專利名稱：程控釋放右旋酚氟拉明的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過口服程控釋放右旋酚氟拉明的藥物組合物。
右旋酚氟拉明是用于治療肥胖癥的有效成分。
目前，此活性成份是以含有15mg劑量的旋酚氟拉明鹽酸鹽的即釋明膠膠囊的形式，每天給藥兩次，通過口服給藥的。
現(xiàn)在，本申請(qǐng)人已經(jīng)開發(fā)出一種右旋酚氟拉明的持續(xù)釋放劑型，其優(yōu)點(diǎn)是病人每天僅需給藥一次。
此外，鑒于大多數(shù)持續(xù)釋放劑型只能使此活性成份的釋放持續(xù)時(shí)間延長，作為本發(fā)明主題的新的藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)是，其不僅能使此活性成份持續(xù)釋放，還能延遲活性成份的釋放。這就能根據(jù)該天的時(shí)間而調(diào)節(jié)活性成份的釋放，因此就能在血漿中獲得兩個(gè)濃度峰值，其可以根據(jù)藥物組合物中各成份的百分比而與治療的要求相適應(yīng)。
最后，本發(fā)明新的藥物劑型與右旋酚氟拉明的物理化學(xué)特征也完全相適應(yīng)。
在本發(fā)明新的藥物劑型中，此活性成份按時(shí)間生物學(xué)給藥第一部分活性成份立即釋放，另一部分幾小時(shí)后釋放，因此就能在血漿中獲得間隔一定時(shí)間的兩個(gè)濃度峰值。
本發(fā)明的藥物組合物由下述兩部分組成-速釋小顆粒，-緩釋小顆粒。
然后將這些小顆粒一起置于可藥用劑型中。
這些可藥用劑型優(yōu)選為明膠膠囊或片劑。
速釋小顆粒由沉積有活性成份的中性載體構(gòu)成。這些速釋小顆?？蛇x擇性地用容許活性成份快速釋放的聚合物包衣。
緩釋小顆粒由沉積有活性成份和滑石粉的中性載體構(gòu)成。然后用容許活性成份控制釋放的聚合物并用表面活性劑包衣這些緩釋小顆粒。包衣材料還可以含有其它賦形劑如增塑劑或穩(wěn)定劑。
用在小顆粒中的中性載體尤其為中性微顆粒，優(yōu)選為蔗糖-淀粉微顆粒。
為了將此活性成份更好地固定在這些中性載體上，可使用各種粘合劑，例如甲基羥丙基纖維素。
在可選擇性地用于包衣速釋小顆粒的聚合物中，可提及的是容許活性成份快速釋放的纖維素聚合物。優(yōu)選的聚合物是低粘度的甲基羥丙基纖維素。
在用于包衣緩釋小顆粒的聚合物中，可提及的是水不溶性纖維素衍生物，例如乙基纖維素或乙酸纖維素或丙烯酸共聚物如Eudragit。優(yōu)選的聚合物是乙基纖維素。
在用于包衣緩釋小顆粒的表面活性劑中，可提及的是脂肪醇酯的鹽或多乙氧基醚。優(yōu)選的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。
在可選擇性地用于包衣緩釋小顆粒的增塑劑中，可提及的是檸檬酸酯和癸二酸酯。優(yōu)選的增塑劑是乙酰檸檬酸三丁基酯。
在可選擇性地用于包衣緩釋小顆粒的穩(wěn)定劑中，可優(yōu)選提及的是鯨蠟醇。
最后，這兩類小顆粒還可以含有常用賦形劑，例如染料、香料、填充劑等，且可以含有防止小顆粒在其制備過程中粘結(jié)在一起的防結(jié)塊劑。
緩釋或速釋小顆粒是通過擠出和球化，然后可再進(jìn)行或不進(jìn)行包衣操作，或通過涂敷(mounting)和包衣來制備的。制備這些小顆粒的優(yōu)選方法為，先涂敷，然后進(jìn)行包衣。
速釋小顆粒是通過涂敷法制備的，也就是說，將可含有粘合劑如甲基羥丙基纖維素的活性成份的水溶液噴霧到中性載體如中性蔗糖-淀粉微顆粒上。使用安裝有鼓風(fēng)機(jī)和熱風(fēng)吸入器的造粒或成膜渦輪式混合器，或使用具有流化空氣床的機(jī)器，在進(jìn)行涂敷時(shí)將小顆粒干燥。一旦活性成份已經(jīng)沉積在中性載體上，可選擇性地使用相同的設(shè)備施加保護(hù)性包衣。用于保護(hù)該小顆粒的聚合物應(yīng)當(dāng)容許活性成份快速釋放。
用相同的涂敷法制備緩釋小顆粒，其中在涂敷溶液中加入滑石粉。使用相同的設(shè)備包衣這些小顆粒。
據(jù)顯示，在涂敷懸浮液中使用滑石粉以及使用表面活性劑如十二烷基硫酸鈉能延遲活性成份的釋放。釋放可以延遲4小時(shí)或更長時(shí)間，且可以根據(jù)所用組分的百分比而隨時(shí)間調(diào)節(jié)。
速釋小顆粒含有10％-80％的右旋酚氟拉明。緩釋小顆粒含有10％-80％的右旋酚氟拉明。在緩釋小顆粒中，滑石粉的含量是活性成份質(zhì)量的10％-80％。
在緩釋小顆粒中，表面活性劑的含量是小顆粒包衣前總質(zhì)量的0.05％-3％。用于包衣緩釋小顆粒的聚合物含量是小顆粒包衣前總質(zhì)量的3％-20％。
下述實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的舉例說明，但不以任何方式來限制本發(fā)明。制備延遲釋放和持續(xù)釋放的小顆粒的實(shí)施例實(shí)施例1將活性成份的懸浮液噴霧到中性蔗糖-淀粉微顆粒上(微顆粒710-850μm)。此懸浮液含有甲基羥丙基纖維素和滑石粉，其中甲基羥丙基纖維素的量是活性成份量的2％，滑石粉的量是活性成份量的40％。涂敷是在流化空氣床中進(jìn)行的。然后將含有5％(質(zhì)量/體積)乙基纖維素的醇溶液噴霧到填充有活性成份的小顆粒上。此溶液含有其量是乙基纖維素質(zhì)量的10％的乙酰檸檬酸三丁基酯、0.3％(質(zhì)量/體積)的十二烷基硫酸鈉和0.7％(質(zhì)量/體積)的鯨蠟醇。在與進(jìn)行涂敷操作相同的設(shè)備中進(jìn)行包衣。
用在歐洲藥典中描述的旋轉(zhuǎn)調(diào)色板技術(shù)來測定活性成份釋放的動(dòng)力學(xué)。燒瓶中裝有500ml磷酸鹽緩沖液，溫度維持在37℃。槳葉速度是50rev/分鐘。
進(jìn)行包衣以獲得分別含有7％、8％、9％和10％的乙基纖維素的包衣，所述百分比是相對(duì)于涂敷小顆粒的質(zhì)量的百分比。

圖1(后附)表示獲得的釋放動(dòng)力學(xué)。觀察到2-4小時(shí)的潛伏時(shí)間，其與聚合物噴霧量有關(guān)。實(shí)施例2按照實(shí)施例1所述方法制備本實(shí)施例的小顆粒，只是不含有滑石粉。包衣中乙基纖維素的含量分別是9％、12％和14％。
圖2(后附)表示獲得的釋放動(dòng)力學(xué)。
這些曲線清楚地表明，只有當(dāng)小顆粒含有滑石粉時(shí)(例如實(shí)施例1)，才能獲得足夠的潛伏時(shí)間。實(shí)施例3將與實(shí)施例1中所述小顆粒相同的用滑石粉涂敷的小顆粒用含有乙酰檸檬酸三丁基酯但不含有十二烷基硫酸鈉的乙基纖維素溶液包衣。每一測試組乙基纖維素噴霧的量都是9％。圖3(后附)表示本實(shí)施例制劑與實(shí)施例1的相應(yīng)制劑和實(shí)施例2的相應(yīng)制劑(不含有滑石粉)進(jìn)行比較的結(jié)果。看來，為了獲得至少2小時(shí)的潛伏時(shí)間，既需要在涂敷懸浮液中加入滑石粉，又需要在包衣溶液中加入十二烷基硫酸鈉。制備即釋小顆粒的實(shí)施例實(shí)施例4將活性組分的懸浮液噴霧到中性蔗糖-淀粉微顆粒中。此懸浮液含有甲基羥丙基纖維素，其量是活性成份量的2％。然后將含有5％(質(zhì)量/體積)甲基羥丙基纖維素的醇溶液噴霧到填充有活性成份的小顆粒上。在與進(jìn)行涂敷操作相同的設(shè)備中進(jìn)行包衣。含有速釋小顆粒和緩釋小顆粒的明膠膠囊的實(shí)施例實(shí)施例制劑A
制劑A含有兩類小顆粒依據(jù)實(shí)施例4所述方法制備的速釋小顆粒。用含有紅色染料的甲基羥丙基纖維素標(biāo)準(zhǔn)懸浮液包衣這些小顆粒。緩釋小顆粒是依據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備的，但是既不含有滑石粉，也不含有鯨蠟醇，還不含有十二烷基硫酸鈉，乙基纖維素的量是9％。這些小顆粒的量使其能提供10mg立即釋放的右旋酚氟拉明和20mg以延遲或持續(xù)方式釋放的右旋酚氟拉明。
將這些緩釋和速釋的小顆粒裝在明膠膠囊中。實(shí)施例6制劑B除了緩釋小顆粒含有滑石粉、鯨蠟醇和十二烷基硫酸鈉以外，制劑B與制劑A其它方面都相同。
下表是制劑A和制劑B的單位配方。
附圖4比較了兩種制劑的溶解動(dòng)力學(xué)。在制劑B的曲線中看見了一個(gè)平臺(tái)，此平臺(tái)對(duì)應(yīng)于緩釋小顆粒的潛伏時(shí)間。制劑A沒有表現(xiàn)出此平臺(tái)。
用這些明膠膠囊對(duì)9個(gè)健康男性志愿者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，比較制劑A的明膠膠囊和制劑B的明膠膠囊與含有15mg活性成份的即釋制劑。圖5表示在血漿中獲得的濃度。制劑B的曲線表明在血漿中有兩個(gè)濃度峰值，第一個(gè)峰值相當(dāng)于即釋形式的Cmax(2.5-3小時(shí))，第二個(gè)峰值大約在第8小時(shí)。實(shí)施例7制劑C除了即釋小顆粒是用不含有染料的羥丙基甲基纖維素懸浮液進(jìn)行包衣以外，制劑C與制劑B其它方面都相同。下表是制劑C的單位配方
附圖6表示的是體外釋放曲線。它與所觀測到的制劑B的曲線相同這表明，使用的染料懸浮液對(duì)右旋酚氟拉明的釋放曲線沒有影響。此曲線清楚地表明了右旋酚氟拉明的持續(xù)釋放曲線，在活性成份釋放的前4個(gè)小時(shí)內(nèi)，具有穩(wěn)定狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.一種程控釋放右旋酚氟拉明的藥物組合物，含有速釋小顆粒和緩釋小顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述速釋小顆粒由沉積有右旋酚氟拉明的中性載體構(gòu)成，緩釋小顆粒由用右旋酚氟拉明包衣的中性載體和滑石粉構(gòu)成并且用容許活性成份控制釋放的聚合物和表面活性劑包衣。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中速釋小顆粒用容許活性成份快速釋放的聚合物包衣。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中用于包衣緩釋小顆粒的聚合物是纖維素衍生物或丙烯酸共聚衍生物。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述聚合物是乙基纖維素。
6.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中用于包衣緩釋小顆粒的表面活性劑是脂肪醇酯鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述脂肪醇酯的鈉鹽是十二烷基硫酸鈉。
8.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中緩釋小顆粒在其包衣中含有增塑劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述增塑劑是乙酰檸檬酸三丁基酯。
10.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中緩釋小顆粒在其包衣中含有穩(wěn)定劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑是鯨蠟醇。
12.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述中性載體是中性蔗糖-淀粉微顆粒。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該組合物是明膠膠囊劑型。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中小顆粒是通過涂敷法制備的，然后再進(jìn)行或不進(jìn)行包衣操作。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物能在血漿中獲得兩個(gè)間隔一定時(shí)間的右旋酚氟拉明的濃度峰值。
16.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中-速釋小顆粒含有10％-80％的右旋酚氟拉明，-緩釋小顆粒含有10％-80％的右旋酚氟拉明，-滑石粉在緩釋小顆粒中的含量是活性成份質(zhì)量的10％-80％，-表面活性劑在緩釋小顆粒中的含量是小顆粒在包衣前總質(zhì)量的0.05％-3％，-用于包衣緩釋小顆粒的聚合物的量是小顆粒在包衣前總質(zhì)量的3％-20％。
17.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物能用于治療肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及程控釋放右旋酚氟拉明的新型藥物組合物,其特征在于所述組合物含有如說明書所述的小顆?；旌衔?。本發(fā)明可用于制備藥物。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1248913SQ98802919
公開日2000年3月29日 申請(qǐng)日期1998年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月28日
發(fā)明者B·休特迪巴羅柴茲, C·道凡特, P·烏斯里奇 申請(qǐng)人:阿迪爾公司