專利名稱：選擇性5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一產(chǎn)品，它包含選擇性5-HT1A拮抗劑，特別是(R)-5-氨基甲?；?8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，和選擇性h5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑，特別是哌啶基-或哌嗪基-取代的1，2，3，4-四氫萘或3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃衍生物的組合物，其中各組分以游離堿、溶劑化物或其可藥用鹽的形式存在。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明組合物、包含所述組合物的藥物制劑的方法及其通過聯(lián)合給予或單獨(dú)給予所述組合物來改善情感性精神病如抑郁、焦慮、強(qiáng)迫觀念與行為性疾病(OCD)等治療的應(yīng)用。
本發(fā)明背景目前，通常認(rèn)為抗抑郁藥服用2-4周才達(dá)到其全部臨床作用。相反地，副作用卻立即發(fā)生。因此，抗抑郁藥起效慢給病人帶來一段易受傷害期，在這段時(shí)期內(nèi)，病人經(jīng)歷的是藥物的副作用而不是治療作用。通常，在這段時(shí)期內(nèi)，當(dāng)治療醫(yī)生勸說病人繼續(xù)治療時(shí)，他們有很大的精神負(fù)擔(dān)。而且，對(duì)于自殺性病人來說，當(dāng)緩慢起效時(shí)，他們可重新獲得主動(dòng)權(quán)而不經(jīng)歷完全翻轉(zhuǎn)的癥狀，產(chǎn)生自殺的危險(xiǎn)窗口和頻繁的住院需求。起效快的抗抑郁藥不僅因?yàn)樗鼘?duì)快速緩解癥狀是有益的，而且也是病人和醫(yī)生更易于接受的并且可減少住院需要和住院時(shí)間。其它情感性精神病如焦慮和OCD的治療表明，它需要同樣長的時(shí)間才能達(dá)到全部臨床作用。
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素；R3是 R4和R5獨(dú)立地為H或C1-C4烷基，并且所述組分(a)和(b)是游離堿、溶劑化物優(yōu)選水合物，或其可藥用鹽的形式，起效較快并且結(jié)果將對(duì)病人產(chǎn)生更有效的治療作用。
在本發(fā)明組合物中可包括下列5-HT1A拮抗劑作為組分(a)(R)-3-(N-環(huán)戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-甲基氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-8-氟-3-(N-異丙基-N-正丙基氨基)-5-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲?；?3-(N-叔丁基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲?；?3-(N，N-二環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲?；?3-(N-環(huán)丁基-N-丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-環(huán)丁基-N-異丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-環(huán)戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-環(huán)己基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-環(huán)戊基-N-環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃在WO95／11891(PCT／SE94／01010)中描述了本文所公開的(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
(R)-5-氨基甲?；?8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃是以游離堿、溶劑化物優(yōu)選水合物，或其可藥用鹽的形式存在。有機(jī)或無機(jī)酸可用于形成本發(fā)明化合物的無毒可藥用酸加成鹽。所述酸的實(shí)例包括硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、雙羥萘酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、羥基乙酸、蘋果酸、葡萄糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、4-羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸、3，5-二羥基苯甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、萘磺酸、抗壞血酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法快速地制備這些鹽。
這些(R)-5-氨基甲?；?8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃對(duì)CNS中5-HT1A受體的特定亞基具有高親合力并且在所述5-HT1A受體部位發(fā)揮拮抗劑作用，并且在口服給藥后顯示出足夠的生物利用度。
其它優(yōu)選的第二個(gè)組分(b)的實(shí)例為式Ⅱ化合物，其中X為CH2，和其中Y為NHCO的化合物，以及其中R3為嗎啉基的化合物。優(yōu)選其中R1為氫、甲基或乙基并且其中R2為氫、甲基、乙基、甲氧基或溴的化合物。
優(yōu)選的具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的化合物為(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-(4-嗎啉基羰基)苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基羰基苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；N-(4-嗎啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(carboxamide)；(R)-N-(4-嗎啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺；(S)-N-(4-嗎啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺；(R)-N-(4-嗎啉基羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺。
特別優(yōu)選的化合物是(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺，(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺，和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺。
式Ⅱ化合物的(R)-對(duì)映體、(S)-對(duì)映體或消旋體可以以游離堿或其可藥用鹽或溶劑化物，例如水合物的形式存在。
在本文中，C1-C6烷基可以是直鏈的或支鏈的。C1-C6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基。C1-C4烷基是優(yōu)選的。甲基和乙基是特別優(yōu)選的。
在本文中，C1-C4烷基可以是直鏈的或支鏈的。C1-C4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。甲基和乙基是優(yōu)選的。
在本文中，C3-C6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在本文中，C1-C6烷氧基可以是直鏈的或支鏈的。C1-C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基。優(yōu)選的是C1-C4烷氧基并且特別優(yōu)選的是甲氧基。
在本文中，鹵素可以是氟、氯、溴或碘，其中溴是優(yōu)選的。
本發(fā)明組合物可以以包含第一個(gè)活性組分(a)和第二個(gè)活性組分(b)的一種藥物制劑形式存在，或者以兩種不同的藥物制劑形式存在，一個(gè)制劑是第一個(gè)活性組分(a)的藥物制劑并且另一個(gè)制劑是第二個(gè)活性組分(b)的藥物制劑。藥物制劑可以以片劑或膠囊劑、粉劑、混合物、溶液劑或其它適宜的藥物制劑形式存在。
可通過將上述定義的選擇性5-HT1A拮抗劑并入上述定義的選擇性h5-HT1B拮抗劑相同的制劑中，例如通過常規(guī)方法中的混合方法來制備本發(fā)明組合物。
本發(fā)明也包括通過聯(lián)合給予第一個(gè)組分(a)，即述定義的選擇性5-HT1A拮抗劑和第二個(gè)組分(b)，即上述定義的選擇性h5-HT1B拮抗劑的組合物來改善治療作用的起效時(shí)間的方法。
本發(fā)明的其它具體體現(xiàn)是包含第一個(gè)組分(a)，即上述定義的選擇性5-HT1A拮抗劑和第二個(gè)組分(b)，即上述定義的選擇性h5-HT1B拮抗劑的組合物的成套藥包。該藥包中可包含使用說明書。藥物制劑按照本發(fā)明，所述組合物中的化合物通?？梢砸园坞x堿、溶劑化物例如水合物或可藥用無毒酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等形式活性組分的藥物制劑形式，以可藥用劑量形式通過口服、直腸或通過注射給予。所述劑量形式可以是固體、半固體或液體制劑。通常，對(duì)于注射劑來說，活性組分將占該制劑重量的0．1-99％，特別是該制劑重量的0．5-20％并且對(duì)于適用于口服給藥的制劑來說，活性組分將占該制劑重量的0．2-50％。
所述藥物制劑包含活性組分，可有可無地可輔助劑、稀釋劑、賦形劑和／或惰性載體。
為了制備口服給藥劑量單位形式的本發(fā)明組合物的藥物制劑，可將所選擇的化合物與固體賦形劑混合，所述賦形劑包括乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物、粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑，例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cross-caramellose sodium)和乳化劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等，然后壓制成片。如果需要包衣片，可將如上所述制備的片芯用濃糖溶液包衣，所述糖溶液中可包含阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等?；蛘撸蓪⑵佑帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物包衣，其中，將聚合物溶解在容易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中?？蓪⑷玖霞拥竭@些包衣劑中以便容易區(qū)分包含不同活性物質(zhì)或不同量活性化合物的片劑。
對(duì)于軟明膠膠囊的制劑來說，例如，可將活性物質(zhì)與植物油或聚乙二醇混合。當(dāng)使用上述片劑賦形劑，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠時(shí)，硬明膠膠囊可包含活性物質(zhì)的顆粒。也可以將液體或半固體藥物填充到應(yīng)明膠膠囊中。
直腸應(yīng)用的劑量單位可以是溶液或懸浮液或者可制備成在含中性脂肪基質(zhì)的混合物中包含活性物質(zhì)的栓劑形式，或者在含植物油或液狀石蠟的混合物中包含活性物質(zhì)的直腸用明膠膠囊劑?？诜靡后w制劑可以以糖漿劑或懸浮液形式存在，例如，包含大約0．2％-約20％重量所述活性物質(zhì)的溶液劑，其余是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。該液體制劑可不含或包含著色劑、矯味劑、糖精和增稠劑羧甲基纖維素或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。
可在活性物質(zhì)的水溶性可藥用鹽的水溶液中制備通過注射非腸道給藥的溶液劑，優(yōu)選地，濃度大約為0．5％-約10％重量。這些溶液中也可以包含穩(wěn)定劑和／或緩沖劑并且可以以各種劑量單位的安瓿方便地提供。
在人體的治療中，本發(fā)明組合物中活性化合物適宜的每日劑量口服給藥大約為0．01-100mg／kg體重并且非常給藥大約為0．001-100mg／kg體重。活性組分h5-HT1B拮抗劑的每日劑量可以與5-HT1A拮抗劑的每日劑量大大不同，但對(duì)于兩種活性化合物來說，該劑量也可以是相同的。醫(yī)藥學(xué)的應(yīng)用另一方面，本發(fā)明提供包含具有本文所定義的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的第一個(gè)組分(a)，即選擇性5-HT1A拮抗劑和具有本文所定義的式Ⅱ結(jié)構(gòu)的第二個(gè)組分(b)，即選擇性h5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑，優(yōu)選拮抗劑的組合物的應(yīng)用，和在治療5-羥色胺介導(dǎo)的疾病如情感性精神病中的應(yīng)用。情感性精神病的實(shí)例為CNS疾病如情緒性疾病(抑郁、成年型抑郁發(fā)作、心境惡劣、季節(jié)性的情感性精神病、兩極細(xì)胞病的抑郁期)、焦慮性疾病(強(qiáng)迫觀念與行為性疾病、恐慌病和／或廣場恐怖癥、社交恐懼癥、特異恐懼癥、普遍的焦慮性疾病、創(chuàng)傷后的緊張性疾病)、個(gè)性疾病(沖動(dòng)控制性疾病、trichotellomania)。其它CNS疾病如肥胖、厭食、貪食經(jīng)前綜合癥、性障礙、酒精中毒、過度吸煙、孤獨(dú)癥、注意力不集中、機(jī)能亢進(jìn)性疾病、偏頭痛、記憶力障礙(與年齡有關(guān)的記憶力受損、早老性和老年性癡呆)、病理性攻擊、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂(例如hyperprolactinaemia)、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)、疼痛、高血壓也可以用本文所描述的組合物治療。其它羥基色胺介導(dǎo)的疾病的實(shí)例是小便失禁、血管痙攣和腫瘤生長控制(例如肺癌)并且它們也可以用本文所描述的組合物治療。制備中間體的方法1、在Y為NHCO并且X為CH2或O的情況下。
(ⅰ)、通過與適宜的芐基化試劑，例如芐基鹵如芐基溴或芐基氯或者活性醇，例如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯反應(yīng)，將式ⅩⅩⅩⅥ化合物的消旋體或?qū)τ丑w芐基化 得到式Ⅲ化合物?？稍谶m宜的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，在+20℃-+150℃的反應(yīng)溫度下，利用化合物ⅩⅩⅩⅥ的鹽或堿與適宜的堿，例如NaOH、NaHCO3、K3CO3或三烷基胺如三乙胺進(jìn)行該反應(yīng)。加入適宜的催化劑，例如碘化鉀或碘化鈉可以增加反應(yīng)速度。也可以通過在適宜的溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇中，在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉存在下用芳醛或者在催化條件下用氫或適宜的含鈀、鉑、銠或鎳的催化劑還原烷基化來保護(hù)化合物ⅩⅩⅩⅥ中的氮。質(zhì)子供體如對(duì)甲苯磺酸可用于催化亞胺／烯胺的形成，并且通過加入適宜的酸如乙酸將pH調(diào)至弱酸可加速該反應(yīng)，得到化合物Ⅲ。
(ⅱ)、通過在適宜的溶劑中，用酸性試劑如HBr、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用堿性親核試劑如CH3C6H4S-或C2H5S-處理式Ⅲ化合物，將該化合物脫甲基 得到式Ⅳ化合物。適宜的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿并且該反應(yīng)可在-78℃-+60℃的溫度下進(jìn)行。
(ⅲ)、式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅴ化合物 可通過與式Ⅵ化合物反應(yīng)進(jìn)行 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴或碘或者烷烴-或芳烴磺酰氧基如對(duì)甲苯磺酰氧基并且Ra和Rb是氫或低級(jí)烷基，例如甲基。該方法可用通過與堿如K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH反應(yīng)得到的式Ⅳ化合物的鹽進(jìn)行。該反應(yīng)可在適宜的溶劑，例如質(zhì)子惰性溶劑如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、苯或石油醚中進(jìn)行并且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度下進(jìn)行。
(ⅳ)、可在適宜的溶劑，例如質(zhì)子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、1，1，3，3，-四甲基脲、四氫呋喃或六甲基磷酸三酰胺中，在+20℃-+150℃的反應(yīng)溫度下，用適宜的堿，例如K2CO3、KOH、叔丁氧化鉀或NaH將式Ⅴ化合物重排為式Ⅶ化合物。 在溶劑中含適宜濃度的共溶劑如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺可增加反應(yīng)的速度。
(Ⅴ)、可在酸性條件下，在適宜的溶劑，例如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中，用酸如H2SO4、HCl或HBr，將式Ⅶ化合物水解為化合物Ⅷ并且該反應(yīng)可在+20℃-+100℃的溫度下進(jìn)行或者可在堿性條件下，在適宜的溶劑，例如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中，用堿如NaOH或KOH將式Ⅶ化合物水解為化合物Ⅷ并且該反應(yīng)可在+20℃-+100℃的溫度下進(jìn)行。
(ⅵ)、可通過下列反應(yīng)，將式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅸ化合物 a)、與式Ⅹ化合物反應(yīng) 其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該方法可在適宜的溶劑，例如質(zhì)子惰性的／無水的溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在含有偶聯(lián)劑如如N，N’-羰基二咪唑下并且該反應(yīng)可在+20℃-+130℃的溫度下進(jìn)行，該反應(yīng)緊接著在適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃在+20℃和回流溫度下，通過用適宜的還原劑LiAlH4與二酰亞胺還原反應(yīng)，或者b)、與式Ⅺ化合物反應(yīng) 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵素如氯或溴或烷烴-或芳烴磺酰氧基如對(duì)甲苯磺酰氧基并且R1是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該方法可在適宜的溶劑如乙醇、丁醇N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水與乙腈的混合物中，用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3或KOH進(jìn)行并且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度下進(jìn)行。
可通過用適宜的烷基化試劑如R1-L，其中L是適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴或碘或烷烴-或芳烴磺酰氧基如對(duì)甲苯磺酰氧基并且R1是C1-C6烷基，將式Ⅸ化合物，其中R1是H，轉(zhuǎn)化為式Ⅸ化合物，其中R1是C1-C6烷基。該反應(yīng)可在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中，用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺進(jìn)行。該反應(yīng)可在+20℃-+120℃的溫度下進(jìn)行或可通過在適宜的溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇中，在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉存在下或在氫和適宜的含鈀、鉑、銠或鎳的催化劑催化下，用化合物R1-CHO，其中R1是H或C1-C5烷基或者用C3-C6環(huán)酮進(jìn)行還原烷基化，將式Ⅸ化合物，其中R1是H，轉(zhuǎn)化為烷基化的式Ⅸ化合物，其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。
(ⅶ)、可通過用適宜的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2進(jìn)行芳香族親電性取代，將式Ⅸ化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基， 鹵化得到式Ⅻ化合物。該反應(yīng)可在適宜的溶劑，例如乙酸、HCl／乙醇或含或不含適宜的堿，例如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉的水中并且在-20℃-室溫的反應(yīng)溫度下，用化合物Ⅸ的鹽或堿進(jìn)行。 (ⅷ)、可通過在適宜的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中用適宜的烷基鋰或金屬，例如丁基鋰、鋰或鎂屑進(jìn)行金屬-鹵素交換，然后用適宜的鹵代烷如碘甲烷、溴乙烷或碘丙烷處理并且該反應(yīng)可在-78℃-室溫的溫度下進(jìn)行，然后通過在適宜的溶劑，例如乙酸或乙醇中和在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適宜的含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑催化下氫化，將芐基斷裂下來，或者用其它親電子試劑如乙醛或氯甲酸甲酯處理，然后再通過其它適宜的后處理，將式Ⅻ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅢ化合物，其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基并且R2是C1-C6烷基。該反應(yīng)可在-78℃-室溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
在用乙醛作親電子試劑的情況下，在上述反應(yīng)后，將苯甲醇還原并且通過在適宜的溶劑，例如乙酸或乙醇中，在適宜的含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑催化下氫化，將芐基斷裂下來并且該反應(yīng)可在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
在用氯甲酸甲酯作親電子試劑的情況下，在上述反應(yīng)后，在適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃中，用適宜的還原劑如氫化鋰鋁，將所述甲酯還原并且該反應(yīng)可在+20℃-回流的溫度下進(jìn)行，然后通過在適宜的溶劑，例如乙酸或乙醇中，在適宜的含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑催化下氫化，將芐基斷裂下來和將苯甲醇還原并且該反應(yīng)可在在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
其中R1是氫，在鋰化步驟前，用適宜的保護(hù)基如芐基或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基將哌嗪氮保護(hù)起來，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除掉，得到式ⅩⅢ化合物。
(ⅸ)、可將哌嗪環(huán)保護(hù)起來通過在適宜的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的保護(hù)劑，例如二碳酸二叔丁基酯和適宜的堿，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的反應(yīng)溫度下，將式ⅩⅢ化合物，其中R1是氫，轉(zhuǎn)化為式ⅩⅣ化合物， 其中Rc是適宜的保護(hù)基。 (ⅹ)、通過在適宜的溶劑，例如乙酸或乙醇中，在適宜的含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑催化下氫化，將芐基斷裂下來，將式Ⅸ化合物，其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基轉(zhuǎn)化為式ⅩⅤ化合物，其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基并且該反應(yīng)可在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(ⅹⅰ)、可通過下列反應(yīng)，將式Ⅸ化合物，其中R1是氫，轉(zhuǎn)化為式ⅩⅥ化合物 其中Rc代表適宜的保護(hù)基a)、在適宜的溶劑，例如乙酸或乙醇中，在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適宜的含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑催化下氫化，或者b)、在適宜的溶劑如甲醇中，在含甲酸銨和Pd／C并且在+20℃-回流的溫度下脫芐基反應(yīng)。
在所述反應(yīng)后，通過在適宜的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的保護(hù)劑，例如二碳酸二叔丁基酯和適宜的堿，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的反應(yīng)溫度下，將哌嗪環(huán)保護(hù)起來。
(ⅹⅱ)、可通過用適宜的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2進(jìn)行芳香族親電性取代，將式ⅩⅤ化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基， 鹵化得到式ⅩⅦ化合物。該反應(yīng)可在適宜的溶劑，例如乙酸、HCl／乙醇或含或不含適宜的堿，例如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉的水中并且在-20℃-室溫的反應(yīng)溫度下，用化合物ⅩⅤ的鹽或堿進(jìn)行反應(yīng)。
(ⅹⅲ)、可通過在適宜的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的保護(hù)劑，例如二碳酸二叔丁基酯和適宜的堿，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的溫度下，將哌嗪環(huán)保護(hù)起來，將式ⅩⅦ化合物，其中R1是氫，轉(zhuǎn)化為式ⅩⅧ化合物， 其中Rc是適宜的保護(hù)基。
(ⅹⅳ)、可通過用適宜的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2進(jìn)行芳香族親電性取代，將式ⅩⅨ化合物的消旋體或?qū)τ丑w，其中R2是C1-C6-烷氧基(當(dāng)X是0時(shí)，描述于Thorberg，S-O等人，ActaPharm．Suec．1987 24，169-182；當(dāng)X是CH2時(shí)，可通過商業(yè)渠道獲得) 鹵化得到式ⅩⅩ化合物。該反應(yīng)可在適宜的溶劑，例如乙酸、HCl／乙醇或含或不含適宜的堿，例如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉的水中并且在-20℃-室溫的反應(yīng)溫度下，用化合物ⅩⅨ的鹽或堿進(jìn)行反應(yīng)。 (ⅹⅴ)、通過適宜的芐基化試劑，例如芐基鹵如芐基溴或芐基氯或活性醇，例如甲磺酸芐基酯或甲苯磺酸芐基酯，將式ⅩⅩ化合物的消旋體或?qū)τ丑w芐基化反應(yīng)得到式ⅩⅪ化合物。該反應(yīng)可在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，在+20℃-+150℃的溫度下，用適宜的堿如三乙胺、NaOH、NaHCO3或K2CO3使式ⅩⅩ的化合物的鹽或堿進(jìn)行反應(yīng)。含適宜的催化劑，例如堿金屬鹵化物如碘化鉀或碘化鈉可增加反應(yīng)速度。 (ⅹⅵ)、可通過與式ⅩⅩⅢ化合物反應(yīng)，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，將式ⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅫ化合物，R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基并且R2是烷氧基。 該方法可在適宜的溶劑，例如質(zhì)子惰性溶劑如苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在適宜的鈀催化劑如PdZ2、L’2Pd(O)或L’2PdZ2存在下，其中Z代表鹵素如氯或溴并且L’代表適宜的配位體如三苯基膦、三-鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亞芐基丙酮，并且在加入或不加入配位體L”如三苯基膦、三-鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘(消旋體或?qū)τ丑w)或三苯基胂下，用適宜的堿如叔丁氧基鈉或雙(三甲硅基)酰胺鋰進(jìn)行并且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度下進(jìn)行。
(ⅹⅶ)、可通過在適宜的溶劑，例如乙酸或乙醇中，在+20℃-+120℃的溫度下，用含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑催化下氫化，將式ⅩⅫ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅣ化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基并且R2是烷氧基。 (ⅹⅷ)、可通過在適宜的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的保護(hù)劑，例如二碳酸二叔丁基酯和適宜的堿，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的溫度下，將哌嗪環(huán)保護(hù)起來，將式ⅩⅤⅣ化合物，其中R1是氫，轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅤ化合物， 其中Rc是適宜的保護(hù)基。
(ⅹⅸ)、可通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在適宜的堿，例如三烷基胺如三乙胺存在下，用適宜的活化形式為酰氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸?；蛘咄ㄟ^在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用式ⅩⅩⅦ苯甲酸和活性劑，例如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基膦酰氯和適宜的堿如N-甲基嗎啉，其中R1是C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基式ⅩⅤ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅥ化合物，其中Y為NHCO并且R3如上述通式Ⅰ中的定義并且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度下進(jìn)行。 2、在Y為CONH并且X為CH2或O的情況下。
(ⅰ)、可通過在適宜的溶劑，例如乙酸、乙酸酐或水中，在-20℃-室溫的反應(yīng)溫度下，用適宜的硝化試劑如硝酸或硝酸和硫酸進(jìn)行芳香族親電性取代，將式ⅩⅩⅧ化合物的消旋體或?qū)τ丑w硝化，其中R2是C1-C6-烷氧基，得到式ⅩⅩⅨ化合物， 其中Rd是C1-C6-烷基。
(ⅱ)、可在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在酸性條件下，通過使用酸如H2SO4、HCl、HBr，將式ⅩⅩⅨ化合物水解并且該反應(yīng)可在+20℃-回流的溫度下進(jìn)行或者在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中，在堿性條件下，通過使用堿如NaOH或KOH，將式ⅩⅩⅨ化合物水解并且該反應(yīng)可在+20℃-回流的溫度下進(jìn)行，得到式ⅩⅩⅩ化合物。 (ⅲ)、可在適宜的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氫呋喃中，通過使用適宜的堿如三烷基胺，例如三乙胺或通過使用活化試劑如N，N’-羰基二咪唑、N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基膦酰氯和適宜的堿如N-甲基嗎啉，將式ⅩⅩⅩ化合物的酸官能基活化為酰鹵如酰氯，然后加入適宜的苯胺ⅩⅩⅫ，其中R3如上述式Ⅰ中的定義，將式ⅩⅩⅩ化合物，其中R2是C1-C6-烷氧基，得到式ⅩⅩⅪ化合物，其中Y是CONH并且R2是C1-C6-烷氧基。該反應(yīng)可在0℃-+120℃的溫度下進(jìn)行。
(ⅳ)、可通過在適宜的溶劑如乙醇、甲醇或乙酸中，在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，用含鈀、鉑或鎳的催化劑催化氫化，或者在適宜的溶劑中，用連二亞硫酸鈉還原，將式ⅩⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅩⅢ化合物，其中Y是CONH并且R3如通式Ⅰ中的定義。 3、可通過下列反應(yīng)，將式ⅩⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅩⅤ化合物 a)、在適宜的溶劑如含水甲醇和含水乙醇中，在適宜的堿如NaOH或KOH存在下和在室溫至回流的反應(yīng)溫度下，將式ⅩⅩⅩⅣ化合物中的腈基水解，然后b)、在酸性條件下，適宜的溶劑如含水甲醇、含水乙醇或水中，在適宜的酸如HCl或HBr存在下和在室溫至回流的反應(yīng)溫度下，將上述形成的酰胺和縮酮水解。制備終產(chǎn)品的方法本發(fā)明的另一目的是通過下列反應(yīng)提供制備通式Ⅰ化合物的方法A(ⅰ)、A(ⅱ)、B或CA(ⅰ)、
在R1是C1-C6-烷基或C3C6-環(huán)烷基，Y是NHCO并且X、R2和R3如上述通式Ⅰ中的定義的情況下，用式ⅩⅩⅦ活化苯甲酸或通過使用式ⅩⅩⅦ苯甲酸和活化試劑，將式A化合物?；?。 因此，方法A(ⅰ)的酰化反應(yīng)可通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至回流溫度下，用適宜的、活化為酰氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定義，與適宜的堿，例如三烷基胺如三乙胺進(jìn)行或者可通過在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定義，與活化試劑，例如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基膦酰氯和適宜的堿如N-甲基嗎啉，并且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。A(ⅱ)、在R1是氫，Y是NHCO，Rc是保護(hù)基并且X、R2和R3如上述通式Ⅰ中的定義的情況下，將式B化合物酰化。 因此，方法A(ⅱ)的?；磻?yīng)可通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至回流溫度下，用適宜的、活化為酰氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定義，與適宜的堿，例如三烷基胺如三乙胺進(jìn)行或者可通過在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定義，與活化試劑，例如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基膦酰氯和適宜的堿如N-甲基嗎啉進(jìn)行，然后通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在+20℃-+60℃的溫度下，用適宜的酸如三氟乙酸水解除掉保護(hù)基Rc。B、在Y是CONH，X、R1、R2和R3如上述通式Ⅰ中的定義的情況下，與式Ⅺ化合物反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)。 因此，方法B的反應(yīng)可通過與式Ⅺ化合物反應(yīng)進(jìn)行，其中R1如上述通式Ⅰ中的定義并且L是離去基團(tuán)，例如鹵素如氯或溴或烷烴-或芳烴磺酰氧基如對(duì)-甲苯磺酰氧基。該方法可在適宜的溶劑如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中、含或不含適宜的堿，例如K2CO3、NaHCO3或KOH，進(jìn)行并且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度下進(jìn)行。C、在Y是NHCO，R2是鹵素并且X、R1、和R3如上述通式Ⅰ中的定義的情況下，式D化合物與適宜的鹵化試劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2反應(yīng)。 因此，方法C的反應(yīng)可通過用適宜的鹵化試劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2芳香族親電子取代進(jìn)行。該反應(yīng)可在適宜的、含或不含適宜的堿，例如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉的溶劑，例如乙酸、HCl／乙醇或水中，在-20℃至室溫的反應(yīng)溫度下，用混合物D的鹽或堿進(jìn)行反應(yīng)。
工作實(shí)例5-HT1B拮抗劑中間體和起始物質(zhì)的制備制備1(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘基向(R)-8-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘基鹽酸鹽(24g，0．11mol)在乙腈(600ml)溶液中加入碳酸鉀(53g，0．39mol)、碘化鉀(催化劑量)和芐基溴(34ml，0．28mol)。將該反應(yīng)混合物回流攪拌35小時(shí)。將沉淀物過濾掉并將乙腈真空除掉后，將殘?jiān)谝颐押退g分配。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品，將其在硅膠柱上純化，用己烷／乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)量36g(91％)標(biāo)題化合物的白色固體mp 105-107℃；[α]21D+124°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)357(100，M+)。制備2(R)-7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚將(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘基(43g，0．12mol)溶解在乙醚(800ml)中并滴加過量醚制的HCl溶液。將沉淀物過濾并真空干燥得到白色固體。將該粗品(42g，0．11mol)溶解在無水二氯甲烷(1L)中并冷卻至-60℃。向該溶液中滴加溶解在無水二氯甲烷(100ml)中的三溴化硼(16ml，0．15mol)。讓反應(yīng)溫度到-5℃并保持過夜。向該冰冷的溶液中滴加2M氫氧化銨水溶液并將該混合物用二氯甲烷提取兩次。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空除掉溶劑得到剩余粗品。在硅膠上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷)得到34g(93％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的粘性的澄清油狀物[α]21D+118°(c 1．5，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)343(53，M+)。制備3(R)-2-(7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺將(R)-2-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚(10g，29mmol)與氫化鈉(80％油狀物，0．96g，32mmol)在無水二噁烷(150ml)中攪拌1小時(shí)。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(4．8g，29mmol；描述于Coutts，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1990，767-770)，然后將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱2．5小時(shí)。冷卻后，將沉淀的溴化鈉過濾掉，將濾液真空蒸發(fā)并將殘?jiān)谒投燃淄橹g分配。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠柱上純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。產(chǎn)量9．6g(76％)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶mp 125-126℃；[α]21D+98°(c 1．1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)428(13，M+)。制備4(R)-N-(7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺向(R)-2-(7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺(9．1g，21mmol)在無水1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氫化鈉(80％的油溶液，1．4g，47mmol)并將該反應(yīng)物在130℃下加熱8小時(shí)。將該溶液傾入冰和水的混合物中并用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析(洗脫劑氯仿／用NH3飽和的乙醇；100∶0．5)得到7．6g(84％產(chǎn)率)白色結(jié)晶mp 134-135℃；[α]21D+130°(c 1．1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)428(1，M+)。制備5(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-N-(7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(7．4g，17mmol)溶解在乙醇(200ml)和20％HCl水溶液(300ml)的混合物中并加熱回流8小時(shí)。將乙醇真空蒸發(fā)掉，將殘留的溶液用乙醚洗滌兩次并在冰浴上冷卻。用45％的氫氧化鈉水溶液烷基化后，將該混合物用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠柱上純化，用氯仿作為洗脫劑，得到3．8g(76％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物[α]21D+124°(c 0．9，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)342(92，M+)。制備6(R)-1-(7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2，6-二酮在攪拌下，將1，1’-羰基二咪唑(6．0g，37mmol)加到甲基亞氨二醋酸(2．7g，18mmol)在無水四氫呋喃(250ml)的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流1．5小時(shí)。然后加入(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(5．7g，17mmol)并繼續(xù)加熱回流17小時(shí)。再另外加入一定量的1，1’-羰基二咪唑(2．9g，18mmol)并再繼續(xù)加熱回流17小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)诠枘z柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶0．5)作為洗脫劑。產(chǎn)量6．6g(87％)標(biāo)題化合物的油狀物[α]21D+90°(c 0．52，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)453(8，M+)。制備7(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-1-(7-N，N-二芐基氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2，6-二酮(1．4g，3．1mmol)加到氫化鋰鋁(0．57g，15mmol)在無水乙醚(70ml)的懸浮液中。將該混合物加熱回流7小時(shí)。通過加入水(0．6ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0．60ml)和水(1．8ml)，將該反應(yīng)中止。將該混合物過濾、干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。在硅膠柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，得到1．0g(79％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的粘性油狀物[α]21D+53°(c 0．5，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)425(2，M+)。制備8(R)-5-溴-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(2．8g，6．5mmol)和乙酸鈉(6．8g，83mmol)在乙酸(100ml)的溶液中，一次加入溴(370μl，7．2mmol)并將該反應(yīng)物攪拌5分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將所得到的固體在水和二氯甲烷之間分配并在冰浴上冷卻。將水相用2M氫氧化鈉水溶液烷基化并將兩相分離。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到粗品，將其在在硅膠柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，產(chǎn)量2g(61％)粘性棕色油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)503和505(0．6，M+)。制備9(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(9．8g，39mmol)和雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(5．5g，32mmol)溶解在正丁醇(80ml)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌并且在65小時(shí)后，將該混合物過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉。在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃氫氧化銨(95∶5∶0．5)作為洗脫劑得到6．0g(51％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的粘性油狀物[α]21D+72°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)411(2，M+)。制備10(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(5．5g，13mmol)的甲醇(400ml)溶液中加入甲酸銨(20g，0．32mol)和在活性炭(1．9g)上的鈀(10％)。將該混合物回流1小時(shí)，然后將鈀過濾掉。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)诙燃淄楹?M氫氧化銨溶液之間分配。將有機(jī)相分離、干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠柱上純化，用氯仿／乙醇／濃氫氧化銨(80∶20∶2．5)作為洗脫劑，產(chǎn)量2．4g(76％)標(biāo)題化合物的油狀物[α]21D+9．9°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)231(24，M+)。制備11(R)-2-氨基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照制備8的一般方法，從(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘開始制備標(biāo)題化合物。在硅膠柱上純化，用二氯甲烷／乙醇／濃氫氧化銨(80∶20∶2)作為洗脫劑，得到0．8g(67％)標(biāo)題化合物的粘性淡棕色油狀物[α]21D-6．2°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)309和311(3．5，M+)。制備12(R)-4-(7-氨基-4-溴-5，6，7，8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯向冰冷卻下(R)-2-氨基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(0．8g，2．6mmol)和三乙胺(0．53ml，3．9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入溶解在二氯甲烷(10ml)中的二碳酸二叔丁基酯(0．56g，2．6mmol)。加完后，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入水(10ml)并將該混合物在冰浴下冷卻。將水相用2M氫氧化鈉水溶液烷基化并將該相分離。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃氫氧化銨(95∶5∶0．5)作為洗脫劑，產(chǎn)量0．41g(38％)粘性無色油狀物[α]21D+13°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)409和411(75，M+)。制備13(R)-N-[5-溴-8-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲酰胺將4-嗎啉苯甲酸(0．50g，2．4mmol；描述于Degutis，J．；Rasteikiene，L．Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)溶解在亞硫酰氯(10ml)中。2分鐘后，將亞硫酰氯真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)眉妆教幚?，然后將溶劑真空蒸發(fā)掉。將粗品酰氯(81mg，0．36mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并滴加到(R)-4-(7-氨基-4-溴-5，6，7，8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(140mg，0．34mmol)和三乙胺(71μl，0．51mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。加完后，將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌并將兩相分離。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)并將殘?jiān)诠枘z柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，產(chǎn)量160mg(79％)粘性無色油狀物[α]21D-11°(c=1，氯仿)；TSPMS m／z(相對(duì)強(qiáng)度)599和601(35，M+)。制備14(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(4．0g，9．4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入甲酸銨(14g，56mmol)和在活性炭(1．4g)上的鈀(10％)。將該混合物回流3小時(shí)，然后將鈀過濾掉。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)诙燃淄楹?M氫氧化銨水溶液之間分配。將有機(jī)相分離、干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃氫氧化銨(90∶9∶0．5)作為洗脫劑，產(chǎn)量1．9g(83％)油狀物[α]21D-2．7°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)245(5，M+)。制備15(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照制備8的一般方法，從(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘制備標(biāo)題化合物。在硅膠柱上純化，用二氯甲烷／乙醇／濃氫氧化銨(80∶20∶2)作為洗脫劑，得到630mg(89％產(chǎn)率)粘性無色油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)323和325(20，M+)。制備16(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽在氮環(huán)境下，將(R)-2-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽(5．0g，23mmol)溶解在乙酸(300ml)中。加入乙酸鈉(5．5，70mmol)，然后分次加入溴(3．5g，23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。真空除掉溶劑，得到固體殘?jiān)?，將其在乙酸乙酯和NaOH(2M)之間分配。將兩層分離并將水相用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相并干燥(Na2SO4)。真空除掉溶劑得到棕色油狀物殘?jiān)?。通過加入HCl的乙醚溶液(3M)，將該HCl鹽從乙醚／二氯甲烷中沉淀出來產(chǎn)量7．7g(94％)。在甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的針樣結(jié)晶mp 264-265℃；[α]21D+54°(c1，MeOH)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)257(30，M+，81Br)，255(31，M+，79Br)。制備17(R)-8-溴-2-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘在氮環(huán)境下，將(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽(4．5g，17．5mmol)，芐基溴(6．6g，38mmol)，碳酸鉀(9．7g，70mmol)和碘化鉀(100mg，催化量)與乙腈(250ml)混合并回流18小時(shí)。真空除掉溶劑并將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ桶?2M)之間分配。將兩層分離并將有機(jī)層干燥(MgSO4)。真空除掉溶劑得到殘?jiān)?，將其通過在硅膠上閃式色譜層析純化，用己烷／二氯甲烷8∶2作為洗脫劑。得到標(biāo)題化合物的油狀物。產(chǎn)量7．5g(98％)。[α]21D+87°(c1，MeOH)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)437(12，M+，81Br)，435(13，M+，79Br)。制備18(R)-2-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘在氬環(huán)境下，向(R)-8-溴-2-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘(19g，44mmol)的無水甲苯(500ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(5．9ml，53mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0．41g，0．44mmol)、(R)-BINAP(0．82g。1．3mmol)和叔丁氧基鈉(0．40mg，4．2mmol)。將該黑色的溶液在85℃下攪拌23小時(shí)，然后冷卻、過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑得到19g(97％產(chǎn)率)粘性無色油狀物[α]21D+72°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)455(15，M+)。制備19(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照制備10的一般方法，從(R)-2-N，N-二芐基氨-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘開始制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量5．3g(82％)粘性無色油狀物[α]21D+20°(c=1．1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)275(53，M+)。制備205-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯在0℃下，將溶解在乙酸酐(20ml)中的5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯(1．1g，5mmol；描述于Johnson，D．W．；Mander，L．N．Aust．J．Chem．1974，8，1277-1286)用70％的硝酸(0．4ml)處理1小時(shí)并將該混合物傾入冰水和乙醚中。分離有機(jī)相，真空蒸發(fā)并將殘?jiān)卯惐蜒兄频玫?．27g(20％)標(biāo)題化合物的結(jié)晶mp100-104℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)265(35，M+)。制備215-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸將5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯(1．9g，7．1mmol)在甲醇(20ml)和2M NaOH(10ml)中的混合物回流1．5小時(shí)并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ胁⑺峄?。將有機(jī)相分離并干燥，真空蒸發(fā)得到1．7g(95％產(chǎn)率)結(jié)晶mp(在異丙基醚／乙醇中重結(jié)晶后)189-190℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)251(30，M+)。制備22N-(4-嗎啉苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸(1．3g，5mmol)、甲苯(20ml)和亞硫酰氯(1．8ml，25mmol)的混合物在80℃下加熱1小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)掉并在0℃下，將溶解在二氯甲烷(10ml)中的殘?jiān)拥?-嗎啉苯胺(890mg，5mmol)和三乙胺(1．0g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將該混合物在20℃下攪拌2小時(shí)，加入水并將沉淀過濾得到1．9g(90％)標(biāo)題產(chǎn)品的結(jié)晶mp 251-253℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)411(100，M+)。制備23N-(4-嗎啉苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將N-(4-嗎啉苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(2．05g，5mmol)和連二亞硫酸鈉(3．5g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和水(2ml)中的溶液在90℃下加熱7小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，將兩相分離并將有機(jī)相用水洗滌兩次，然后真空蒸發(fā)。將殘?jiān)卯惐眩宜嵋阴パ兄频玫?．4g(72％)標(biāo)題產(chǎn)品的結(jié)晶mp 219-222℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)381(70，M+)。制備24N-(4-嗎啉羰基苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸(1．0g，4mmol)、甲苯(20ml)、N，N-二甲基甲酰胺(10滴)和亞硫酰氯(1．5ml，20mmol)的混合物在60℃下加熱1小時(shí)。將溶劑真空除掉并在5℃下，將溶解在二氯甲烷(20ml)中的殘?jiān)拥?-氨基苯甲?；鶈徇?820mg，4mmol，描述于Devlin J．P．J．Chem．Soc．Perkin Trans I，1975，830-841)和三乙胺(800mg，8mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在20℃下攪拌2小時(shí)后，加入水并將有機(jī)相分離、干燥，將溶劑真空除掉。將油狀物存在二異丙基醚／乙酸乙酯中重結(jié)晶得到1．2g(73％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的結(jié)晶mp 186-189℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)439(20，M+)。制備25N-(嗎啉羰基苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將N-(4-嗎啉羰基苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(1．3g，2．8mmol)和連二亞硫酸鈉(2．0g，11mmol)在N，N-二-甲基甲酰胺(20ml)和水(2．5ml)中的溶液在85℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，將兩相分離并將有機(jī)相用水洗滌兩次，然后真空蒸發(fā)。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。將殘?jiān)卯惐蜒兄频玫?10mg(30％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)品的結(jié)晶EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)409(100，M+)。制備26(R)-2-N，N-二芐基氨基-5-(1-羥乙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-5-溴-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(1．4g，2．8mmol)溶解在新蒸餾的四氫呋喃(100ml)中，充入氬氣并冷卻至-78℃。向該溶液中加入叔丁基鋰(2．6ml，1．4M的戊烷溶液，3．7mmol)并將淡紅的溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入乙醛(320μl，5．7mmol)，然后將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌10分鐘，在0℃下攪拌2小時(shí)并在室溫下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)用水中止并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)谝颐?100ml)和2M NH3(20ml)之間分配并將水相用乙醚(20ml)提取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑蒸發(fā)掉得到2．0g粗品。通過在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃NH3(95∶5∶0．5)作為洗脫劑，得到910mg(68％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫狀物ESI m／z(相對(duì)強(qiáng)度)470(100，M+1)。制備27(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐基氨基-5-(1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫化萘(1．6g，3．4mmol)溶解在乙酸(80ml)中并在100℃下攪拌2小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)芙庠诩状?150ml)中。加入披鈀(10％)炭(600mg)并將溶液用氮?dú)鉀_洗。向該溶液中加入甲酸銨(1．7g，28mmol)并將該反應(yīng)混合物在65℃下攪拌2小時(shí)。將催化劑過濾掉并將溶劑真空蒸發(fā)掉得到1．3g粗品。將殘?jiān)诙燃淄?120ml)和2M NH3(30ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑真空蒸發(fā)掉，得到740mg(79％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色半結(jié)晶固體EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)273(24，M+)。制備28(R)-N[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟結(jié)晶苯甲酰胺向冰冷卻下的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(110mg，0．44mmol)和三乙胺(91μl，0．66mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(96mg，0．46mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。加完后，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。將兩相分離并將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑。產(chǎn)量150mg(81％)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶mp 203-204℃；[α]21D-20°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)417(10，M+)。制備29(R)-2-N，N-二芐基氨基-5-羥甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-5-溴-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(800mg，1．6mmol)溶解在新蒸餾的四氫呋喃(80ml)中，充入氬氣并冷卻至-78℃。向該溶液中加入叔丁基鋰(1．5ml，1．4M的戊烷溶液，2．1mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入氯甲酸甲酯(250μl，3．2mmol)，然后將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌50分鐘并在0℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用水中止并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)谝颐?90ml)和2M NH3(15ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑蒸發(fā)掉得到770mg粗品。通過在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃NH3(250∶5∶0．5)作為洗脫劑，得到610mg(R)-5-羧甲基-2-N，N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(含13％相應(yīng)的5-氫類似物)的淡黃色油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)483(1，M+)。將該甲基酯(610mg，1．1mmol)溶解在新蒸餾的四氫呋喃(35ml)中并加入氫化鋰鋁(120mg，3．1mmol)。將該反應(yīng)混合物在45℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用水(120μl)、15％NaOH(120μl)和水(240μl)驟冷，然后將該淤槳在室溫下攪拌2．5小時(shí)。將該沉淀過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉，得到730mg粗品。通過在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃NH3(95∶5∶0．5)作為洗脫劑，得到360mg(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色泡沫狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)455(1，M+)；[α]21D+44°(c0．12，氯仿)。制備30(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐基氨基-5-羥甲基8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(360mg，0．78mmol)溶解在甲醇(35ml)中，加入披鈀(10％)炭(170mmg)并將該溶液中充入氮?dú)?。向該溶液中加入甲酸銨(390mg，6．2mmol)并將該反應(yīng)混合物在65℃下攪拌13小時(shí)。將催化劑過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉得到220mg殘?jiān)?。將粗品羧甲基化合物溶解在乙?25ml)中，加入披鈀(10％)炭(60mg)并將該溶液中充入氫氣。將該反應(yīng)混合物在室溫和大氣壓下氫化4小時(shí)。將催化劑過濾掉并在室溫和大氣壓下加入披鈀(10％)炭(160mg)充入氫氣。將催化劑過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)谝颐?70ml)和濃NH3之間分配并將有機(jī)相用鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并將溶劑真空蒸發(fā)掉得到120mg(61％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色半結(jié)晶固體EIMS m／z(相對(duì)強(qiáng)度)259(20，M+)；[α]21D-1°(c0．09，氯仿)。制備31(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃鹽酸鹽在氮?dú)庀拢瑢?S)-3-氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(45g，0．25mol；描述于WO 93／07135中)、K2CO3(120g，0．87mol)和芐基溴(65ml，0．55mol)混合在乙腈(1000ml)中。將該反應(yīng)混合物回流45小時(shí)。將該混合物過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉，將殘?jiān)谝颐押惋柡蚇aCl(水溶液)之間分配。將兩層分離并將有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾，然后在室溫下將該鹽酸鹽沉淀。產(chǎn)量99g(99％)。將分析樣品轉(zhuǎn)化為堿[α]21D+116°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)359(28，M+)。制備32(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃在氮?dú)庀?，?S)-3-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(67g，0．17mol)溶解在二氯甲烷(500ml)中，并將該溶液冷卻至-75℃。用5分鐘的時(shí)間滴加三溴化硼(32ml，0．34mol)。然后讓溫度慢慢地達(dá)到+5℃，并將該反應(yīng)物攪拌過夜。在攪拌下，將反應(yīng)混合物小心地用2M NH3的水溶液驟冷。將兩層分離并將水相用二氯甲烷提取兩次。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉得到淡棕色油狀物殘?jiān)?，將其通過在硅膠柱上閃式色譜層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。產(chǎn)量50g(86％)標(biāo)題化合物[α]21D+109°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)345(5，M+)。制備33(S)-2-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-氧基)-2-甲基丙酰胺在氮?dú)庀?，?S)-3-N，N-二芐基氨基-5-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(50g，0．14mol)溶解在無水1，4-二噁烷(450ml)中。分次加入氫化鈉的分散液(60-65％的油狀物，6．1g，0．15mol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將2-溴-2-甲基丙酰胺(24g，0．14mol；Coutt，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1990，767-771)加到墨綠色溶液中并在攪拌下加熱回流3小時(shí)。再分次加入一定量的氫化鈉(60-65％的油狀物，2．8g，70mmol)和2-溴-2-甲基丙酰胺(4．6g，28mmol)并在60℃下持續(xù)加熱17小時(shí)。冷卻后，加入少量甲醇(10ml)并將該溶液過濾，將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)谝宜嵋阴?500ml)和飽和NaHCO3溶液(50ml)之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，并將溶劑真空蒸發(fā)掉得到淡棕色殘?jiān)?，將其在乙酸乙酯／己烷中重結(jié)晶。產(chǎn)量45g(71％)標(biāo)題化合物的白色固體mp 133-134℃；[α]21D+99°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)430(9，M+)。制備34(S)-5-氨基-3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃在氮?dú)庀?，分次?S)-2-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-氧基)-2-甲基丙酰胺(46g，0．11mol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(450ml)和l，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(45ml)溶液中加入氫化鈉(60-65％的油狀物，8．5g，0．21mol)。將該反應(yīng)混合物在110℃下攪拌13小時(shí)，然后將該混合物冷卻，并將該溶液在乙酸乙酯(400ml)和2M NH3溶液(200ml)之間分配。將兩層分離，并將水層用乙酸乙酯(150ml)提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮得到淡棕色油狀物。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)430(3，M+)。將所得到的物質(zhì)(0．11mol)溶解在乙醇(350ml)中。加入6M HCl溶液(250ml)，并將該反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。攪拌后，將混合物冷卻至35℃，將乙醇性溶劑真空除掉，并將乙酸乙酯加到含水殘留物中。將該混合物在冰上冷卻，并在攪拌下緩慢地加入濃NH3溶液。將兩層分離，并將水層用另一部分乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮得到淡棕色油狀物，將其在較短硅膠柱上純化(洗脫劑己烷／乙酸乙酯；8∶2)得到25g(68％產(chǎn)率)所需混合物的淡黃色油狀物。當(dāng)在冰箱中放置時(shí)，該產(chǎn)品緩慢地結(jié)晶出來。將分析樣品在乙醚／石油醚中重結(jié)晶mp 101-103℃；[α]21D+123°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)344(17，M+)。制備35(S)-1-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮向N-甲基亞氨基二乙酸(6．90g，46．9mmol)的無水四氫呋喃(575ml)分散液中加入1，1’-羰基二咪唑(15．2g，93．9mmol)，并將該混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。在攪拌下，用0．5小時(shí)的時(shí)間，加入(S)-5-氨基-3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(15．0g，42．7mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液。將該反應(yīng)混合物加熱回流28小時(shí)。然后冷卻，并將溶解真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)诙痰墓枘z柱上純化(洗脫劑二氯甲烷和乙酸乙酯)得到14．1g(71％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的淡黃色固體mp熔結(jié)＞60℃；[α]21D+89°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)455(8，M+)。制備36(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃在攪拌下，向(S)-1-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮(25．4g，55．8mmol)的無水乙醚(800ml)溶液中分次加入氫化鋰鋁(9．30g，246mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?．5小時(shí)并在室溫下攪拌過夜。將該混合物冷卻(冰浴)，加入水(10ml)，然后加入15％的NaOH水溶液(10ml)和另一份水(30ml)。將沉淀過濾并用幾份熱的四氫呋喃洗滌。合并有機(jī)層并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)ㄟ^在硅膠柱上色譜層析純化(洗脫劑氯仿／乙醇；95∶5+0．5％濃NH3)得到13．6g(57％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物[α]25D+63°(c1．0，甲醇)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)427(5，M+)。制備37(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃在氮?dú)庀?，?S)-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(2．6g，6．2mmol)的無水甲醇(100ml)溶液中加入披鈀(10％)活性炭(0．97g)和甲酸銨(3．1g，49mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下加熱并攪拌過夜。將該溶液通過硅藻土過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)?M NH3溶液(20ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。將兩層分離并將水層用乙酸乙酯(3×50ml)提取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并將溶劑真空蒸發(fā)掉，得到1．4g(89％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物[α]21D-15°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)247(74，M+)。制備384-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸將2M NaOH(10ml)、4-(8-氮雜-1，4-二氧螺[4，5]癸-8-基)芐腈(820mg，3．36mmol；描述于Taylor E．C．；Skotrnicki J．S．Synthesis 1981，8，606-608)，和乙醇(7．5ml)的溶液加熱回流3小時(shí)。中止外界加熱，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。乙醇溶劑真空除掉，并將殘?jiān)?M HCl溶液酸化pH4，然后用乙酸乙酯(50ml)提取。將兩層分離，并用2M NaOH溶液將pH調(diào)至pH 6，然后用另一份乙酸乙酯(50ml)提取。將合并的有機(jī)層真空濃縮，并將固體殘?jiān)芙庠?M HCl溶液(10ml)中。將反應(yīng)混合物在75℃下加熱2．5小時(shí)，然后在55℃下加熱過夜。將溫度升至75℃2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物放冷。將pH調(diào)至pH4，并將溶液用乙酸乙酯(50ml)提取。將兩層分離在pH5下在進(jìn)行提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并將溶劑真空蒸發(fā)掉，將粗品在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到300mg(41％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶mp熔結(jié)＞215℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)219(100，M+)。制備39(S)-3-N，N-二芐基氨基-8-碘-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃將(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并-1-吡喃(6．9g，16mmol)和乙酸鈉(1．5g，18mmol)溶解在乙酸(430ml)中。向該溶液中加入一氯化碘(18ml，1M，18mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下避光攪拌24小時(shí)。再另外加入一氯化碘(2．5ml，1M，2．5mmol)，任何再攪拌3小時(shí)。將該溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)诙燃淄?800ml)和2M NaOH(120ml)之間分配。將水相用二氯甲烷(100ml)提取并將合并的有機(jī)層用鹽水(2×100ml)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑蒸發(fā)掉得8．6g粗品。通過在硅膠柱上色譜層析純化，用乙酸乙酯／乙醇(用氨飽和)(25∶1)作為洗脫劑，得到4．1g(43％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(含大約7％起始物質(zhì))的淡黃色固體EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)553(15，M+)。該產(chǎn)品不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。制備40(S)-8-羧甲基-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃將(S)-3-N，N-二芐基氨基-8-碘-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(2．6g，4．8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中并用一氧化碳沖洗。向該溶液中加入乙酸鈀(110mg，0．48mmol)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(200mg，0．48mmol)、甲醇(25ml)和三乙胺(3．3ml，24mmol)。將該混合物在90℃和大氣壓下與一氧化碳反應(yīng)8小時(shí)。將該溶液過濾，將溶劑蒸發(fā)掉。將殘?jiān)c二甲苯(2×50ml)一起共蒸發(fā)并在二氯甲烷(300ml)和2M NH3(50ml)之間分配。將水相用二氯甲烷(50ml)提取并將合并的有機(jī)層用鹽水(2×50ml)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑蒸發(fā)掉得4．0g粗品。通過在硅膠柱上色譜層析純化，用二氯甲烷／乙醇(用氨飽和)(50∶1)作為洗脫劑，得到1．7g(68％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(含大約5％相應(yīng)的8-H類似物)的淡黃色固體EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)485(8，M+)。該產(chǎn)品不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。制備41(S)-3-N，N-二芐基氨基-8-羥甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃將(S)-8-羧甲基-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-l-苯并吡喃(490mg，1．0mmol)溶解在無水四氫呋喃(40ml)中并滴加氫化鋰鋁(76mg，2．0mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時(shí)并冷卻至室溫。通過加入水(76μl)、15％NaOH(76μl)和水(225μl)并攪拌18小時(shí)使該反應(yīng)驟冷。將白色的沉淀過濾掉并將溶液干燥(MgSO4)。將溶劑蒸發(fā)掉得到520mg粗品。通過在硅膠柱上色譜層析純化，用氯仿／乙醇(用氨飽和)(15∶1)作為洗脫劑，得到390mg(85％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(含大約8％相應(yīng)的8-甲基類似物)的淡黃色油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)457(15，M+)。制備42(S)-3-氨基-8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃將(S)-3-N，N-二芐基氨基-8-羥甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(420mg，0．90mmol)溶解在甲醇(60ml)中并加入甲酸銨(460mg，7．3mmol)。將該溶液用氮?dú)鉀_洗并加入披鈀炭(120mg，10％)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。將催化劑過濾掉并將溶劑蒸發(fā)掉，得到260mg粗品。將殘?jiān)芙庠谝宜?50ml)中并加入披鈀炭(120mg，10％)。將該反應(yīng)混合物在室溫和大氣壓下氫化46小時(shí)。將催化劑過濾掉并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)谝宜嵋阴?120ml)和2M NaOH(10ml)之間分配并將水相用乙酸乙酯(10ml)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(5ml)洗滌、干燥(MgSO4)并將溶劑真空蒸發(fā)掉，得到200mg粗品。通過在硅膠上進(jìn)行制備TLC來純化，用氯仿／乙醇(用氨飽和)(10∶1)作為洗脫劑，得到150mg(64％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)261(100，M+)。制備438-甲氧基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在0℃攪拌下，向8-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(5．5g，23mmol；描述于Thorberg，S-O等人，Acta Pharm．Suec．1987，24，(4)，169-182)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加65％ HNO3(2．0ml)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)并用水洗滌。將有機(jī)相干燥并將溶劑真空蒸發(fā)掉，將殘?jiān)卯惐?30ml)和乙酸乙酯(5ml)處理，得到1．5g(5．3mmol)6-硝基異構(gòu)體的結(jié)晶。將母液通過柱色譜層析純化，用異丙基醚作為洗脫劑，得到1．3g(20％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物mp 66-68℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)281(100，M+)。制備448-甲氧基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸將8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(5．8g，21mmo)在乙醇(150ml)和2M NaOH(15ml)中的混合物加熱回流30分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)芙庠谒?。酸化至pH2并用乙酸乙酯提取，隨后將溶劑真空蒸發(fā)掉，得到4．9g(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物mp 181-183℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)253(55，M+)。制備45N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺向8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(2．5g，10mmo)在甲苯(40ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液中加入亞硫酰氯(3．6ml，50mmol)。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將剩余的酰氯加到4-(1-嗎啉)苯胺(1．78g，10mmol；描述于Devlin，J．P．等人，J．Chem．Soc．Perkin Trans． 1．1975 830-841)和三乙胺(2．0g，20mmol)在二氯甲烷(30ml)的溶液中并在0℃下攪拌10分鐘和在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ校?M NaOH洗滌。將溶劑真空蒸發(fā)掉，得到1．5g(36％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶mp 238-240℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)413(5，M+)。制備46N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-5-氨基-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺向N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(1．2g，2．9mmo)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入連二亞硫酸鈉(2．1g，12mmol)的水(5ml)溶液中。將該混合物在55℃下攪拌3小時(shí)并將溶劑真空除掉。將殘?jiān)ㄟ^在硅膠柱上色譜層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到273mg標(biāo)題化合物(55％產(chǎn)率)EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)383(100，M+)。本文所描述的5-HT1B拮抗劑化合物的制備實(shí)施例1(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲酰胺向冰冷卻下的(R)-N-[8-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲酰胺(1．0g，2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌7小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)掉并將殘?jiān)芙庠谒?20ml)中，用2M氫氧化鈉水溶液烷基化并用二氯甲烷提取兩次。將兩相分離，并將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過濾并真空蒸發(fā)。通過在硅膠柱上純化，用氯仿／甲醇／濃氫氧化銨(95∶5∶0．5)作為洗脫劑，得到580g(70％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶mp 202-203℃；[α]21D-56°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)420(5，M+)。
實(shí)施例2(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲酰胺向(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲酰胺(90mg，0．21mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸鉀(44mg，0．32mmol)和碘乙烷(26μl，0．32mmol)并將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將溶劑真空蒸發(fā)掉。將殘?jiān)诙燃淄楹退g分配，將兩相分離并將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過濾并真空蒸發(fā)。通過在硅膠柱上純化，用氯仿／用NH3飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，得到63g(66％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶mp 204-206℃；[α]21D-67°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)強(qiáng)度)448(21，M+)。
本研究檢測不同劑量的化合物A(2、8和40μmol／kg s．c．)和固定劑量的化合物B(1μmol／kg s．c．)的組合物對(duì)一定比例的5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)／5-HT濃度在四個(gè)不同腦區(qū)(下丘腦、海馬、紋狀體和額皮層)的影響。5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)與5-HT的比例的改變可看作是5-HT翻轉(zhuǎn)作用的指標(biāo)。
分別經(jīng)皮下給予5只體重350-400g豚鼠實(shí)驗(yàn)組(HARLANDWinkelmann，德國)化合物A(2小時(shí))和化合物B(1小時(shí))，然后殺死動(dòng)物?？焖俜蛛x被檢測的腦區(qū)、在干冰上冷凍并在-70℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?-HT及其代謝物5-HIAA從在10vol(w／v)0．1M含亞硫酸氫鈉5．0 mM、EDTA 1．0mM和內(nèi)標(biāo)異丙腎上腺素2μM的高氯酸中的稱重過的腦組織中提取出來。離心(在+4℃下以4，000xg的轉(zhuǎn)速離心10分鐘)后，將上清液(50μl)直接注射到連接有檢測器(ESA CoulochemⅡ)并調(diào)整到0．05／0．35V的Spelcosil LC-18-DB(3mm)中。流動(dòng)相是0．1M磷酸鹽緩沖液(pH 2．5)∶甲醇-10∶90 v／v，其中含1mM硫酸辛酯。結(jié)果圖2顯示的是，與單獨(dú)給予化合物A相比，聯(lián)合給予化合物A和化合物B協(xié)同增加5-HT的翻轉(zhuǎn)作用。
化合物A(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲酰胺化合物B(R)-3-N，N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸鹽一水合物
權(quán)利要求
1.一種組合物的消旋體、R-異構(gòu)體或S-異構(gòu)體組合，它包含第一個(gè)組分(a)，即具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的選擇性5-HT1A拮抗劑 其中R1是正丙基或環(huán)丁基，R2是異丙基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R3是氫并且R4是氫或甲基并且是(R)-對(duì)映體形式，和第二個(gè)組分(b)，即具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的h5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑 其中X是CH2、O；Y是CONH、NHCO；R1是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基；R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素；R3是 R4和R5獨(dú)立地為H或C1-C4烷基，并且所述組分(a)和(b)以游離堿、溶劑化物或其可藥用鹽的形式存在。
2.權(quán)利要求1組合物，其中第一個(gè)組分(a)選自(R)-3-(N-環(huán)戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-甲基氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-8-氟-3-(N-異丙基-N-正丙基氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-5-氨基甲?；?3-(N-叔丁基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-5-氨基甲?；?3-(N-環(huán)丁基-N-丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-5-氨基甲?；?3-(N-環(huán)丁基-N-異丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-5-氨基甲?；?3-(N-環(huán)戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-5-氨基甲?；?3-(N-環(huán)己基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-環(huán)戊基-N-環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，其中，所述化合物可以以游離堿、溶劑化物或其可藥用鹽的形式存在。
3.權(quán)利要求1組合物，其中第一個(gè)組分(a)是化合物(R)-5-氨基甲?；?3-(N，N-二環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的游離堿、溶劑化物或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一組合物，其中第二個(gè)組分(b)是式Ⅱ化合物，其中X是CH2。
5.權(quán)利要求4組合物，其中第二個(gè)組分(b)是式Ⅱ化合物，其中Y是NHCO。
6.權(quán)利要求5組合物，其中第二個(gè)組分(b)是式Ⅱ化合物，其中R3是嗎啉基。
7.權(quán)利要求1-6中任-組合物，其中第二個(gè)組分(b)是式Ⅱ化合物，其中R1是氫、甲基或乙基并且R2是氫、甲基、乙基、甲氧基或溴。
8.權(quán)利要求1-3中任-組合物，其中第二個(gè)組分(b)選自化合物(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基羰基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基羰基苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；N-(4-嗎啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(carboxamide)；(R)-N-(4-嗎啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺；(S)-N-(4-嗎啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺；(R)-N-(4-嗎啉基羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺，其中，所述化合物可以以游離堿、溶劑化物或其可藥用鹽的形式存在。
9.權(quán)利要求8組合物，其中第二個(gè)組分(b)選自化合物(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺，(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺。
10.權(quán)利要求1組合物，其中組分(a)是化合物(R)-5-氨基甲?；?3-(N，N-二環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃并且組分(b)是化合物(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲酰胺并且所述(a)和(b)以游離堿、溶劑化物或其可藥用鹽的形式存在。
11.權(quán)利要求1-10中任一組合物作為制備治療情感性疾病藥物的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11組合物作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
13.通過給予患者權(quán)利要求1-10所定義的任一組合物來治療情感性疾病的方法。
14.通過給予患者權(quán)利要求1-10所定義的任一組合物來治療抑郁癥的方法。
15.一種藥物制劑，其中活性組分是權(quán)利要求1-10所定義的任一組合物，可有可無地和輔助劑、稀釋劑、賦形劑和／或惰性載體組合。
16.權(quán)利要求15的藥物制劑，其中第一個(gè)組分(a)與第二個(gè)組分(b)一起并用。
17.用于治療情感性疾病的權(quán)利要求15-16中任一藥物制劑。
18.用于治療抑郁癥的權(quán)利要求17中任一藥物制劑。
19.制備權(quán)利要求1組合物的方法，其中將權(quán)利要求1-3或10中所定義的任一選擇性5-HT1A拮抗劑并入權(quán)利要求1或4-10中所定義的任一選擇性5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑的相同的藥物制劑中。
20.制備權(quán)利要求1組合物的方法，其中將權(quán)利要求1-3或10中所定義的任一選擇性5-HT1A拮抗劑并入權(quán)利要求1或4-10中所定義的任一選擇性5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑的相同的藥物制劑中，其中兩個(gè)拮抗劑分別以獨(dú)立的藥物制劑形式存在的。
21.一種成套的藥包，它包含第一個(gè)組分(a)，即權(quán)利要求1-3或10中所定義的任一選擇性5-HT1A拮抗劑，和第二個(gè)組分(b)，即權(quán)利要求1或4-10中所定義的任一選擇性5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑，可有可無地可使用說明書。
22.通過合并給予第一個(gè)組分(a)，即權(quán)利要求1-3或10中所定義的任一選擇性5-HT1A拮抗劑，和第二個(gè)組分(b)，即權(quán)利要求1或4-10中所定義的任一選擇性5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑來改善治療起效時(shí)間的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組合物,它包含第一個(gè)組分(a),即具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的選擇性5－HT
文檔編號(hào)A61K31/535GK1279609SQ98811249
公開日2001年1月10日 申請(qǐng)日期1998年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月18日
發(fā)明者S·貝里, S·羅斯, S·O·托爾貝里 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司