2(Ⅰ)其中R1、R2和Rx各表示一個(gè)單糖，它們可以相同也可以不同，其中單糖單位是由1→2、1→3、1→4和／或1→6的糖苷鍵連接的；并且n是一個(gè)1到6的整數(shù)。
2．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中n是一個(gè)1到5的整數(shù)。
3．按照權(quán)利要求2所述的方法，其中n是一個(gè)1到4的整數(shù)。
4．按照權(quán)利要求3所述的方法，其中n是一個(gè)3到4的整數(shù)。
5．按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中R1、R2和Rx是相同的單糖單位。
6．按照權(quán)利要求1或5所述的方法，其中單糖單位是一個(gè)六糖、六糖醛酸、六糖胺或N—乙酰基六糖胺或其衍生物。
7．按照權(quán)利要求6所述的方法，其中六糖是呋喃糖或吡喃糖。
8．按照權(quán)利要求7所述的方法，其中呋喃糖為果糖。
9．按照權(quán)利要求7所述的方法，其中吡喃糖為葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔羅糖、半乳糖、艾杜糖或古洛糖。
10．按照權(quán)利要求6所述的方法，其中單糖單位是葡萄糖或甘露糖。
11．通式(Ⅰ)表示的硫酸化低聚糖在制備降低人或溫血?jiǎng)游镅褐懈视腿ニ降念A(yù)防或治療藥劑中的用途R1—(Rx)n—R2(Ⅰ)其中R1、R2和Rx各表示一個(gè)單糖，它們可以相同也可以不同，其中單糖單位是由1→2、1→3、1→4和／或1→6的糖苷鍵連接的；并且n是一個(gè)1到6的整數(shù)。
12．按照權(quán)利要求11所述的用途，其中n是一個(gè)1到5的整數(shù)。
13．按照權(quán)利要求12所述的用途，其中n是一個(gè)1到4的整數(shù)。
14．按照權(quán)利要求13所述的用途，其中n是一個(gè)3到4的整數(shù)。
15．按照權(quán)利要求11、12、13或14所述的用途，其中R1、R2和Rx是相同的單糖單位。
16．按照權(quán)利要求11或15所述的用途，其中單糖單位是六糖、六糖醛酸、六糖胺或N—乙?；前坊蚱溲苌?。
17．按照權(quán)利要求16所述的用途，其中六糖是呋喃糖或吡喃糖。
18．按照權(quán)利要求17所述的用途，其中呋喃糖為果糖。
19．按照權(quán)利要求17所述的用途，其中吡喃糖為葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔羅糖、半乳糖、艾杜糖或古洛糖。
20．按照權(quán)利要求16所述的用途，其中單糖單位是葡萄糖或甘露糖。
21．一種用于降低人或溫血?jiǎng)游镅焊视腿ニ降慕M合物，它含有通式(Ⅰ)表示的硫酸化低聚糖R1—(Rx)n—R2(Ⅰ)其中R1、R2和Rx各表示一個(gè)單糖，它們可以相同也可以不同，其中單糖單位是由1→2、1→3、1→4和／或1→6的糖苷鍵連接的；并且n是一個(gè)1到6的整數(shù)。
22．按照權(quán)利要求21所述的組合物，其中n是一個(gè)1到5的整數(shù)。
23．按照權(quán)利要求22所述的組合物，其中n是一個(gè)1到4的整數(shù)。
24．按照權(quán)利要求23所述的組合物，其中n是一個(gè)3到4的整數(shù)。
25．按照權(quán)利要求21、22、23或24所述的組合物，其中R1、R2和Rx是相同的單糖單位。
26．按照權(quán)利要求21或25所述的組合物，其中單糖單位是六糖、六糖醛酸、六糖胺或N—乙?；前坊蚱溲苌?。
27．按照權(quán)利要求26所述的組合物，其中六糖是呋喃糖或吡喃糖。
28．按照權(quán)利要求27所述的組合物，其中呋喃糖為果糖。
29．按照權(quán)利要求27所述的組合物，其中吡喃糖為葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔羅糖、半乳糖、艾杜糖或古洛糖。
30．按照權(quán)利要求26所述的組合物，其中單糖單位是葡萄糖或甘露糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫酸化低聚糖,尤其是特定硫酸化低聚糖在高甘油酯血病的治療中作為降低血液中甘油三酯水平藥劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/7024GK1279613SQ98811299
公開(kāi)日2001年1月10日 申請(qǐng)日期1998年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月14日
發(fā)明者W·B·考登, C·R·帕里什 申請(qǐng)人:澳大利亞國(guó)立大學(xué)