專利名稱：造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的多核簇形物(cluster)、其制備及其在診斷成像、特別是X射線成像中的用途，以及含有所述組分的造影介質(zhì)。
所有診斷成像均以從體內(nèi)的不同結(jié)構(gòu)得到不同的信號(hào)水平為基礎(chǔ)。因此，例如在X射線成像中，為了能夠在圖像中看到指定的身體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)所造成的X射線的衰減必須與周圍組織不同。身體結(jié)構(gòu)與其周圍組織之間的信號(hào)差異通常稱為反差(contrast)，為了提高診斷成像中的反差，目前已作出了許多努力，這是因?yàn)樯眢w結(jié)構(gòu)與其周圍組織之間的反差越大，圖像的質(zhì)量就越高，從而對(duì)于醫(yī)生進(jìn)行診斷的價(jià)值也越大。此外，反差越大，在成像過(guò)程中可用肉眼觀察到的身體結(jié)構(gòu)就越小，也就是說(shuō)，增大反差可提高立體分辨率。
圖像的診斷質(zhì)量很大程度上取決于成像過(guò)程中的本底噪音水平，因此可認(rèn)為反差水平與噪音水平的比代表了用診斷圖像進(jìn)行有效診斷的質(zhì)量因素。
提高所述診斷質(zhì)量因素?zé)o論在過(guò)去或是將來(lái)都是非常重要的目標(biāo)。在例如X射線和超聲技術(shù)中，提高診斷質(zhì)量因素的一種方法是將可增強(qiáng)反差的物質(zhì)一造影劑導(dǎo)入待成像的身體區(qū)域內(nèi)。
因此，在X射線應(yīng)用中，早期造影劑的實(shí)例是不可溶的無(wú)機(jī)鋇鹽，它可增加它所分布的身體區(qū)域中的X射線的衰減。最近，X射線造影劑領(lǐng)域主要被可溶性含碘化合物所占據(jù)，例如由Nycomed AS以商標(biāo)Ommpaque和Amipaque推入市場(chǎng)的化合物。
近來(lái)有關(guān)X射線造影劑的研究工作集中在重金屬離子的氨基聚羧酸(APCA)螯合物，由于已認(rèn)識(shí)到許多身體位點(diǎn)的有效成像需要在所研究的身體位點(diǎn)有相對(duì)高濃度的金屬離子，所以建議可以用聚螯合劑，即具有一個(gè)以上單獨(dú)的螯合劑部分的物質(zhì)來(lái)達(dá)到此目的。
最近，已發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用多核簇配合物可以非常有效地提高反差，所述多核簇配合物是其中的配合部分本身含有兩個(gè)或多個(gè)可增強(qiáng)反差的原子或用于X射線的兩個(gè)或多個(gè)重原子的復(fù)合物。參見(jiàn)WO91/14460和WO92/17215。
為了清楚起見(jiàn)，“原子”指離子形式和共價(jià)鍵合的形式，而不是簡(jiǎn)單地指單獨(dú)的不帶電荷的原子。此外，應(yīng)當(dāng)理解，盡管配合的部分是多核的，但并未大到可以被認(rèn)為它本身即是顆粒的程度。因此，通常它的最大尺寸為80?；蚋?，優(yōu)選40?；蚋?。
目前的注意力正轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)可用于許多領(lǐng)域的造影劑，例如用于ECF，瘀血和肝成像，該造影劑應(yīng)具有理想的特征如高質(zhì)量的X射線衰減，高水溶性和高度水穩(wěn)定性，在空氣中的高穩(wěn)定性，低電荷(從而能夠具有可耐受的重量滲透壓濃度和粘度)，易于通過(guò)方便的合成方法以高產(chǎn)率制備。
本發(fā)明涉及對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)多核部分類型的改進(jìn)，并提供了符合上述部分或全部標(biāo)準(zhǔn)的化合物。因此，第一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物[M6Q8BnL6-n]x其中M是Re或Rh；每個(gè)Q是選自O(shè),S,Se和Te的橋原子；B是單價(jià)非橋原子或部分，例如腈或異腈如MeCN或MeNC或酰胺如二甲基甲酰胺，優(yōu)選鹵素或假鹵素如Cl、Br或SCN，特別優(yōu)選Ⅰ；L是PR3基團(tuán)，其中R是C1-6烷基或芳基，優(yōu)選水溶性基團(tuán)，在烷基或芳基上可被一個(gè)或多個(gè)增加水溶性的基團(tuán)如胺或羥基(hydroxidy)基團(tuán)選擇性取代，或者三個(gè)R基團(tuán)合在一起形成C6-10三價(jià)基團(tuán)，該基團(tuán)還可含有最多3個(gè)氮或氧原子，例如與磷原子形成一個(gè)三氮雜-磷雜-金剛烷基團(tuán)；n是0-6的整數(shù)，優(yōu)選0-3；x是-2到+4的整數(shù)，代表所述簇形物的總電荷，當(dāng)x不是零時(shí)，該簇形物帶有一個(gè)或多個(gè)相等的平衡電荷的抗衡離子，優(yōu)選生理可耐受的抗衡離子。
本發(fā)明還包括上述化合物的二聚體，例如將在下文詳細(xì)描述的[Re12Se16(PEt3)10]4+二聚體。預(yù)期所述二聚體具有更大的X射線吸收效力和/或降低的滲透毒性(osmotoxicity)。
可以平衡簇形物上任何電荷的抗衡離子包括Cl-、Br-、I-、SCN-、乙酸根、檸檬酸根、ClO4-、三氟甲基磺酸根、BF4-、PF6-、Na+、K+、Cs+、Ca2+、Mg2+、N-甲基葡糖胺、麥格魯明、R4N+，其中R例如是Et或Bu和Ph4P+?？梢杂孟挛脑敿?xì)討論的一個(gè)或多個(gè)螯合配體來(lái)平衡簇形物上的電荷。
本發(fā)明的另一方面是提供含有與一種或多種配體分子配合的式(Ⅰ)化合物的診斷成像造影介質(zhì)。
本發(fā)明的又一方面是提供用作診斷成像造影劑的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的再一方面是提供診斷成像造影介質(zhì)，該介質(zhì)含有與一種或多種配體分子配合的式(Ⅰ)化合物，以及至少一種無(wú)菌藥物載體或賦形劑。
本發(fā)明的還有一方面是提供產(chǎn)生人或非人動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物身體之圖像的方法，該方法包括給所述身體施用生理學(xué)可耐受的提高反差量的與一種或多種配體分子配合的式(Ⅰ)化合物并產(chǎn)生所述身體所述部分的圖像，優(yōu)選X射線圖像。
式(Ⅰ)的金屬/碘化合物是非常優(yōu)越的造影介質(zhì)，因?yàn)樗鼈兒袃煞N極好的X射線衰減劑，即重金屬和碘。因此，以這些配合物為基礎(chǔ)的造影介質(zhì)是特有的，它可以使放射學(xué)家選擇可以使用的X射線能量，由此優(yōu)化放射過(guò)程。
式(Ⅰ)的金屬/碘化合物也是非常優(yōu)越的，表現(xiàn)在它們是水溶性的，在水中以及存在氧的情況下是穩(wěn)定的，并且它們僅有很淺的顏色，通常是黃色。已知將深顏色的多核簇形物造影劑施用給成像對(duì)象后會(huì)產(chǎn)生一些問(wèn)題，即它們可能會(huì)引起部分或所有成像對(duì)象的皮膚脫色，根據(jù)造影劑排泄的速度，這種脫色情況會(huì)持續(xù)數(shù)天。
就本發(fā)明化合物與配體分子的配合以及隨后作為造影介質(zhì)的制劑而言，特別方便的是式(Ⅰ)化合物作為含有代替了較小配體L的EDTA、DTPA或其他APCA的配合物呈現(xiàn)。就重金屬離子或簇形物的釋放而言，所述配合物是相當(dāng)穩(wěn)定的。APCA還可作為本發(fā)明的兩個(gè)或甚至多個(gè)多核簇形物之間的橋，從而形成寡聚造影劑。
特別優(yōu)選的是，配合部分所攜帶的電荷應(yīng)能基本上平衡(如果不能完全平衡的話)配合整體所攜帶的電荷；對(duì)于APCA螯合劑來(lái)說(shuō)，這是很容易實(shí)現(xiàn)的，例如通過(guò)將一個(gè)或多個(gè)羧基部分刪除、取代或鈍化(例如形成酯或酰胺)來(lái)實(shí)現(xiàn)。期望所述“平衡的”配合物由于其非離子形式而具有較低的粘度和可耐受的重量滲透壓濃度。
許多其他適宜的螯合劑是熟知的，或在文獻(xiàn)、特別是與重金屬解毒劑、雙功能基螯合劑和以螯合劑為基礎(chǔ)的造影劑有關(guān)的文獻(xiàn)中作了描述，例如wO-A-89/00557(Berg)和其中以及所附檢索報(bào)告中所提到的文獻(xiàn)，US-A-4647447(Gries),US-A-4826673(Bean),EP-A-230893(Felder),EP-A-217577(Frincke),US-A-4652519(Warshawsky),US-A-4687659(Quay)以及Nycomed AS,Salutar Inc,Schering AG,Squibb,Bracco,Mallinckrodt,Dow和Guerbet的眾多其他近期專利公開(kāi)。
用于配合多核部分的螯合劑可選自各種結(jié)構(gòu)。最有用的螯合劑是通式(Ⅱ)的化合物或其鹽Z′(X(CHR1)a)bXZ′其中a是2-12的整數(shù)，優(yōu)選2-10，例如2,3或4；b是1-8的整數(shù)，優(yōu)選2,3或4；各R彼此獨(dú)立地是氫、親水或連接基團(tuán)(如羥烷基)，或者兩個(gè)R1基團(tuán)，或一個(gè)R1和一個(gè)Z′基團(tuán)合在一起代表飽和或不飽和的雜環(huán)或碳環(huán)，優(yōu)選有5-7個(gè)環(huán)原子；各X彼此獨(dú)立地是O,S,NZ′或PZ′，各Z′彼此獨(dú)立地是氫，羥烷基，巰基烷基，羧基烷基(或其酰胺衍生物或酯衍生物如-CH2CONHCH3)或被羥基或巰基選擇性取代的?；?，或是側(cè)鏈((CHR1)aX*)cZ*(其中c是1-4,X*和Z*如X和Z′所定義但不表示任何含有X*或Z*的基團(tuán))，或兩個(gè)基團(tuán)Z′合在一起形成一個(gè)橋連基團(tuán)((CHR1)aX*)c(CHR1)a)。
盡管可以使用多胺類化合物、特別是線性或環(huán)狀多胺如乙二胺、1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷和環(huán)烯(cyclen)作為螯合劑，但通常優(yōu)選APCA類、特別是DTPA、EDTA及其衍生物和WO-A-89/00557中所定義的其它環(huán)狀和非環(huán)APCA和式Ⅲ的APCA類
其中各R1彼此獨(dú)立地是氫或選擇性羥基化和/或烷氧基化的烷基或適于同大分子連接的有機(jī)側(cè)鏈；d和e均是1、2或3的整數(shù)；
各X彼此獨(dú)立地是基團(tuán)COOH或其衍生物；各Y彼此獨(dú)立地是基團(tuán)X、SR1、OR1或N(R3)2；E是基團(tuán)(CHR2)f(X″(CHR2)f)g其中f是2-5的整數(shù)，優(yōu)選2或3；g是O、1或2，優(yōu)選0或1；當(dāng)g不是0時(shí)，各f優(yōu)選為2，X″是O、S或N(CHR1)dY，優(yōu)選O或S，各R2彼此獨(dú)立地是R1，或者(當(dāng)其所連接的碳未與氮鍵合時(shí))羥基，或者兩個(gè)R2基團(tuán)、特別是當(dāng)f是2時(shí)，可以同插入的碳原子合在一起形成一個(gè)被羥基或R1基團(tuán)選擇性取代的環(huán)烷基，各R3彼此獨(dú)立地是基團(tuán)R1或者N(R3)2表示一個(gè)優(yōu)選含有5或6個(gè)環(huán)原子的、優(yōu)選為飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇性地含有氮或氧作為另外的雜原子并可被R1基團(tuán)選擇性地取代。
在式ⅩⅢ或ⅩⅣ的螯合劑中，所有的烷基部分優(yōu)選最多含有8個(gè)碳原子，所有的環(huán)烷基優(yōu)選為C3-8、特別是C5-7環(huán)，所有的羧基衍生物優(yōu)選為CON(R3)2或CON(OH)R1基團(tuán)。
適宜的螯合劑的例子包括下式的化合物(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)2(ⅰ)(HSCH2CH2)2NCH2CH2N(CH2CH2SH)2(ⅱ)H2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2NH2(ⅲ)H2NCH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2NH2(ⅳ)HOOCCH2(NCH2CH2)3NCH2COOH (ⅴ)HSCH2CH2(NCH2CH2)4SH (ⅵ)
(其中y=6,7,8,9或10,z=0或1)(HOOCCH2)2NH (ⅷ)(HSCH2CH2)2NH (ⅸ)(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2(ⅹ)(HSCH2CH2)2NCH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2N(CH2CH2SH)2(ⅹⅰ)(HOOCCH2)2N(CH2CH2NH)2CH2CH2N(CH2COOH)2(ⅹⅱ)(HSCH2CH2)2N(CH2CH2NH)2CH2CH2N(CH2CH2SH)2(ⅹⅲ)吡啶-2,6-二甲酸 (ⅹⅳ)2,6-二-巰甲基-吡啶 (ⅹⅴ)
四-N-烷基-乙二胺(ⅹⅸ)五-N-烷基-二亞乙基三胺 (ⅹⅹ)以及這些供氮配體的含磷類似物。
對(duì)于本發(fā)明的M6Q8配合物，螯合劑如(ⅹⅵ)特別有用。螯合劑如(ⅱ)、(ⅵ)、(ⅹⅰ)和(ⅹⅲ)也特別有用，因?yàn)楸景l(fā)明的簇形物優(yōu)選含硫配體。
特別優(yōu)選使用大環(huán)螯合劑、例如式(ⅶ)的化合物來(lái)提高溶液的穩(wěn)定性。特別優(yōu)選的螯合劑包括環(huán)烯、EDTA、EDTA-BMA、DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、DTPA及其酰胺的6-氧雜和6-硫雜類似物，例如DTPA-BMA和DTPA-BMO。
當(dāng)將螯合劑與大分子連接時(shí)，該大分子可以是任何組織、器官或細(xì)胞靶大分子，例如生物分子如蛋白、抗體或抗體片段，或是相對(duì)為生理學(xué)惰性的物質(zhì)如多糖或多糖醇，例如葡聚糖或淀粉。在關(guān)于造影劑的近期文獻(xiàn)中對(duì)這些大分子進(jìn)行了大量討論。
式Ⅱ和Ⅲ的螯合劑是文獻(xiàn)中已知的，或可以通過(guò)與已知螯合劑類似的方式制得。但是，通常通過(guò)如下兩種方法之一來(lái)制備式Ⅱ和Ⅲ的螯合劑多胺的衍生法或多功能基化合物的胺化法。衍生過(guò)程可以分一個(gè)或多個(gè)階段進(jìn)行，并且引入的功能基可在中間階段或最后階段進(jìn)行還原或脫保護(hù)步驟。
多胺原料可購(gòu)買到或可以通過(guò)常規(guī)方法制得。因此，可購(gòu)買到的適宜多胺類化合物的例子包括，NH2(CH2)2-5NH2、NH2(CH2)2O(CH2)2NH2、NH2CH2CHOHCH2NH2、NH2(CH)2S(CH2)2NH2。選擇性取代的多胺類化合物可通過(guò)下述文獻(xiàn)中所述的方法或與其類似的方法制得EP-A-287465(Schaeffer)；WO-A-89/00557(Berg)；Brechbiel等，《無(wú)機(jī)化學(xué)》，25:2772(1986)；Yeh等，《分析生物化學(xué)》,100:152(1979)；Vogtle等，LiebigsAnn.Chem.(1977)1344；Kasina等，《藥物化學(xué)雜志》,29:1933(1986)；Bedell等，《無(wú)機(jī)化學(xué)》,21:874(1982)等。
多胺類化合物的衍生化可用烷基化試劑如EP-A-230893(Felder)中所述的化合物進(jìn)行，例如HalCH2COL″、HalCH(COOH)CH2O-芐基或HalCH(COOH)2(其中Hal是Cl或Br,L″是OH、NH-烷基或N-(烷基)2(例如NHCH3或N(CH3)2)或HalCH2N(烷基)2(例如ClCH2N(CH3)2)，然后隨需要脫除保護(hù)基。這些反應(yīng)方案的例子包括
胺類化合物的選擇性烷基化作用記載于Nordlander等人，《四面體通訊》,(1978)4987和《有機(jī)化學(xué)雜志》,49:133(1984)以及Aspinall等人的JACS63:852(1941)。文獻(xiàn)中還記載了許多其它適宜的衍生化方法。
對(duì)于以上所討論的還原方法，反應(yīng)可以是許多相同或相似的多胺類化合物與醛、羧基或羧基衍生物反應(yīng)，隨后通過(guò)例如用氰基硼氫化鈉或二硼烷將酰胺的羰基還原，參見(jiàn)如下流程圖
所生成的硫酯還可以通過(guò)將氨基羧酸試劑與氯代烷基硫醚反應(yīng)而制得，例如
如上所述，式(ⅩⅣ)的螯合劑還可以通過(guò)將多功能基試劑胺化而制得。Huber等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1989)879中給出了該方法的一個(gè)實(shí)例，即
然后可將生成的多胺與HOCH2CN反應(yīng)并隨后進(jìn)行水解將其轉(zhuǎn)變成式ⅩⅣ的化合物。多種適用于該反應(yīng)的其它多鹵和多胺化合物均可購(gòu)買到或可以用教科書中的方法制得。
可用同樣的方式將多功能基的酸與適宜的胺反應(yīng)(如需要，反應(yīng)可在將酸基團(tuán)活化后進(jìn)行)，將酰胺還原并烷基化得到式ⅩⅣ的螯合劑?？捎糜谠摲椒ǖ目少?gòu)買到的多功能基的酸包括例如HOOCBCOOH其中B是-CHOHCH2CH2-、-(CHOH)2-、-(CH2)1-3-或
為了將螯合劑與大分子如蛋白質(zhì)或糖連接，螯合劑應(yīng)帶有反應(yīng)活性的側(cè)鏈(例如Meares等人在《分析生物化學(xué)》142:68(1984)等中所記載的)。或者，可以使用Salutar Inc.所開(kāi)發(fā)的方法(例如參見(jiàn)，WO-A-90/12050和Sieving等，Bioconjugate Chem.1:65-71(1990))或混合酸酐或環(huán)狀酸酐法(Krejcarek等，《生物化學(xué)和生物物理研究通訊)》,77:881(1977)或Hnatowich等，《科學(xué)》，220:613(1983)等)進(jìn)行連接。可將螯合劑直接連接到大分子上，或者優(yōu)選地，將螯合劑連接到中間體聚合物例如聚-L-賴氨酸或聚乙烯亞胺上，在該聚合物上可載荷多個(gè)螯合劑，參見(jiàn)，例如EP-A-331616(Deutsch)。
例如，在文獻(xiàn)中建議了如下可與大分子連接的螯合劑
(Westerberg等.J．Med.Chem.32:736(1989))(Ac=CH2COOH)
(JACS 59:S+D 10(1982))
(Turowski等Inorg.Chem.27:474(1988))
(Hernandez等.An.Quim.Ser.B.83:172(1987))
(Zupanc等.Glas.Hem Technol.BosneHercegovine(1970)71)(R+=NO2,OH)
(EP-A-217577(Frinke))
(J.Radiol.Chem.53:327(1979))
(Bulman等.Inorg.Chem.26:2483(1987))
(US-A-4632519(Warshawsky))(R”=COOH,NH2,CHO)也可使用Holm等的二齒硫醇鹽和草酸鹽和三齒三硫醇(參見(jiàn)JACS112:8015-8023(1990)和JACS 110:2484-2494(1988))。
通過(guò)配體而對(duì)多核簇形物的互連可用于形成寡聚、例如二聚體的造影劑。這些配體通常為直鏈、支鏈或環(huán)狀的多氨基、多氨基羧酸或多羧酸。更具體地說(shuō)，可將其用下式(Ⅳ)表示(R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)2(Ⅳ)其中，各R1可以相同或不同，表示基團(tuán)R2或C1-4烷基、苯基C1-4烷基、C1-4羥烷基或氨基C1-4烷基，或者兩個(gè)R1基團(tuán)可以合在一起表示基團(tuán)CH2CH2NR3CH2CH2，其中的R3是R2基團(tuán)或被羥基、羧基、芳基或氨基選擇性取代的C1-4烷基；n是0、1或2；m是2、3或4，優(yōu)選是2；各R4是基團(tuán)R1或羧基、羥基或C1-4烷氧基；各R2彼此獨(dú)立地表示氫原子或選擇性酰胺化或酯化的羧基-(C1-4烷基)，其中所有的酰胺氮原子被選自氫原子和選擇性羥基化的C1-4烷基取代；優(yōu)選R4或R1基團(tuán)含有季銨基團(tuán)。
特別優(yōu)選式Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所表示的配體(R2)2NCH2CH2NR1CH2CH2NR1CH2CH2N(R2)2(Ⅴ)
(R2)2NCH2CHR4N(R2)2(Ⅶ)其中，R1、R2和R4如上所定義。
例如，所述配體可以選自(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2CH2OH)CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2CH2N(CH2COOH)(HOCH2CH2)2NCOCH2N(CH2COOH)CH2CH2(N(CH2COOH)CH2CH2)2N(CH2COOH)CH2C-ON(CH2CH2OH)(HOOCCH2)2NCH2CH(CH3)N(CH2COOH)2H2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2NH2(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2CH2N(CH2CH2OH)2)CH2CH2N(CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2C-H2N(CH2COOH)2(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2和
其中各R5是氫或羧甲基，R3是羥烷基或N-羧甲基化的氨基烷基。
特別優(yōu)選這些配體選自(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH(CH2OH)2CH2CH2N(CH2COOH)2和(HOOCCH2)2NCH2CH2N(C(CH2OH)3)CH2CH2N(CH2COOH)2。
其它適宜的配體如下表1所示，當(dāng)需要對(duì)配體的親脂性、穩(wěn)定性和/或電荷補(bǔ)償進(jìn)行調(diào)整時(shí)，也可以使用它們的二酰胺、二酯和二醇衍生物表1
續(xù)表1
除非另有說(shuō)明，上述配體中的所有烷基部分優(yōu)選含有最多8個(gè)碳原子，除大環(huán)配體的大環(huán)骨架外的所有環(huán)狀基團(tuán)部分優(yōu)選為3-8元環(huán)，所有羧基衍生物優(yōu)選為酰氨基。
在本發(fā)明所用的配合物中，特別優(yōu)選配體部分所攜帶的電荷應(yīng)能基本上平衡(如果不能完全平衡的話)簇形物所攜帶的電荷。因此，優(yōu)選降低所述配合物所固有的總的負(fù)電荷并同時(shí)增加簇形配合物的水溶性/親水性。
我們發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)使用帶有正電荷的所謂“電荷補(bǔ)償”螯合配體來(lái)達(dá)到該目的，所述螯合配體優(yōu)選是位于橋接配體的骨架上或配體的骨架取代基上的季銨基團(tuán)的形式。在與一個(gè)或多個(gè)簇形物配合時(shí)，所述“電荷補(bǔ)償”配體能夠形成總離子電荷較低的兩性配合物。
此外，可將所述“電荷補(bǔ)償”配體的正性中心用例如羥基的基團(tuán)功能基化，從而增加所形成配合物的溶解度/親水性。
主要使用兩種方法來(lái)引入電荷補(bǔ)償(ⅰ)制備帶正電荷的配體(例如含有季銨基團(tuán)的配體)，然后與簇形物形成配合物；和(ⅱ)從預(yù)形成的簇形物/配體配合物開(kāi)始，在非鎢配位的功能基(氨基、羧酸酯等)上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)以引入正電荷(例如季銨)。
已發(fā)現(xiàn)，螯合劑配體上正性中心的確切位置可以影響配合反應(yīng)的路徑，有些情況下，可以使路徑從形成所需的配合物轉(zhuǎn)向形成不想要的聚合物。
或者，可以在預(yù)形成的配合物中引入正電荷。該方法利用預(yù)形成配合物的后配合(post-complexation)功能基化反應(yīng)，從而使配合物中一部分未參與和金屬配位的配體衍生化。電荷補(bǔ)償可通過(guò)引入正性中心(例如將未參與和鎢結(jié)合的配體上的胺烷基化以形成季銨中心)來(lái)完成，或通過(guò)將陽(yáng)離子功能基(例如季銨基團(tuán))連接到未與鎢連接的配體的功能基上來(lái)完成。這是一種非常有利的方法，因?yàn)樗朔伺c帶正電荷的配體配合的所有可能的困難，并且可以用有機(jī)化學(xué)將不同類型的親水和帶電荷的基團(tuán)連接到已經(jīng)形成和純化的配合物上。
為了對(duì)人或動(dòng)物進(jìn)行給藥，通常將式(Ⅰ)的螯合化合物與藥物或獸藥載體或賦形劑一起制成制劑。本發(fā)明的造影劑通常含有藥物或獸藥制劑的助劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧劑、重量滲透壓濃度調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、著色劑、矯味劑、粘度調(diào)節(jié)劑等。可將其配制成適于胃腸外或腸道給藥的形式，例如注射或輸液，或直接施用到具有外排泄管的體腔內(nèi)，例如胃腸道、膀胱和子宮。因此，本發(fā)明的造影劑可以是常規(guī)的藥物給藥形式，例如片劑、包衣片、膠囊、散劑、溶液劑、混懸液、分散劑、糖漿、栓劑等；但通常優(yōu)選在生理可耐受的載體介質(zhì)如注射用水中的溶液、混懸液和分散劑的形式。當(dāng)將造影劑配制成胃腸外給藥的制劑時(shí)，摻入到多核配合物中的載體介質(zhì)優(yōu)選為等滲或稍微高滲的。此外，用于胃腸外給藥的造影劑優(yōu)選含有少量(例如多核配合物摩爾量的0.01-10％)游離的螯合劑或與生理可耐受的螯合物質(zhì)(例如Ca2+)形成的弱螯合配合物；還優(yōu)選少量加入鈉或鈣鹽。
當(dāng)用作X-射線造影劑時(shí)，本發(fā)明的造影劑通常應(yīng)具有1毫摩爾/升-5摩爾/升、優(yōu)選0.1-2摩爾/升的重原子含量。通常，0.5-1.5毫摩爾/千克的劑量足以提供適宜的反差，但通常優(yōu)選0.8-1.2毫摩爾/千克的劑量。
對(duì)于閃爍照相法，放射性物質(zhì)的劑量通常較低。
總之，本發(fā)明提供了一種非常有效的方法，該方法可以通過(guò)增加提高反差的重金屬原子所占摩爾體積的相對(duì)比例來(lái)提高造影劑的效果。
現(xiàn)在通過(guò)以下非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1“n=6”化合物的制備Cs5Re6S8br7.將液溴(約0.2g)加到配衡的熔融二氧化硅安瓿中；將安瓿及其內(nèi)容物精確稱重并用液氮冷卻。將Re、S和CsBr的混合物(使反應(yīng)物總量達(dá)到約4克的化學(xué)計(jì)量量)緊密研磨并加入到安瓿中，抽真空并密封。將樣品在850℃加熱(反應(yīng)物位于安瓿的較冷端)6000分鐘，以0.2℃/分鐘的速率冷卻到約500℃，然后空氣驟冷。產(chǎn)物結(jié)晶為厚的黃橙色六方形板。EMPA:Cs5.15(6)Re6.00(5)S8.0(2)Br7.5(2)。
Cs6Re6S8I8.以相當(dāng)于Cs8Re6S8I10的總化學(xué)計(jì)量(2個(gè)額外當(dāng)量的CsI)的比例向熔融二氧化硅安瓿中加入約2克Re、S、I2和CsI混合物，然后在靜真空下密封。將樣品在850℃加熱(反應(yīng)物位于安瓿的較冷端)6000分鐘，以0.2℃/分鐘的速率冷卻到約500℃，然后空氣驟冷。產(chǎn)物與CsI一起結(jié)晶為厚的黃色長(zhǎng)方形板和不同數(shù)量未知組分的不可溶黑色相。EMPACs6.17(5)Re6.00(9)S7.7(1)I8.25(5)。
Cs2Re6Se8Br4.在純氮?dú)夥諊?，以相?dāng)于Cs5Re6Se8Br7的總化學(xué)計(jì)量(3個(gè)額外當(dāng)量的CsBr)的比例將0.500克Re、Se、ReBr5和CsBr的混合物緊密研磨，然后在真空下密封于熔融二氧化硅安瓿中。將樣品在800℃加熱(反應(yīng)物位于安瓿的較冷端)6000分鐘，以0.2℃/分鐘的速率冷卻到約400℃，然后空氣驟冷。產(chǎn)物(與過(guò)量的CsBr一起)結(jié)晶為金屬樣的黑色針狀。
CsRe6Se8I3.將化學(xué)計(jì)量的O.800g Re、Se、I2和CsI的混合物加到熔融二氧化硅安瓿中，然后在真空下密封。將樣品在850℃加熱(反應(yīng)物位于安瓿的較冷端)6000分鐘，以0.2℃/分鐘的速率冷卻到約400℃，然后空氣驟冷。產(chǎn)物結(jié)晶為金屬樣的黑色長(zhǎng)菱形板。EMPACs1.1(1)Re6.00)S8.0(1)I3.31(8)。
Cs4Re6Se8I6.將化學(xué)計(jì)量的約2gRe、Se、I2和CsI混合物加到熔融二氧化硅安瓿中，然后在靜真空下密封。將樣品在850℃加熱(反應(yīng)物位于安瓿的較冷端)6000分鐘，以0.2℃/分鐘的速率冷卻到約500℃，然后空氣驟冷。產(chǎn)物結(jié)晶為厚的紅色菱形板。偶爾還會(huì)觀察到少量雜質(zhì)CsRe6Se8I3(不溶)和CsI。EMPA Cs4.5(2)Re7.6(9)S6.0(2)Br6.4(2)。
(Bu4N)4[Re6S8Cl6].將從制備Cs5Re6S8Cl7的反應(yīng)中回收的1.70g產(chǎn)物粉碎并在200mL 1MHCl水溶液中攪拌45分鐘。過(guò)濾混合物得到少量灰黑色固體和亮黃色濾液。將固體KOH(26g,0.46mol)加到濾液中并攪拌至其完全溶解。將過(guò)量(Bu4N)Cl(約1g)加到攪拌的溶液中，該溶液在形成黃色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。過(guò)濾收集沉淀，然后將其溶于100mL乙腈中得到橙黃色溶液。將所述溶液蒸發(fā)至干得到橙黃色固體，將該固體通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物重結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的橙黃色片，得到0.73g(38％)產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)377(sh,1860),434(1050),537(140)nm。對(duì)C64H144Cl6N4S8Re6進(jìn)行分析計(jì)算C,30.07；H,5.68；Cl,8.32；N,2.19；Re,40.30；S,10.03。實(shí)測(cè)值C,29.88；H,5.59；Cl,10.11；N,2.17；Re,43.88；S,10.11。
(Bu4N)3[Re6S7(SH)Cl6].將從制備Cs5Re6S8Cl7的反應(yīng)中回收的1.96g產(chǎn)物粉碎并在200mL 1MHCl水溶液中攪拌30分鐘。過(guò)濾混合物得到少量灰黑色固體和亮黃色濾液。將過(guò)量(Bu4N)Cl(約800mg)加到攪拌的溶液中，該溶液在形成黃色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。過(guò)濾收集沉淀，然后將其溶于100mL乙腈中得到橙黃色溶液。將數(shù)滴水和約0.5mL SOCl2加到攪拌的溶液中，該溶液立即變?yōu)榧t色。將溶液蒸發(fā)至干得到紅固體，將該固體通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物重結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的紅色片得到1.31g(66％)產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)378(sh,1820),489(785),544(1190)nm。對(duì)C48H109Cl6N3S8Re6進(jìn)行分析計(jì)算C,24.91；H,4.75；Cl,9.19；N,1.82；Re,48.26；S,11.08。實(shí)測(cè)值C,24.83；H,4.68；Cl,9.24；N,1.77；Re,48.34；S,11.21。
(Bu4N)3[Re6S8Br6].H2O.將從制備Cs5Re6S8Br7的反應(yīng)(如上所述)中回收的1.17g產(chǎn)物粉碎并在200mL 1MHBr水溶液中攪拌30分鐘。過(guò)濾混合物得到少量灰黑色固體和亮黃色濾液。將固體NaOH(26g,0.65mol)加到濾液中并攪拌混合物直到其徹底溶解。將過(guò)量(Bu4N)Br(約600mg)加到攪拌的溶液中，該溶液在形成黃色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。過(guò)濾收集沉淀并將其溶解在100mLMeCN中，得到橙黃色溶液。將該溶液蒸發(fā)至干得到橙黃色殘留物，將所述殘留物通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的橙黃色片得到0.73g(58％)純產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)401(sh,1540),443(945),545(90)nm。對(duì)C64H146Br6N4OS8Re6進(jìn)行分析計(jì)算C,27.06；H,5.18；Br,16.87；N,1.97；Re,39.32；S,9.03。實(shí)測(cè)值C,27.15；H,5.16；Br,16.76；N,1.89；Re,39.26；S,9.18。
(Bu4N)3[Re6S7(SH)Br6].將從制備Cs5Re6S8Br7(如上所述)的反應(yīng)回收的產(chǎn)物(3.48g)粉碎并在200mL 1MHBr水溶液中攪拌30分鐘。過(guò)濾混合物得到少量棕紅色固體和亮黃色濾液。將過(guò)量(Bu4N)Br(約1.5g)加到攪拌的溶液中，該溶液在形成黃色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。過(guò)濾收集沉淀并將其溶于100mL乙腈中得到橙色溶液。將數(shù)滴水和約1mL SOBr2加到攪拌的溶液中，溶液的顏色立即變成紅色。將所述溶液蒸發(fā)至干得到紅色固體，將該固體通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物重結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的紅色片并在真空下干燥得到2.44g(71％)純凈產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)395(sh,2380),492(781),541(1270)nm。對(duì)C48H109Br6N3S8Re6進(jìn)行分析計(jì)算C,22.33；H,4.26；Br,18.57；N,1.63；Re,43.28；S,9.94。實(shí)測(cè)值C,22.37；H,4.31；Br,18.88；N,1.58；Re,43.26；S,9.79。
(Bu4N)4[Re6S8I6].H2O.將從制備Cs6Re6S8I8(如上所述)的反應(yīng)中回收的1.12g產(chǎn)物粉碎并在200mL 1M HI水溶液中攪拌2小時(shí)。過(guò)濾混合物得到大量灰黑色固體和橙黃色濾液。向?yàn)V液中加入固體KOH(30g,0.53mol)，攪拌直至其徹底溶解。將50mL 0.05M(Bu4N)I水溶液加到攪拌的溶液中，該溶液在形成橙黃色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。過(guò)濾收集沉淀并將其溶于100mL乙腈中得到橙黃色溶液。將溶液蒸發(fā)至干得到橙黃色固體，將固體通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的橙黃色片得到0.041g(3.8％)產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)393(sh,3290),420(2200),507(sh,755)nm。
(Bu4N)3[Re6S7(SH)I6].2Me2CO.將從制備Cs6Re6S8I8(如上所述)的反應(yīng)中回收的產(chǎn)物(2.69g)粉碎并在200mL 1M硫酸水溶液中攪拌1小時(shí)。過(guò)濾混合物得到大量灰黑色固體和黃橙色濾液。將50mL 0.05M(Bu4N)I水溶液加到攪拌的溶液中，該溶液在形成棕色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。收集沉淀并將其溶于100mLCH2Cl2中得到棕紅色溶液。加入3滴濃硫酸，將溶液攪拌30分鐘。將溶液蒸發(fā)至干得到紅色固體，將固體通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物重結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的黑色結(jié)晶得到0.22g(9％)產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)534(590),586(sh,353)nm。
(Bu4N)3[Re6Se7(SeH)I6].2Me2CO.將從制備Cs4Re6Se8I8(如上所述)的反應(yīng)中回收的產(chǎn)物(1.957g)粉碎并在200mL 1M HI水溶液中攪拌2小時(shí)。過(guò)濾混合物得到少量棕黑色固體和亮紅色濾液。將50mL 0.05M(Bu4N)I水溶液加到攪拌的溶液中，該溶液在形成棕色沉淀后變?yōu)闊o(wú)色。收集沉淀并將其溶于100mL乙腈中得到紅棕色溶液。加入10滴SOCl2，將溶液攪拌15分鐘。將溶液蒸發(fā)至干得到棕黑色固體，將固體通過(guò)蒸發(fā)用約1∶1(v/v)的丙酮和甲苯混合物結(jié)晶。依次用每份30mL的甲苯、水、甲苯和戊烷洗滌所得的黑色塊狀的結(jié)晶得到1.31g(63％)產(chǎn)物。吸收譜(MeCN):λmax(εM)477(sh,2060),525(sh,1180),609(1190)nm。C48H109I6N3Se8Re6的計(jì)算值C,17.72；H,3.38；I,23.43；N,1.29；Re,34.51；Se,19.67。測(cè)量值C,17.96；H,3.42；I,23.60；N,1.26；Re,34.32；Se,19.36。
實(shí)施例2按下文

圖1所示，將如上制備的(Bu4N)3[Re6Se7(SeH)I6]化合物轉(zhuǎn)變成各種膦取代的類似物。在下文圖2中說(shuō)明了所生產(chǎn)化合物的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例3按下文圖3所示，可將實(shí)施例2所生產(chǎn)的化合物轉(zhuǎn)變成其二聚體。
實(shí)施例4按下文圖4a和4b所示，將如上制備的Cs4[Re6Se8I6]化合物進(jìn)行末端配體取代以得到相應(yīng)的六(1,3,5-三氮雜-7-磷雜-金剛烷基)化合物。按照Daigle,D.J.和Pepperman,A.B.，雜環(huán)化學(xué)雜志，1975,12,579所述制備1,3,5-三氮雜-7-磷雜-金剛烷原料。
實(shí)施例5按下文圖5a和5b所述，將如上制備的[Re6Se7(SeH)I6]3-化合物進(jìn)行末端配體取代。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物[M6Q8BnL6-n]x其中M是Re或Rh；各Q是選自O(shè),S,Se和Te的橋原子；B是單價(jià)的非橋原子或基團(tuán)；L是PR3基團(tuán)，其中R是C1-6烷基或芳基，在所述烷基或芳基上可被一種或多種增加水溶性的基團(tuán)如胺或羥基基團(tuán)選擇性取代，或者三個(gè)R合在一起形成一個(gè)可含有最多3個(gè)氮或氧原子的C6-10三價(jià)基團(tuán)；n是0至6的整數(shù)；x是-2至+4的整數(shù)，代表所述簇形物的總電荷，當(dāng)x不是零時(shí)，該簇形物帶有一個(gè)或多個(gè)相等的平衡電荷的抗衡離子。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中B是腈、異腈、酰胺、鹵素或假鹵素。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中B是MeCN,MeNC，二甲基甲酰胺，Cl,Br,SCN或I。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中L是三乙基膦或三氮雜-磷雜-金剛烷基團(tuán)。
5．二聚形式的權(quán)利要求1的化合物。
6．含有與一種或多種配體分子配合的權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的診斷成像造影介質(zhì)。
7．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物用作診斷成像造影劑。
8．含有與一種或多種配體分子配合的權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物以及至少一種無(wú)菌藥物載體或賦形劑的診斷成像造影介質(zhì)。
9．產(chǎn)生人或非人動(dòng)物身體圖像的方法，該方法包括向所述動(dòng)物施用生理可耐受的增強(qiáng)反差量的、與一種或多種配體分配合的權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，并至少產(chǎn)生所述身體所述部分的圖像。
10．權(quán)利要求9的方法，其中所述圖像是X射線圖像。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物[M
文檔編號(hào)A61K49/04GK1227562SQ9719460
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月14日
發(fā)明者杰弗里·朗, 理查德·霍爾姆, 威廉·桑德森, 于世保, 鄭智平 申請(qǐng)人:耐克麥德瑟魯塔公司