專利名稱：制劑產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明的目的是一分子，其特征為通式Ⅰ，其中，X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物，它用于治療或預防胚胎發(fā)育遲緩或不一致性。
已知從70年代起，在人體治療中在幾個適應癥范圍使用了含有氫醌磺酸鈣作為有效成分的制劑產(chǎn)品。
這種有效成分被用于幾種劑型中，其中最重要的產(chǎn)品是口服產(chǎn)品(片劑、膠囊)而且它們以由例如OB實驗室(瑞士)生產(chǎn)的廣泛注冊為Doxium(氫醌磺酸鈣)的名稱廣為人知。
在US 3509207和ES 335945專利中討論了氫醌磺酸鈣(2,5-二羥基苯磺酸的鈣鹽)的生產(chǎn)。
主要的適應癥范圍和經(jīng)驗綜述如下由Pietrek,G.(Z.Allg.Med.56./1980/1217-1222)對120名患靜脈擴張(初發(fā)性和長期性靜脈曲張)的病人在3個月長期口服Doxium治療后進行了檢查。根據(jù)他的經(jīng)驗，病人的病情減輕了(皮著色異常，浮腫，過重感)。
由Haachen,H.J.和Lorenz,P.(脈管學(Angiology)1982.7月33(7)480-488)報道了經(jīng)雙盲試驗對患慢性靜脈機能不全病人的治療。作為Doxium治療的結(jié)果，病人病情顯著減輕而且根據(jù)體積掃描分析他們的健康也改善了。
由Balmer,A(Schweiz.Rundschau fur Med.Praxis,67(39)1978,1440-1443)對患上述疾病的病人在外用Doxivenil凝膠治療之前和之后進行了檢查。此產(chǎn)品含2％氫醌磺酸鈣和2％類肝素(氫化葡聚糖硫酸鉀)。病人很好地接受了治療，而且他們80-87％的健康狀況好轉(zhuǎn)。
Barras,J.P.和Graf,C.(VASA/1980/9(2)161-164)發(fā)表了對診斷為視網(wǎng)膜病變糖尿病的患者用口服Doxium三個月長期治療的情況。根據(jù)三種不同的分析方法，在其實驗的最后血漿和全血的粘度都降低了。相對粘度和血細胞比容值保持不變。
由Sevin,R和Cuendet,J.F.(眼科學(Ophtalmologica)162:33-40/1971/33-40)檢查了糖尿病病人的毛細血管的通透性。視網(wǎng)膜病變患者被分成如下四組-僅有微動脈瘤，-少量的視網(wǎng)膜出血，-明顯的視網(wǎng)膜出血，-視網(wǎng)膜外出血。
根據(jù)熒光素血管造影分析的結(jié)果，口服施用Doxium對毛細血管的病理通透性和毛細血管的阻力值具有有益的效果。
由Berson,I.(Schweizerische Rundschau fur Med.Praxis(1975.03.11./64(10)299-301)發(fā)表了用Doxiproct栓劑(含250mg氫醌磺酸鈣和40mg利多卡因有效成分)治療痔出血的報道。兩周中每天服藥兩次，結(jié)果87％的病例檢查有改善。
總結(jié)文獻資料可得出結(jié)論已知的口服使用氫醌磺酸鈣的適應癥如下微血管病，尤其是視網(wǎng)膜病變糖尿?。宦造o脈機能不全；初發(fā)性靜脈曲張；妊娠靜脈曲張；腿部潰瘍；夜間腓腸肌痙攣；踝關節(jié)水腫。根據(jù)目前已有的資料，它可以作為輔藥用于下面的病例中外周血栓性靜脈炎；血栓形成后綜合癥；浮腫；停滯性皮膚??；痔病。
根據(jù)涉及作用方式的文獻資料，氫醌磺酸鈣通過調(diào)節(jié)病理性毛細血管壁的功能(增加通透性和降低阻力)起作用。它抑制膠原纖維的降解，降低血漿和血的過高粘滯性。它間接地抑制了淋巴液的流動，作為其結(jié)果，浮腫減輕。在口服給藥500mg氫醌磺酸鈣6小時后達到最大血漿濃度值，大約為8μg/ml。在3到10小時之間經(jīng)歷一平臺期。在服藥24小時后其血漿濃度是3μg/ml。血漿的平均半衰期是5小時。氫醌磺酸鈣以其20-25％比率與血漿肽結(jié)合。它不能通過大腦和血液之間的屏障而且甚至不能通過胎盤屏障。它在母乳中可檢測到少量。在最初的24小時里，口服給藥量的約50％通過尿分泌，而且它通過糞便分泌的量與此值非常相似。大量的化合物沒有經(jīng)過任何轉(zhuǎn)化就排泄了。
在治療的任意期間，化合物可很好地被接受。其毒性非常低，用小鼠測試的LD50值是700mg/kg。根據(jù)到目前為止已知的文獻資料，沒有任何藥物交叉作用。
據(jù)我們的知識，還沒有人提出在妊娠期間使用氫醌磺酸鈣-除了治療靜脈曲張之外。其原因可能是，關于口服制劑產(chǎn)品(Doxium，生產(chǎn)商如OM實驗室，瑞士)的說明書含有如下的陳述，如“建議在妊娠的頭三個月不使用”?！霸趹言械那闆r下應告知醫(yī)療人員”?！八幬锊煌ㄟ^胚盤屏障”。
在妊娠過程中，可形成幾種臨床情況，其中一種是胚胎發(fā)育遲緩。它意味著，在某一懷孕階段將之與平均發(fā)育比值比較，子宮內(nèi)的發(fā)育停滯了。根據(jù)國內(nèi)和國際的統(tǒng)計資料，胚胎發(fā)育遲緩的發(fā)生率在10-30％之間。大的波動歸因于這樣的實事檢查的要求和儀器狀況只是在過去的5-10年里才得以確定。目前那些出生重量為2500g的嬰兒不屬于發(fā)育遲緩的新生嬰兒而是屬于早產(chǎn)，尤其是如果是在第37個懷孕周前出生。在新生嬰兒是在此周期后出生并且超過2500g出生重量的情況下，診斷和發(fā)育遲緩的事實只是在這樣的醫(yī)院確立的在出生的過程中有新生兒學專家在場，或者新生嬰兒需要強化治療。由于這一原因，統(tǒng)計資料比實際的發(fā)病率可能更有意義。
另外的問題是，疾病的并發(fā)癥很經(jīng)常地導致子宮內(nèi)壞死，而且產(chǎn)前死亡率和進一步損傷的發(fā)病率很高。
根據(jù)到現(xiàn)在為止出版的文獻資料，疾病的發(fā)生可通過某些素因性的母親的因素引起，例如吸煙，酒精中毒、營養(yǎng)不良、代謝和內(nèi)分泌疾病、慢性腎、肝、肺疾病、妊娠毒血癥、先兆子癇。胎盤也可能是一可能原因，例如子宮發(fā)育失調(diào)、胎盤植入困難、其早期老化、或不一致性雙胎懷孕。然而，尚未對這些因素進行徹底的考查，因為除了先天性的子宮失調(diào)和發(fā)育遲緩的懷孕之外，也可產(chǎn)生正常的懷孕。
有兩種典型形式的子宮內(nèi)發(fā)育遲緩
-發(fā)育遲緩是從懷孕的早期，稱為“早期發(fā)育遲緩”，-在一正常的初期發(fā)育之后，在懷孕的第二或第二階段，胚胎的發(fā)育遲緩或停止。這是“繼發(fā)性發(fā)育遲緩”。
通過現(xiàn)代的超聲檢查技術(shù)的傳播，使得診斷的確立成為可能。
根據(jù)歐洲(以及匈牙利)超聲聯(lián)合會的建議，下面5個參數(shù)的檢查是必須的而且足以對一病例中關于胚胎發(fā)育遲緩進行確定-胚胎顳骨的直徑，-胚胎頭顱骨的周長，-胚胎胸廓的周長，-胚胎胸廓的直徑，-胚胎股骨長度。
通過使用彩色多普勒超聲檢查技術(shù)，甚至也可進行某些循環(huán)系統(tǒng)的測量，它們是診斷確定的基礎。作為這些資料的結(jié)果，近些年日益明顯的是，發(fā)育遲緩的胚胎的血細胞比容值高而碳水化合物和脂的儲備被消耗了。在發(fā)育遲緩的胚胎的胎盤上經(jīng)歷了多病灶的血栓形成和早期壞死，它們導致胎盤的早熟。
從50年代起就致力于胚胎發(fā)育遲緩的治療。曾嘗試升高母親的碳水化合物水平，或與此平行的施用低劑量胰島素、氨茶堿以增加母親的循環(huán)，使用放置于母親腹壁上的真空罩以降低大氣壓，或使用含水楊酸鹽的藥物以降低母親的血液粘度(或凝聚)。在后面的一些方法中，由Shen J.等人(英國臨床藥物學雜志(Br.J.Chin.Pharmacol.)35.,1993.,No.6.664-67)考查并發(fā)表了施用乙酰水楊酸鹽的情況，他對那些受妊娠驚厥(先兆子癇)和遲緩的胚胎發(fā)育危害的懷孕者給藥。已確立，在每一個檢查的病例中乙酰水楊酸鹽進入了胚胎，而且母親和胚胎的血液濃度并沒有任何明顯的差別。沒有報道任何與胚胎發(fā)育遲緩有關的作用。由S.Campbell(第六屆世界產(chǎn)科學與婦科學超聲大會，鹿特丹，10月27-31,1996。摘要p.256，第517篇論文)對上述預測的臨床模式用多普勒超聲掃描方法檢查了子宮動脈。在服用預防量阿斯匹林的情況下沒有報道任何與胚胎發(fā)育遲緩相關的結(jié)果。這與事實是一致的-專家是熟知的-，上面所列的治療沒有一種引起發(fā)育遲緩的胚胎重量增加，因此它們中沒有一種得到廣泛的應用。
作為對上面的總結(jié)可得出結(jié)論，疾病的素因性因素是已知的，診斷的成立已部分解決，而治療方法的有效性還很差。
在研究工作中致力于治療，我們的目的是實現(xiàn)一種藥物治療，其適合于-發(fā)育遲緩胚胎的治療，-預測的發(fā)育遲緩胚胎的預防，-在不一致性(不同發(fā)育速度的多胎妊娠)的情況下改進發(fā)育遲緩胚胎的狀況。
在實驗中我們意外地認識到，氫醌磺酸鈣適合于上面的治療，盡管它不通過胚盤屏障，而且不能直接在胚胎中檢測到。與前面的藥物治療相反，這是令人驚奇的，因為科學家尋找這樣的產(chǎn)品，它能直接通過其存在影響胚胎的狀態(tài)。這一認識對研究工作的其它方面也是令人驚奇的，母親“供方”的增加被認為是實現(xiàn)懷孕最重要的，因而向懷孕者的機體中供給碳水化合物或葡萄糖。然而這些嘗試并沒有得到結(jié)果。
因此，本發(fā)明的主題是一分子，其特征是如通式Ⅰ所示，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2或其代謝物的應用，適合于治療或預防胚胎發(fā)育遲緩和治療或預防不一致性。分子的化學結(jié)構(gòu)示于第一張圖中。
本發(fā)明另一目的是應用氫醌磺酸鈣治療或預防胚胎發(fā)育遲緩和治療或預防不一致性。
因此上面的有效成分適合于在早期階段治療已發(fā)生的胚胎發(fā)育遲緩或預防它。以前討論過素因性因素，因此在其較早期累積發(fā)生的情況下更可能發(fā)生疾病。如果在以前懷孕中只有一例發(fā)生發(fā)育遲緩，則不應推測發(fā)生再次發(fā)育遲緩。但是，在有兩個或更多個發(fā)育遲緩的新生嬰兒后，在再次懷孕的情況下非?？赡軐⒃俅萎a(chǎn)生臨床情況。
根據(jù)可能的機能，在有效成分的作用下，在母親和胚胎邊界的胎盤的供血增加了，因而對胚胎的氧和營養(yǎng)的供給增強了。在胎盤的絨毛區(qū)，充血和小血栓的形成停止了。盡管母親和胚胎的血管并不混合，通過改善母親的血量和血壓，胚胎的血流量和血壓也加強了。
根據(jù)我們的經(jīng)驗，在不一致性的情況下，服用有效成分對在先前發(fā)育中發(fā)育遲緩的雙生兒-B或-C的發(fā)育有有益的作用。根據(jù)一可能的機制，陽性結(jié)果是由于胎盤中氧和營養(yǎng)的供給改善，使雙生兒-B或-C得到發(fā)育。
此機制與正式的適應癥的機制無關，這不能從其中推斷出來。這得到了事實的支持在對患先兆子癇(與其相伴的是母親的浮腫、蛋白尿和高血壓)的病人檢查后作者宣稱，氫醌磺酸鈣并不降低母親的蛋白尿和高血壓，而且血小板的轉(zhuǎn)化是有利的。在上面的臨床情況中(參閱大量的研究)并沒敘述或考慮目前在胚胎發(fā)育遲緩方面必須的變化(Lege Artis Medicine 4月07,1994,902-910頁)。
為了支持在新的適應癥領域的應用，對分成三組的懷孕者進行了氫醌磺酸鈣試驗。在屬于第一組的病人的情況下，胚胎發(fā)育遲緩的診斷是通過超聲分析方法，根據(jù)前述的測量如胚胎顳骨直徑、胚胎頭顱骨的周長、胚胎胸廓的周長、胚胎胸廓的直徑、胚胎股骨的長度以及通過胚胎心血管的檢查，即-分析臍帶動脈血流的“聲圖下”面積并給出同一動脈的阻力指數(shù)；-胚胎主動脈下流分支狀況的測量；-分析胚胎動脈的腦血管中層血流的“聲圖下”面積并給出同一動脈的阻力指數(shù)(這些分析適用于從懷孕的第28周)。
屬于第二組的病人是不一致性雙胞胎懷孕者，診斷是根據(jù)上述方法作出的。
在屬于第3組病人的情況下，由于素因性因素的累積發(fā)生，可預期胚胎發(fā)育遲緩。在這一組中，出現(xiàn)了正常和雙胞胎懷孕。
第1組-診斷的胚胎發(fā)育遲緩根據(jù)上述分析后所得的診斷，144個懷孕者屬于此組。病人每天接受3×1的Doxium膠囊(每個膠囊500mg氫醌磺酸鈣)。
最少的治療周期為2周，最好6-10周。
治療在懷孕的第2-3階段開始。除了上述胚胎分析和在進行治療后的心血管狀況的確定之外，以每周一次的頻率測量羊膜液的量并且還要確定胎盤的成熟度。根據(jù)以上參數(shù)，如果胚胎發(fā)育的程度和胚胎的重量值達到了孕齡的特征值，我們便開始維持治療。維持劑量是每天2×1 Doxium膠囊。
根據(jù)我們對胚胎身高和功能分析的結(jié)果(非應激試驗，心血管參數(shù))，在那些病例中孕婦的分娩是可能的，除了發(fā)育遲緩之外，胚胎的功能狀況是懷孕終止的原因。在很多病例中Doxium的作用是最明顯的并導致了成熟重量或10-90％范圍的新生兒重量-對到期或接近到期分娩是有益的，條件是-治療在第32到34個妊娠周之前開始并且-胚胎發(fā)育遲緩與母體的疾病和/或發(fā)育中的胚胎發(fā)育遲緩和/或干產(chǎn)無關。
第2組-不一致性胚胎雙胎懷孕在此組中考查了23個懷孕者。診斷和對病人的控制如在第1組中所述進行。
初始劑量是每日3×2 Doxium片劑(每個膠囊250mg氫醌磺酸鈣)。維持劑量是每天2×2 Doxium片劑。
我們的結(jié)果與在第一組中所寫的情況一樣好。在兩組中新生嬰兒-沒有血濃縮；-血小板凝結(jié)的升高不是特征性的；-血液粘度是正常的；-氧的飽和是生理學的；-在治療只持續(xù)了8-10周的病例中，碳水化合物、脂和肽的代謝不需任何校正。
第3組-預測的胚胎發(fā)育遲緩對此考查選擇了93個懷孕者，在這些病例中發(fā)現(xiàn)有素因性因素的累積發(fā)生。對病人的控制如在第一組中所述進行。在懷孕的第14周開始服用Doxium(每天2×2 Doxium片劑，維持劑量與前面所述的相同)，并且在出生兩周前停止。
根據(jù)我們的經(jīng)驗，在考查的范圍里沒有發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育遲緩。
作為我們的結(jié)果的總結(jié)-氫醌磺酸鈣有效地適用于治療或預防上述疾病；-根據(jù)治療組，沒有發(fā)現(xiàn)疾病的禁忌證；-在受治療的病人的病例中沒有發(fā)現(xiàn)任何藥物交叉作用。
如果給藥周期不多于兩周，建議最低的每日氫醌磺酸鈣劑量是500mg而最高劑量是3000mg。
對于病人此解決辦法的優(yōu)點-建議在新的適應癥范圍應用一有效成分，該成分在人體中的應用已經(jīng)試驗了20多年；-制劑產(chǎn)品沒有任何或只有非常有限的副作用；-有效成分不能通過胚盤，它不加重胚胎機體的負擔；-在那些到現(xiàn)在為止只有很有限的成功治療的領域中它給出了好的治療結(jié)果；-在懷孕的第2或第3周期開始服此藥即使只是為了預防也足夠了。
權(quán)利要求
1．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于治療胚胎發(fā)育遲緩的用途。
2．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2或其代謝物用于預防胚胎發(fā)育遲緩的用途。
3．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于治療不一致性的用途。
4．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于預防不一致性的用途。
5．服用氫醌磺酸鈣，以治療胚胎發(fā)育遲緩。
6．服用氫醌磺酸鈣，以預防胚胎發(fā)育遲緩。
7．服用氫醌磺酸鈣，以治療不一致性。
8．服用氫醌磺酸鈣，以預防不一致性。
9．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)在胚胎發(fā)育遲緩的情況下使用的藥物的用途。
10．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)用來預防胚胎發(fā)育遲緩的藥物的用途。
11．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)在不一致性情況下使用的藥物的用途。
12．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子，n的值；1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)用于預防不一致性的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明的主題是一分子,其特征是通式Ⅰ,其中X的意義:從治療的觀點上看是適當?shù)?或2價金屬離子,n的值:1或2,或其代謝物用于治療或預防胚胎發(fā)育遲緩或不一致性的用途。
文檔編號A61P5/00GK1232390SQ9719264
公開日1999年10月20日 申請日期1997年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月30日
發(fā)明者L·沃吉克, T·比杜, T·潑克, G·巴爾多克, Z·阿格尼 申請人:拜奧蓋制藥公司