專利名稱：新的曲酸衍生物及其作為除色素劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種曲酸衍生物及其作為人的皮膚除色素劑和/或漂白劑在局部涂敷組合物中的應(yīng)用。
皮膚的顏色與各種不同的因素相關(guān)，特別是與一年四季、種族和性別相關(guān)，皮膚的顏色基本上是由黑素細(xì)胞產(chǎn)生的黑素濃度決定的。另外，在人的生命不同時(shí)期，某些人在皮膚上，特別是在手上出現(xiàn)較深的和/或較多色彩的斑點(diǎn)，使皮膚不均勻。這些斑點(diǎn)也是由于位于皮膚表面的角質(zhì)細(xì)胞中高濃度黑素形成的。
多年來(lái)，人們?cè)噲D通過(guò)對(duì)一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞內(nèi)黑素生物化學(xué)合成點(diǎn)起作用，降低和/或減輕黑素的生成，以便使皮膚除色素或漂白。
也是多年來(lái)，已經(jīng)使用和試驗(yàn)了一些不同的分子作為除色素劑或漂白劑。
皮膚色素生成的機(jī)制，即黑色生成是特別復(fù)雜的，簡(jiǎn)略地涉及下述基本步驟酪氨酸→多巴→氨基二氧環(huán)己二烯丙酸→多巴色素-黑素酪氨酸酶是在這組反應(yīng)中涉及的基礎(chǔ)酶。該酶主要催化酪氨酸轉(zhuǎn)化成多巴(二羥基苯基丙氨酸)的反應(yīng)，和多巴轉(zhuǎn)化成氨基二氧環(huán)己二烯丙酸的反應(yīng)。這種酪氨酸酶在某些生物因子的作用下呈成熟狀態(tài)時(shí)才起作用。
如果一種物質(zhì)直接對(duì)發(fā)生黑素生成的表皮黑素細(xì)胞的活力起作用的話，和/或如果一種物質(zhì)或者抑制黑素生成中所涉及的許多酶中的一種酶，或者作為這種黑素合成鏈(這樣可能被阻斷和保證除色素的鏈)許多化合物中的一種化合物的結(jié)構(gòu)類似物參與其黑素生物合成而干擾黑素生物合成多個(gè)步驟中的一個(gè)步驟，則可將這種物質(zhì)看成除色素劑。
在一些組合物中作為除色素劑使用最多的物質(zhì)具體是如維生素C、維生素C衍生物或維生素E、熊果苷、氫醌、曲酸、胎盤(placentaires)衍生物、谷胱甘肽及其衍生物之類的化合物。
人們都知道這些不同的化合物對(duì)酪氨酸酶(即在黑素合成中起作用的酶)的合成和/或活性起作用，或減少所生成的黑素的量，或通過(guò)角質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)除去黑素?？上?，在氫醌的情況下，它們是有毒的，在維生素C和曲酸的情況下在溶液中是不穩(wěn)定的，這使制備該組合物變得稍微復(fù)雜一些，或者可能放出令人不愉快的氣味，特別是牽涉到谷胱甘肽的浸硫的氣味，這就因此而限制了該組合物的應(yīng)用。這些化合物的數(shù)量也有限。
于是，現(xiàn)在還需要一種新的皮膚漂白劑，它與已知皮膚漂白劑同樣有效，但是沒(méi)有所述這些缺陷，即該漂白劑在一種組合物中是穩(wěn)定的，對(duì)皮膚無(wú)毒，還沒(méi)有令人不愉快的氣味，將這種漂白劑涂在皮膚上時(shí)尤其如此。
申請(qǐng)人出乎意料地發(fā)現(xiàn)了一種曲酸衍生物，這種衍生物具有抑制黑素合成的性質(zhì)，于是能夠?qū)ζつw的色素沉著和斑點(diǎn)起作用而沒(méi)有毒性。
本發(fā)明的目的是具有下述化學(xué)式(I)的2-氧雜噻唑烷-4-羧酸5-羥基-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯
及其在藥學(xué)上可接受的鹽。
這種化合物是通過(guò)曲酸與2-氧雜噻唑烷-4-羧酸反應(yīng)得到的。它們的鹽可以由化學(xué)式(I)的化合物與如鹽酸、乙酸、碳酸鈉和三乙醇胺之類的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)得到。
本申請(qǐng)人還驚奇地發(fā)現(xiàn)這種化合物具有的優(yōu)點(diǎn)是除色素的活性高于曲酸，同時(shí)沒(méi)有上述的缺陷。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是化學(xué)式(I)的化合物制備方法，其特征在于該方法是用L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸酯化曲酸的醇功能。
更優(yōu)選地，該方法是制備曲酸含溴衍生物和將這種含溴衍生物與L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸進(jìn)行反應(yīng)。
這種制備方法更詳細(xì)地是-將溶解在酸性介質(zhì)的曲酸與氫溴酸混合，加熱該反應(yīng)混合物，再冷卻和過(guò)濾這種混合物；-在碳酸鉀存在下，讓所得到的含溴衍生物與L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸進(jìn)行反應(yīng)；
-加熱其反應(yīng)混合物，再冷卻和過(guò)濾該混合物。
化合物(I)的這種制備方法總流程如下第一個(gè)步驟在第一步驟過(guò)程中，讓在硫酸中的曲酸溶液與氫溴酸按照下述方程式進(jìn)行反應(yīng)
曲酸將5克曲酸溶解在15毫升濃硫酸中。用水浴和冰浴控制其放熱。緩慢加入20毫升48％氫溴酸。觀察放出橙色氣體。然后在70℃加熱18小時(shí)。
接著讓該反應(yīng)冷卻到40℃，再將介質(zhì)倒入110克水和冰的混合物中。沉淀出一種淡栗色產(chǎn)物。攪拌1小時(shí)后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，用10毫升水洗滌所得到的固體。在50℃真空干燥箱中干燥這種產(chǎn)物?；厥盏?.7克淺栗色固體。Rdt＝93％。
使用原樣產(chǎn)物繼續(xù)后續(xù)反應(yīng)或可以通過(guò)在水中加熱再制漿進(jìn)行純化(CCM在CH2Cl2(9)/MeOH(1)淋洗系統(tǒng)中Rf＝0.7)。
所得到產(chǎn)品的RMN1H符合所要求的結(jié)構(gòu)。
第二步驟在第二步驟中，讓第一步驟所得到的產(chǎn)品與L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸進(jìn)行反應(yīng)
在50毫升反應(yīng)器中，加入在10毫升無(wú)水DMF(快速溶解作用)中20.4毫摩爾2-氧雜噻唑烷-4-羧酸。加入0.5當(dāng)量K2CO3，在80℃加熱20分鐘。這時(shí)添加21.4毫摩爾在第一步驟時(shí)所分離的含溴衍生物。這些鹽快速沉淀。在反應(yīng)3小時(shí)后，過(guò)濾除去不溶物，蒸發(fā)至干。得到一種樹(shù)膠狀物。將這種樹(shù)膠狀物再溶解在100毫升水中，接著攪拌1小時(shí)，然后用燒結(jié)玻璃過(guò)濾。所得到的固體在50℃真空干燥箱中進(jìn)行干燥。所得到的質(zhì)量是2克。Rdt粗＝36％。
將這種固體在25毫升甲醇中進(jìn)行加熱再制漿。接著回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。用燒結(jié)玻璃過(guò)濾。然后在50℃真空干燥箱中干燥所得到的固體。所回收的質(zhì)量是0.8克。Rdt＝15％。
所得到產(chǎn)品的RMN1H符合所要求的結(jié)構(gòu)。
所得到產(chǎn)品的元素分析結(jié)果如下:
正如前面所指出的，該制備方法可任意地以一個(gè)鹽的制備步驟而使之完成。
另外，一個(gè)試驗(yàn)通過(guò)化學(xué)式(I)化合物對(duì)人的黑素細(xì)胞酪氨酸酶的多巴-氧化酶活性影響的評(píng)價(jià)證明了該化合物作為酪氨酸酶抑制劑的活性。
制備出一些人的黑素細(xì)胞。并進(jìn)行培養(yǎng)，然后加入含有不同酯濃度的介質(zhì)(0.1毫摩爾、0.2毫摩爾、0.3毫摩爾和0.6毫摩爾)中。
在三天后，在酪氨酸/0.05％EDTA/0.02％混合物的磷酸鹽緩沖液(pH6.8，50毫摩爾)中使這些黑素細(xì)胞酪氨酸化。在含有1％(重量/體積)Tritonx-100的磷酸鹽緩沖液中重復(fù)洗滌三次，再進(jìn)行超聲波處理。離心之后，抽取試樣，與5毫摩爾L-DOPA的磷酸鹽緩沖液混合。由于由5毫摩爾DOPA生成多巴色素，通過(guò)分光光度法測(cè)定在475nm處吸收的增加可評(píng)階酪氨酸酶的活性。用微板讀數(shù)器在25℃讀吸光度60分鐘。
就用市售的酪氨酸酶測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)波段而言，測(cè)定了細(xì)胞酪氨酸酶的活性。
測(cè)定了IC50值即達(dá)到50％抑制黑素生成所必需活性產(chǎn)品的濃度。對(duì)于2-氧雜噻唑烷-4-羧酸5-羥基4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯，這個(gè)值IC50是0.243.3毫摩爾，而對(duì)于曲酸來(lái)說(shuō)是1-2毫摩爾。
因此，本發(fā)明的化合物比曲酸活性更強(qiáng)。
本發(fā)明又一個(gè)目的是含有如上述定義的化學(xué)式(I)化合物的組合物。
根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選實(shí)施方式，這種組合物含有一種生理學(xué)上可接受的介質(zhì)，即一種與皮膚、頭皮和頭發(fā)相容的介質(zhì)，更具體地構(gòu)成一種局部涂敷、化妝和/或皮膚病學(xué)組合物，特別是漂白和/或除色素組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是如上述定義的化學(xué)式(I)化合物在一種化妝組合物中作為人的皮膚的除色素劑和/或漂白劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是如上述定義的化學(xué)式(I)化合物作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是如上述定義的化學(xué)式(I)化合物在制備用于人的皮膚除色素/漂白的皮膚病學(xué)組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是一種化妝和/或皮膚病學(xué)處理的方法，其特征在于該方法是在皮膚上涂在一種生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中如上述定義的化學(xué)式(I)化合物。
最后，本發(fā)明還有一個(gè)目的是一種使人的皮膚除色素和/或漂白的化妝和/或皮膚病學(xué)處理的方法，其特征在于該方法是在皮膚上涂敷一種在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中如上述定義的化學(xué)式(I)化合物。
2-氧雜噻唑烷-4-羧酸5-羥基-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯或其鹽在本發(fā)明組合物中的量可以是該組合物總重量的0.01-10％(重量)，優(yōu)選的是0.1-5％(重量)。
本發(fā)明的組合物可以呈通常局部涂敷所使用的任何蓋綸形式，具體地呈含水溶液、稀酒精或油的形式、水包油或油包水乳化液或復(fù)合乳化液形式、含水的或含油的凝膠形式、液體、糊狀或固體的無(wú)水形式、借助小球油在含水相中的分散液形式，這些小球可以是聚合物的毫微微粒，如毫微球和毫微囊，或更好地離子和/或非離子類型的類脂物泡。
這種組合物可以或多或少是液體、白色或彩色的膏狀、軟膏、奶液、洗滌劑、乳漿、糊、泡沫狀。這種組合物或許可以以氣霧劑形式涂在皮膚上，還可以呈固體狀，例如棒狀。該組合物可以作為護(hù)理品和/或化妝品使用。
本發(fā)明的組合物可以含有化妝或皮膚病學(xué)領(lǐng)域中一般使用的通常濃度的這些組分。這些組分具體地選自于脂肪、防腐劑、維生素、膠凝劑、香料、表面活性劑、水、抗氧劑、填料、水合劑、防曬劑及其混合物。
作為本發(fā)明可使用的脂肪，可以列舉礦物油(凡士林油)、植物來(lái)源的油(希蒙得木油)、動(dòng)物來(lái)源的油、合成油(棕櫚酸異丙酯)、含硅氧烷油(環(huán)戊二甲基硅氧烷)和含氟油。還可以使用脂肪醇(硬脂醇)、脂肪酸、蠟。
作為本發(fā)明可使用的表面活性劑，例如可以列舉脂肪酸與聚乙二醇的酯，如硬脂酸聚乙二酯、如硬脂酸鈉之類的脂肪酸酯。
現(xiàn)在通過(guò)下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。這些濃度都是以重量百分?jǐn)?shù)給出的。實(shí)施例1臉部用的漂白乳霜-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸5-羥基4-氧-4H-吡喃2-基甲酯-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯 1％-硬脂酸鈉 3％-凡士林油 6％-防腐劑 1％-環(huán)戊二甲基硅氧烷 2％-硬脂醇 1％-香料 1％-水 適量至 100％每天涂所得到的乳霜能夠達(dá)到皮膚漂白。實(shí)施例2身體用的漂白乳霜-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸5-羥基-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯 2.5％-希蒙得木油 13％-sipol蠟6％-棕櫚酸異丙酯 2％-硬脂酸聚乙二酯 3％-甘油(潤(rùn)濕劑) 15％-防腐劑 0.5％-香料 1％-水 適量至100％可以每天使用所得到的乳霜，適于使皮膚除色素。
權(quán)利要求
1.具有下述化學(xué)式(I)的2-氧雜噻唑烷-4-羧酸5-羥基-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.一種組合物，其特征在于該組合物含有權(quán)利要求1所述的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于該組合物還含有一種生理上可接受的介質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的組合物，其特征在于該組合物由一種局部涂敷組合物組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于化學(xué)式(I)化合物的量是該組合物總重量的0.01-10％。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于該組合物還含有至少一種選自如下的組分脂肪、防腐劑、維生素、膠凝劑、香料、表面活性劑、水、抗氧劑、填料、防曬劑、潤(rùn)濕劑及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述脂肪選自于油類和蠟類。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的組合物，其特征在于所述表面活性劑選自于硬脂酸鈉和硬脂酸聚乙二酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于該組合物由一種除色素或漂白組合物組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物作為人的皮膚除色素劑和/或漂白劑在一種化妝組合物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所述化合物作為藥品的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1所述化合物在用于人的皮膚除色素和/或漂白的皮膚病學(xué)組合物制備中的應(yīng)用。
13.化妝治療的方法，其特征在于該方法是在皮膚上涂敷在生理上可接受的介質(zhì)中的權(quán)利要求1所述的化合物。
14.人的皮膚除色素和/或漂白的化妝方法，其特征在于該方法在皮膚上涂敷在生理上可接受的介質(zhì)中的權(quán)利要求1所述的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于該方法是用L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸使曲酸醇官能酯化。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于制備曲酸含溴衍生物和讓這種含溴衍生物與L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸進(jìn)行反應(yīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于該方法是-讓溶于酸性介質(zhì)的曲酸與氫溴酸混合，加熱這種反應(yīng)混合物，冷卻和過(guò)濾這種混合物；-在碳酸鉀存在下，讓得到的含溴衍生物與L-2-氧雜噻唑烷-4-羧酸進(jìn)行反應(yīng)；-加熱這種反應(yīng)混合物，冷卻和過(guò)濾這種混合物；-或許制備一種所得到的化合物鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有化學(xué)式(Ⅰ)的新的曲酸衍生物和涉及它作為人的皮膚除色素劑和/或漂白劑在局部涂敷組合物中的應(yīng)用:本發(fā)明還涉及人的皮膚除色素和/或漂白的方法,該方法是在皮膚上涂一種在生理上可接受的介質(zhì)中含有具有化學(xué)式(Ⅰ)的2－氧雜噻唑烷－4－羧酸5－羥基－4－氧－4H－吡喃－2－基甲酯的組合物。
文檔編號(hào)A61K8/39GK1174194SQ97117450
公開(kāi)日1998年2月25日 申請(qǐng)日期1997年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月18日
發(fā)明者J·B·加雷, P·皮肖德 申請(qǐng)人:萊雅公司