專利名稱：X－射線造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種X-射線造影劑，該造影劑具有與pH相關(guān)的胃腸粘膜表面粘合能力。
背景技術(shù)：
消化道的造影放射照相術(shù)是一種包括對個體的消化道給予具有吸收X-射線性能的造影劑并充分利用X-射線吸收的差異拍攝消化道內(nèi)表面的放射照片的方法；該方法可用于診斷和檢查消化道疾病，如癌癥或腫瘤(參見Heizaburo Ichikawa和Yuji Yoshida，“如何考察和促進(jìn)胃的X-射線診斷”，Igaku Shoin)。
在該方法中，安全且便宜的硫酸鋇通常被用作X-射線造影劑。
為了通過造影放射照相術(shù)拍攝胃腸粘膜表面詳細(xì)情況的放射照片，作為造影劑的硫酸鋇必須很薄且均勻地粘著在胃腸粘膜的表面上。然而，硫酸鋇具有對胃腸粘膜粘著弱的缺點。
另一方面，已有資料報道為了改進(jìn)其粘著，可在硫酸鋇中加入增稠劑、懸浮劑等(日本專利申請公開54-160748和55-127322)。
但是，加入增稠劑存在如下問題造影劑的粘度增加而導(dǎo)致硫酸鋇的不均勻粘著，由此可在所得放射照片中存在因粘著產(chǎn)生的不規(guī)則性或不均勻粘著。
在這種情況下，為了增強粘著，通常采用給予大量高濃度硫酸鋇(一般約為300cc)的方法。然而，這種方法可涉及如下問題如難于給予和排泄造影劑以及在排泄時會出現(xiàn)腹痛現(xiàn)象。因此需要解決這些問題。
由此，本發(fā)明的目的在于提供一種X-射線造影劑，該造影劑對消化道具有優(yōu)良的粘著性能，且由于造影劑的濃度低和用量少，所以易于給予和排泄。發(fā)明公開考慮到上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究。作為研究結(jié)果，由于發(fā)現(xiàn)糖鏈存在于胃腸粘膜和粘膜的細(xì)胞膜上，而且該糖鏈在酸性條件下具有結(jié)合氫的能力(參見Kalpana R.Kamath和KinamPark，“粘膜粘合制劑”，藥物技術(shù)大全，第10卷)，所以發(fā)現(xiàn)當(dāng)將聚合物涂敷在如硫酸鋇的X-射線造影物質(zhì)上時，造影物質(zhì)可在進(jìn)行檢查時很薄且均勻地粘著在消化道上，從而得到優(yōu)良的造影效果，而且在檢查之后可通過提高消化道中的pH值，使造影物質(zhì)與消化道分離；所述聚合物在酸性條件下通過氫鍵粘著在消化道上，而且可在中性或堿性條件下與消化道分離。由此完成本發(fā)明。
本發(fā)明由此提供了一種X-射線造影劑，該造影劑包含涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
本發(fā)明還提供了一種X-射線造影組合物，該造影組合物包含涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)和可藥用載體，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了將涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)在X-射線造影劑中的用途，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種造影放射照相方法，該方法包括下述步驟對個體給予涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)并使個體暴露于X-射線中，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
附圖簡要說明

圖1示意性地說明了各種造影劑對摘自大鼠的胃的粘膜的粘合性。圖2示意性地說明了本發(fā)明造影劑對摘自大鼠的胃的粘膜的粘合性。圖3示意性地說明了造影劑對摘自大鼠的胃的粘膜的粘合性，其中聚合物的量可變。圖4示意性地說明了在不同pH條件下造影劑對摘自大鼠的胃的粘膜的粘合性。
實施本發(fā)明的最佳方案只要具有吸收X-射線性能且為可藥用物質(zhì)，對用于本發(fā)明實踐中的X-射線造影物質(zhì)沒有特別的限制。但其實例可包括下列物質(zhì)(1)堿土金屬化合物硫酸鋇、氯化鋇、氫氧化鋇、碳酸鋇、氫氧化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂等；(2)鐵化合物氯化鐵、氧化鐵、蘇氨酸鐵(ferrothreonine)等；(3)鉍化合物碳酸氧鉍等；和(4)有機碘類X-射線造影物質(zhì)泛影酸、碘克沙酸、碘拉酸、碘曲西酸(iotroxatic acid)、碘曲侖、碘番酸、碘帕醇、碘海醇、碘泊酸鈉、碘達(dá)酸、碘沙酸等。
在這些造影物質(zhì)中，本發(fā)明優(yōu)選硫酸鋇。
只要在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合且在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離，對涂敷在X-射線造影物質(zhì)上的聚合物沒有特別的限制。但優(yōu)選該聚合物在溶解時pH為4或更高且具有陰離子基團(tuán)。這類聚合物的實例包括下列聚合物(1)天然聚合物純化紫膠和漂白紫膠；和(2)合成聚合物纖維素衍生物聚合物鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸聚合物由丙烯酸和/或甲基丙烯酸獲得的聚合物、由丙烯酸和/或甲基丙烯酸和羧酸酯得到的聚合物等；和聚乙烯醇類聚合物聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯等。
用于本發(fā)明的聚合物特別優(yōu)選帶有羧基。這類聚合物優(yōu)選由丙烯酸和/或甲基丙烯酸得到，更優(yōu)選由丙烯酸和/或甲基丙烯酸和羧酸酯得到。這里使用的羧酸酯包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯等。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選聚合物為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit L100)。
在制備用于本發(fā)明的聚合物時，除了單體成分之外，還可混入粘合劑、交聯(lián)劑、聚合引發(fā)劑、聚合促進(jìn)劑、增塑劑等。這里使用的粘合劑實例包括藻酸及其鹽、果膠、黃蓍膠、呫噸膠、羧甲基纖維素及其鹽、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。交聯(lián)劑實例包括二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二甘醇酯、二(甲基)丙烯酸三甘醇酯、二(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯和N，N′-亞甲基雙丙烯酰胺。
聚合引發(fā)劑實例包括過二硫酸銨、過氧化苯甲酰、2，2′-偶氮二異丁腈和2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)。聚合促進(jìn)劑實例包括N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。增塑劑實例包括檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油和多乙氧基醚80。
在制備本發(fā)明X-射線造影劑中，利用聚合物涂敷X-射線造影物質(zhì)的方法包括其中將X-射線造影物質(zhì)加入到聚合物的原材料(即單體成分等)中，通過懸浮聚合方法或種子聚合方法聚合單體成分，研磨所得混合物的方法；以及其中通過噴霧干燥法或流化床涂敷法將聚合物的原材料涂敷在X-射線造影物質(zhì)上的方法。
本發(fā)明聚合物涂層的重量可根據(jù)所使用的X-射線造影物質(zhì)的種類而變化。但是，優(yōu)選所應(yīng)用的聚合物比例一般約為每克X-射線造影物質(zhì)0.005-2g，特別是約0.02-1g。
除了上述成分之外，還可根據(jù)需要向本發(fā)明的X-射線造影劑中加入添加劑，如增稠劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑、消泡劑和水。
只要適合于經(jīng)口給藥，對本發(fā)明X-射線造影劑的劑型沒有特別的限制。其具體實例包括粉劑、顆粒劑、片劑和懸浮劑。在這些劑型中，由于粉劑和懸浮劑易于給藥且與胃腸粘膜表面具有高的接觸頻率，所以優(yōu)選粉劑和懸浮劑。這些劑型可根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的方法制得。
本發(fā)明X-射線造影劑的劑量可根據(jù)種類、性別和年齡適當(dāng)?shù)卮_定。對于人，造影劑的給藥劑量一般優(yōu)選為每次10-300ml。然而，當(dāng)本發(fā)明X-射線造影劑的劑量為僅含硫酸鋇的常規(guī)造影劑劑量的一半至四分之一時，所述X-射線造影劑即可獲得同等的造影效果。所以劑量也可降至大約一半至四分之一。
本發(fā)明的X-射線造影劑可用于胃腸粘膜的造影放射照相術(shù)，特別是近端胃腸粘膜，尤其是食管、胃粘膜和/或十二指腸粘膜的造影放射照相術(shù)。實施例本發(fā)明將通過下述實施例得到更詳細(xì)的描述。實施例1-3將藥用硫酸鋇懸浮于溶液中，該溶液含有其相應(yīng)配方如表1所示的單體成分、作為交聯(lián)劑的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和作為聚合引發(fā)劑的2，2′-偶氮雙(2-甲基丁腈)(V-59)，在40℃下聚合各單體成分48小時，然后研磨所得產(chǎn)物，得到粉劑形式的涂有聚合物的硫酸鋇制劑。比較實施例1根據(jù)實施例1-3描述的相同方法，得到涂有不含羧基的聚合物的硫酸鋇制劑，不同的是使用其相應(yīng)配方如表1所示的成分。
表1

試驗實施例1對于實施例1-3和比較實施例1的各制劑及藥用硫酸鋇，本發(fā)明研究了其對摘自大鼠的胃的粘膜表面的粘合性。更具體地，將各種涂有聚合物的硫酸鋇制劑(0.5g)和藥用硫酸鋇懸浮于pH1.2(氯化鈉+鹽酸)、pH7.0(磷酸二氫鉀+氫氧化鈉)和pH9.0(硼酸+氯化鉀+氫氧化鈉)的各種水溶液(19.5g)中。將摘自大鼠的胃置于懸浮液中，胃粘膜表面朝外。在攪拌懸浮液10分鐘之后，從懸浮液中取出胃，然后通過測定保留在各種pH懸浮液中的制劑的干重量，測定粘著在胃粘膜表面上的制劑量。
結(jié)果示于圖1(其中粘著率是通過將每克摘自大鼠的胃在pH1.2的水溶液中粘著的藥用硫酸鋇的量認(rèn)為是100％而測定的)。
由圖1可清楚地看出，在各種pH的水溶液中，藥用硫酸鋇的粘著率幾乎相同。對于涂有聚合物的硫酸鋇制劑，涂敷帶有羧基的聚合物得到的本發(fā)明制劑(實施例1-3)在酸性條件(pH1.2的水溶液)下所顯示的粘合性高于藥用硫酸鋇，而在中性條件(pH7.0的水溶液)和堿性條件(pH9.0的水溶液)下所顯示的粘著率與硫酸鋇相似。另一方面，由涂敷不含羧基的聚合物得到的制劑(比較實施例1)在各種不同pH的溶液中所顯示的粘合性高于藥用硫酸鋇，但粘合性與pH無關(guān)。實施例4-11根據(jù)實施例1-3的相同方法，只是使用其相應(yīng)配方如表2和3所示的成分，得到涂有聚合物的硫酸鋇制劑。表2


試驗實施例2對于實施例4-11得到的各種制劑，本發(fā)明研究了其對摘自大鼠的胃的粘膜表面的粘合性。更具體地，將各種涂有聚合物的硫酸鋇制劑(0.5g)懸浮于pH1.2和pH7.0的各種水溶液(19.5g)中，根據(jù)試驗實施例1的相同方法，測定粘著在胃粘膜表面上的制劑量。結(jié)果示于圖2(其中粘著率是通過將每克摘自大鼠的胃在pH1.2的溶液中粘著的藥用硫酸鋇的量認(rèn)為是100％而測定的)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有制劑在酸性條件下所顯示的粘著率均高于藥用硫酸鋇，而在中性條件下的粘著率與藥用硫酸鋇相似。實施例12-18根據(jù)如表4和5所示的其相應(yīng)量，將甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L100)和作為增塑劑的檸檬酸三乙酯溶解在乙醇中，將藥用硫酸鋇懸浮于所得溶液中，所得懸浮液分別噴入干燥室(室中溫度80℃)中，其中有氮氣在室中循環(huán)，以瞬時蒸發(fā)乙醇(噴霧干燥法)，由此分別得到涂有聚合物的硫酸鋇制劑。順便說一下，所使用的噴霧干燥裝置為Pulvis Mini-Spray GS31(YAMATO SCIENTIFICCO.，LTD.制造)。表4

表5

試驗實施例3對于實施例12-18的制劑，其中聚合物的量改變，本發(fā)明研究了其對摘自大鼠的胃的粘膜表面的粘合性。更具體地，根據(jù)與試驗實施例1相同的方法，將各種涂有聚合物的硫酸鋇制劑(0.5g)懸浮于pH1.2的水溶液(19.5g)中，測定粘著在胃粘膜表面上的制劑量。結(jié)果示于圖3(其中粘著率是通過將每克摘自大鼠的胃在pH1.2的溶液中粘著的藥用硫酸鋇的量認(rèn)為是100％而測定的)。
其中每克硫酸鋇的聚合物涂覆量為0.005g的制劑(實施例12)所顯示的粘著率為124％，粘合性略有提高。隨著聚合物量的增加，制劑的粘著率更加提高。其中聚合物量為0.02g至1g的制劑所顯示的粘著率好到大約為300％。試驗實施例4本發(fā)明研究了制劑的分離性能，該制劑首先在酸性條件下與摘自大鼠的胃的粘膜表面粘合，然后再暴露在中性條件下。更具體地，將實施例16得到的涂有聚合物的硫酸鋇制劑(0.5g)懸浮于pH1.2的水溶液(19.5g)中，將摘自大鼠的胃置于懸浮液中，其中胃粘膜的表面朝外。攪拌懸浮液10分鐘后，將粘著有制劑的胃從懸浮液中取出。然后在將胃置于pH7.0的水溶液(19.5g)中并再攪拌溶液10分鐘后，從溶液中取出胃。由此，通過測定保留在懸浮液和溶液中的制劑的干重量，測定在將胃從pH1.2的懸浮液中取出時和在將胃從pH7.0的溶液中取出時粘著在胃粘膜表面上的制劑量。結(jié)果示于圖4。當(dāng)將胃由暴露在酸性條件下轉(zhuǎn)變成暴露在中性條件下時，摘自大鼠的胃的粘膜表面上粘著的制劑量降至大約三分之一。工業(yè)適用性本發(fā)明的X-射線造影劑具有與pH相關(guān)的胃腸粘膜表面粘著力，在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，所以可提高造影劑在檢查時的粘合性，在保持與常規(guī)造影劑具有同等分辨效果時，其劑量和濃度可降低。此外，由于該造影劑在中性或堿性條件下易于與胃腸粘膜表面分離，因此可通過在檢查之后攝入水和/或食物或給予堿性物質(zhì)，迅速排泄該造影劑，從而避免一些副作用，如腹痛、排便困難和便秘。
權(quán)利要求
1.一種X-射線造影劑，該造影劑包含涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的X-射線造影劑，其中聚合物為在溶解時pH為4或更高且?guī)в嘘庪x子基團(tuán)的聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的X-射線造影劑，其中陰離子基團(tuán)為羧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的X-射線造影劑，其中帶有羧基的聚合物為由丙烯酸和/或甲基丙烯酸得到的聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的X-射線造影劑，其中帶有羧基的聚合物為由丙烯酸和/或甲基丙烯酸和羧酸酯得到的聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的X-射線造影劑，其中羧酸酯為至少一種選自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的羧酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的X-射線造影劑，其中帶有羧基的聚合物為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的X-射線造影劑，其中涂敷的聚合物量為每克X-射線造影物質(zhì)0.005-2g。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的X-射線造影劑，其中X-射線造影物質(zhì)為硫酸鋇。
10.一種X-射線造影組合物，該組合物包含涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)和可藥用載體，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
11.涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)在X-射線造影劑中的用途，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
12.一種造影放射照相方法，該方法包括下述步驟對個體給予涂有聚合物的X-射線造影物質(zhì)并使個體暴露于X-射線中，所述聚合物在酸性條件下與胃腸粘膜表面粘合，在中性或堿性條件下與胃腸粘膜表面分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及X－射線造影劑,該造影劑包含涂有聚合物的X－射線造影物質(zhì),所述聚合物在酸性條件下能與消化道粘膜表面粘合,在中性或堿性條件下能與該表面分離。這些造影劑對消化道的優(yōu)異粘合性使得其劑量和濃度可以降低。
文檔編號A61K49/04GK1249692SQ98803093
公開日2000年4月5日 申請日期1998年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月4日
發(fā)明者稻木敏男, 新川泰弘, 岡野光夫 申請人:興和株式會社