專利名稱：：誘導(dǎo)痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失及治療或預(yù)防通常的組織局部缺血損傷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明可用于醫(yī)學(xué)的所有領(lǐng)域，但具體來(lái)說(shuō)，通?？捎糜诼樽怼⑸窠?jīng)、神經(jīng)外科、內(nèi)科、兒科、腫瘤、產(chǎn)科、新生兒科學(xué)、心臟病學(xué)、心臟外科、放射學(xué)、危象治療醫(yī)學(xué)(Criticalc-aremedicine)及移植領(lǐng)域。涉及單獨(dú)或以各種組合方式使用外源性的?；撬?、高?；撬?homotaurine)或蛋氨酸，但通常包括?；撬醽?lái)誘導(dǎo)痛覺(jué)缺失甚至感覺(jué)缺失，或保護(hù)一般器官特別是病人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(體內(nèi)條件下)，或移出捐獻(xiàn)地器官(包括但不限于肝、胰腺、小腸、肺、腎或心)(體外條件下)用于移植而避免由血管切斷引起的缺氧或局部缺血的毀壞作用(缺乏或減少氧合作用或血流)，如在摘取移植的器官期間，原發(fā)或繼發(fā)性血管內(nèi)梗塞(如中風(fēng))或伴有組織損傷的血管外因子(頭部損傷或神經(jīng)外科過(guò)程中的損傷)。CNS局部缺血的特征在于血液動(dòng)力、電生理和生物化學(xué)過(guò)程與許多緊密結(jié)合的惡性循環(huán)的復(fù)雜鏈鎖。CNS血流減少到低于危象閾可導(dǎo)致以細(xì)胞K+流出而Na+和Ca++流入、膜脫極化和細(xì)胞毒水腫增加為特征的能量不足、組織酸中毒、干擾離子體內(nèi)平衡(Choi，1990；Rudolphi，1992；Wieloch，1982)。局部缺血的這些基本生化過(guò)程的數(shù)量上對(duì)于各種器官來(lái)說(shuō)可以是不同的，但在性質(zhì)上對(duì)于所有組織是相同的，所以除CNS外，對(duì)于器官來(lái)說(shuō)，預(yù)防或改善它們的總的原則可以是一致的。已經(jīng)報(bào)道，在CNS中，局部缺血損傷(Benveniste，1984；Hillered，1989；Simpson，1992)或頭部外傷(Nilsson，1990；Persson，1992)期間或不久之后興奮的氨基酸(EAAs)以及抑制和有保護(hù)可能性的氨基酸(如?；撬?的細(xì)胞外或間質(zhì)濃度增加4-20倍；同樣地，腺嘌呤核苷有類似的傾瀉(Nilsson，1990；VanWylen，1986)。EAAs向胞外空間的溢流導(dǎo)致突觸后EAAs受體的普遍和連續(xù)的激活(此現(xiàn)象稱作興奮毒性)，那些EAAs受體如NMDA(由谷氨酸和天冬氨酸激活的N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)和KA(經(jīng)藻氨酸)受體，其可導(dǎo)致最后細(xì)胞死亡，可延遲2或3天或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生。(間質(zhì))細(xì)胞外EAAs濃度的上升被認(rèn)為是導(dǎo)致細(xì)胞損傷最嚴(yán)重的CNS損傷的周期現(xiàn)象(Periphenomena)的一部分(Choi，1990；DeLeo，1987；Rotbman，1986)。盡管甘氨酸確切的生理病理作用還未充分了解，但完全激活NMDA受體除EAAs(谷氨酸或天冬氨酸)外，還需要甘氨酸的存在(Johnson，1987)。Fredholm(1995)和Jacobson(1995)最近已評(píng)論了腺苷受體通常的特別是在CNS中的作用和重要性。Choi(1990)、Rudolphi(1992)和Schubert(1993)已概述了腺苷在大腦局部缺血中的神經(jīng)保護(hù)作用?？膳c這些腺苷受體相互作用的嘌呤能(Purinergic)化合物包括天然存在的腺苷和三磷酸腺苷(ATP)或合成的腺苷類似物，而且公知這些化合物在幾乎體內(nèi)的每一組織中都發(fā)揮多重功能，但在腦中得特別明顯的，因此已進(jìn)行了廣泛研究，充分證明了通常的抗感受傷害(痛覺(jué)缺失或甚至感覺(jué)缺失)、抗癲癇和組織保護(hù)作用。盡管腺苷作用的全部機(jī)制還未完全闡明，但Fredholm(1995)已評(píng)論和概述，總的意見(jiàn)是該作用主要通過(guò)位于細(xì)胞表面細(xì)胞膜上的A1(認(rèn)為對(duì)微摩爾濃度的腺苷敏感，其作用是使膜超極化并抑制EAAs的釋放)和A2型(對(duì)毫摩爾濃度敏感，其作用的特點(diǎn)是一方面使EAAs釋放而不起抑制作用，但對(duì)脈管系統(tǒng)起擴(kuò)張作用)受體來(lái)介導(dǎo)。在CNS中，盡管有富含A2型受體的區(qū)域，A1占優(yōu)勢(shì)(Fredholm，1995；Jacobson，1995)，且因其激活而通常誘導(dǎo)EAAs釋放的廣泛抑制。這些腺苷作用的藥理操作被描述為腺苷能(adenosinergic)方法，并且可包括使用腺苷本身或ATP，或代謝穩(wěn)定的合成腺苷類似物，或通過(guò)抑制其細(xì)胞的再攝入或抑制內(nèi)源性形成腺苷的破壞，或通過(guò)使用腺苷的前體或藥物前體來(lái)增加其內(nèi)源性產(chǎn)生來(lái)治療性地增加組織腺苷的濃度。已證明外源性地給予在腺苷受體上起作用的嘌呤能化合物(腺苷或其類似物和ATP)或改變內(nèi)源性腺苷組織水平的藥物具有重要的抗感受傷害作用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛(Fukunaga，1995；Sollevi，1992)，抗癲癇和/或神經(jīng)保護(hù)活性(Fredholm，1995，Rudolphi，1992，Schubert，1993)。因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)的CNS和其它組織的局部缺血狀態(tài)中用腺苷能方法獲得的保護(hù)程度在尋求顯著的A1受體作用方面似乎是劑量依賴性的(Goldberg，1988)，而給予足夠的腺苷能物質(zhì)幾乎總是要導(dǎo)致A2受體的活化(低血壓的危險(xiǎn)水平)，并且這些隨后的心血管作用防礙了臨床上(麻醉、神經(jīng)或移植領(lǐng)域)腺苷能方法的接受(Rudolphi，1992)。不管對(duì)各種腺苷受體以及腺苷類似物(其是在低腺苷濃度選擇性激活A(yù)1受體以避免心血管低壓作用(擴(kuò)張血管)的思想下發(fā)展而來(lái)的，該作用主要是在較高濃度下使A2受體激活的結(jié)果)的生理學(xué)和藥理學(xué)所進(jìn)行的廣泛研究和所獲得的重要知識(shí)如何，許多腺苷能方法對(duì)普遍存在的且廣泛分布(遍及整個(gè)身體)的腺苷受體的兩種類型都產(chǎn)生影響。所以它們的使用主要受心血管付作用的防礙，即，當(dāng)使用足以在靶器官獲得足夠組織濃度的劑量時(shí)，使血壓嚴(yán)重且危險(xiǎn)地降低(低血壓)。直到現(xiàn)在為止，基于膜超極化和EAAs釋放抑制的總的作用，已解釋了腺苷和腺苷能方法關(guān)于抗感覺(jué)傷害和神經(jīng)保護(hù)方面的有益的CNS作用，這種作用被認(rèn)為主要是由A1型腺苷受體來(lái)介導(dǎo)，但本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)以前未描述的作用，即腺苷以劑量依賴性方式釋放各種抑制性氨基酸，但主要是?；撬?，這不管腦區(qū)是否富有A1或A2受體，所以暗示此作用可能不是由傳統(tǒng)的腺苷受體介導(dǎo)的。盡管對(duì)?；撬崛绾纹鹱饔萌圆煌耆私猓；撬嵩谝暰W(wǎng)膜(光促進(jìn)氧化)和腦(氧化可破壞CNS功能)中是特別豐富的。已知?；撬崾翘烊淮嬖诘陌被?，具有重要的抗鈣(anticalcic)、抗氧化和保護(hù)的特征(Huxtable，1980；LehmannA，1984；WrightCE1986)。實(shí)際上，已經(jīng)報(bào)告，外源性地給予貓?；撬?VanGelder，1972，A；1976，b)以及給予大鼠高?；撬?homotaurine)具有抗癲癇作用但從未發(fā)現(xiàn)其用作治療劑的方法。當(dāng)以治療有效劑量使用時(shí)，許多保護(hù)性藥物(包括巴比妥酸類、苯并二氮類、異芴(isofluorene)，(都具有麻醉和抗驚闕特性)和抗驚厥劑(如MK801))的共同特性是明確的抗驚厥作用，并且它的通常誘導(dǎo)明顯的EEG靜止?fàn)顟B(tài)或功能性抑郁(Kato，1990；McDonald，1990；Michenfelder[a]，1988)。本發(fā)明人還證明外源性地給予?；撬峒词共煌耆哂杏上到y(tǒng)給予嘌呤能化合物所產(chǎn)生的作用，也有許多相似之處，嘌呤能化合物包括那些具有最小或沒(méi)有心血管作用的抗感覺(jué)損傷的化合物。Fredholm(1995)概述了腺苷在痛覺(jué)中作為抗感覺(jué)損傷的作用。特別有趣的是嗎啡和嗎啡樣麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用似乎是通過(guò)刺激腺苷釋放產(chǎn)生的(Stone，1981)，而苯并二氮類藥物是通過(guò)抑制腺苷攝入機(jī)制產(chǎn)生的。靜脈給予腺苷(Sollevi，1992)或ATP(在組織中降解為腺苷)證明明顯減少手術(shù)中對(duì)麻醉劑的需求(Fukunaga，1994)，也明顯減小手術(shù)后對(duì)鎮(zhèn)痛劑的需求(Sollevi，1992)。所以本發(fā)明的目的是在獲得鎮(zhèn)痛(麻醉)或保護(hù)作用的同時(shí)解決腺苷能方法的上述缺點(diǎn)，由此提供與腺苷能方法類似的或比腺苷能方法甚至更有益的作用而沒(méi)有令人煩惱的低血壓。通過(guò)microdyalisis探針直接將外源性嘌呤能化合物釋放到腦組織(由此避免系統(tǒng)給藥所產(chǎn)生的低血壓)(一種在藥物釋放領(lǐng)域中的技術(shù)人員對(duì)各種物質(zhì)包括氨基酸的間質(zhì)流體濃度的藥理研究和分析的公知技術(shù))來(lái)誘導(dǎo)抑制氨基酸特別是牛磺酸釋放到CNS的間質(zhì)腔中。所以，符合邏輯的結(jié)論是迄今為止腺苷的某些有益作用實(shí)際上可歸因于該?；撬?，已知它具有重要的抑制、抗鈣化和抗氧化活性，為此其被描述成天然保護(hù)物質(zhì)(Huxtab-le，1980；Wright，1986)。局部缺血損傷包含細(xì)胞的Ca++超載和隨后的類脂膜和細(xì)胞骨架的氧化；該現(xiàn)象在可興奮的CNS組織中是特別明顯的(Wieloch，1982)。?；撬岬目光}和抗氧化作用已表現(xiàn)在視網(wǎng)膜和各種神經(jīng)標(biāo)本(培養(yǎng)物、切片、突觸體)以及心組織中，因此可建立對(duì)除CNS之外的組織擴(kuò)大保護(hù)作用以及治療或預(yù)防各種器官局部缺血損傷的基礎(chǔ)。出于新陳代謝的原因(Lloyd，1988；Schrader，1991)，?；撬崤c高?；撬峄蚺c蛋氨酸一起使用應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同作用。同時(shí)使用少量的嘌呤能化合物(不足以產(chǎn)生明顯的低血壓)和單一的牛磺酸或?；撬?高?；撬岷?或與蛋氨酸同樣是互補(bǔ)的并且預(yù)計(jì)進(jìn)一步協(xié)同其鎮(zhèn)痛和/或麻醉以及保護(hù)作用。因此，本發(fā)明一方面是提供一種誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物包括人的痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物可誘導(dǎo)痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失治療有效量的至少一種選自?；撬?、高?；撬岷偷鞍彼岬乃幬?。如前所述，該藥物可單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛或麻醉制劑來(lái)使用，或作為補(bǔ)充另一麻醉劑的麻醉佐劑共同使用。本發(fā)明的另一方面是提供一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人常規(guī)組織，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血損傷的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物治療或預(yù)防局部缺血損傷治療有效量的至少一種選自?；撬?、高牛磺酸和蛋氨酸的藥物。本發(fā)明的再一個(gè)方面是提供一種誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物包括人痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失的藥物制劑，含有誘導(dǎo)痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失治療有效量的至少一種選自?；撬帷⒏吲；撬岷偷鞍彼岬乃幬铩Ｔ撝苿┛苫旧嫌梢环N單一的鎮(zhèn)痛劑或麻醉劑組成或可含有另一種互補(bǔ)的麻醉佐劑。本發(fā)明還有一個(gè)方面是提供一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的常規(guī)組織局部缺血損傷的藥物制劑，含有治療或預(yù)防局部缺血損傷的治療有效量的至少一種選自?；撬?、高?；撬岷偷鞍彼岬乃幬?，或者是單一的或可含有另一種補(bǔ)充的藥物(常規(guī)的麻醉或抗驚厥劑)。圖1為腦皮質(zhì)間質(zhì)液中牛磺酸濃度與靜脈給予的?；撬釀┝恐g的對(duì)數(shù)曲線。圖2到6描述在給予蛋氨酸或增加量的?；撬崞陂g獲得的非局部缺血兔腦電圖(EEG)功率譜。圖7為脊髓局部缺血模型中?；撬釋?duì)兔所產(chǎn)生的保護(hù)作用的曲線。根據(jù)本發(fā)明，將治療有效量的主要外源性牛磺酸和次要的高?；撬岷?或蛋氨酸給予哺乳動(dòng)物包括人來(lái)模擬腺苷能方法渴望尋找的有益作用而沒(méi)有不需要的心血管副作用。事實(shí)上，在非局部缺血兔的多次試驗(yàn)中，分別或一起給予外源性?；撬峄虻鞍彼岬耐庀旌衔锟僧a(chǎn)生劑量依賴的明顯的腦電圖(EEG)改變，同時(shí)對(duì)血壓基本上沒(méi)有作用，表明腦的深度麻醉和功能靜止。由淺至深的麻醉可通過(guò)EEG(FaulconerA，1960；MichenfelderJD，(b)1988)由階段I(快速但規(guī)律的活動(dòng))、II和III(慢、規(guī)律或不規(guī)律的活動(dòng))、IV(短時(shí)間突發(fā)的抑制)、V(較長(zhǎng)期的爆發(fā)抑制)到VI(沒(méi)有活動(dòng)或平的腦電圖)的改變表征。而且表示深度的感覺(jué)缺失和抑制CNS功能的EEG改變(爆發(fā)抑制和/或EEG活動(dòng)的能量譜的左和下移)與腦皮質(zhì)間質(zhì)液中?；撬岬臐舛扔忻芮械年P(guān)系，該濃度與靜脈給予的?；撬釀┝砍蓪?duì)數(shù)關(guān)系，因此提供一種監(jiān)測(cè)獲得特定功能變化所需作用和所要求劑量且不用在抑制?；撬崮苤委熎陂g不得不采取實(shí)際的組織或間質(zhì)液濃度來(lái)確定的非侵害性方法(通過(guò)給予外源性的?；撬?、高?；撬峄虻鞍彼醽?lái)改變?；撬崮X組織水平的治療，或其它直接改變內(nèi)源性?；撬岷?或其它抑制性氨基酸如似乎受牛磺酸影響的甘氨酸的治療)。因此，作為鎮(zhèn)痛/麻醉劑或當(dāng)補(bǔ)充其它麻醉劑時(shí)作為麻醉佐劑或作為鎮(zhèn)痛劑單獨(dú)或以各種組合形式使用?；撬?、高?；撬峄虻鞍彼岬膶?shí)際應(yīng)用可用于替代廣泛使用的治療疼痛的麻醉劑，且沒(méi)有麻醉劑的缺陷，即，呼吸抑制。加入少量嘌呤(不足以產(chǎn)生低血壓)會(huì)具有協(xié)同作用。顯然，為了所需的長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛(或麻醉)作用，應(yīng)當(dāng)以足夠的量通過(guò)反復(fù)靜脈(IV)注射濃縮藥團(tuán)或連續(xù)輸注來(lái)給予?；撬?、高牛磺酸和/或蛋氨酸，給藥時(shí)間可從幾小時(shí)(如手術(shù)后疼痛的治療)到更長(zhǎng)的時(shí)間(幾天或幾周)，如在腫瘤病人的頑固性疼痛的治療中。建議負(fù)載劑量為1.0到2.0mmol/kg體重，然后連續(xù)滴注或周期性維持注入濃縮藥團(tuán)。關(guān)于什么時(shí)候和應(yīng)給予多長(zhǎng)時(shí)間?；撬?、高牛磺酸和/或蛋氨酸而得到組織保護(hù)作用的問(wèn)題取決于產(chǎn)生局部缺血原因的嚴(yán)重性和明確消除局部缺血原因本身的可行性，但必須使它(們)能夠盡早到達(dá)靶組織。理想地，它(們)應(yīng)當(dāng)在局部缺血開(kāi)始前或開(kāi)始后不久開(kāi)始起作用并優(yōu)選持續(xù)到正常血流恢復(fù)或接近于正常血流的恢復(fù)，因?yàn)樵S多損傷發(fā)生在正常血流恢復(fù)之時(shí)，即對(duì)已經(jīng)Ca+超載局部缺血組織的再灌注。?；撬?、高牛磺酸和/或蛋氨酸通過(guò)防止Ca++的進(jìn)一步超載和類脂的氧化不僅最大限度地減小局部缺血期間的損傷的發(fā)生而且最大限度地減小許多再灌注的發(fā)生。建議牛磺酸(單獨(dú)或與高?；撬岷?或蛋氨酸一起)IV劑量為2.0-3.0mmol/kg體重(按EEG標(biāo)準(zhǔn)是以獲得功能的鎮(zhèn)靜的CNS，然后繼續(xù)維持IV滴注或周期性地IV注射濃縮藥團(tuán)。由于，這些有益效果不局限于CNS且在其它組織中也能觀察到作用，該保護(hù)作用的適應(yīng)范圍可被擴(kuò)展到許多靶器官，或在原位如恢復(fù)時(shí)，或在心臟、肝臟、腎或胰的外科手術(shù)期間或在移植器官時(shí)如用于移植的供體器官的采集和保存，為此建議使用含有至少1或2mmol/L或更多的灌注液。將牛磺酸與蛋氨酸組合用于保護(hù)特別是CNS的保護(hù)時(shí)，需要調(diào)節(jié)兩種藥物的劑量，因?yàn)樗鼈兪腔パa(bǔ)的且彼此是協(xié)同的，為此，EEG對(duì)于指導(dǎo)治療會(huì)是有用的。盡管在我們的實(shí)驗(yàn)中使用0.5mmol/kg劑量的蛋氨酸外消旋混合物，但相信L-異構(gòu)體是具有生物活性的立體異構(gòu)體，特別是在CNS中，當(dāng)使用L-蛋氨酸時(shí)，其劑量必須進(jìn)行調(diào)整。這對(duì)于?；撬峄蚋吲；撬醽?lái)說(shuō)也同樣是適用的。關(guān)于給藥的方法，非胃腸道靜脈內(nèi)途徑是優(yōu)選的途徑，以起始載藥濃縮藥團(tuán)給藥，然后作用通常可購(gòu)得的給藥裝置來(lái)周期性地反復(fù)給藥或優(yōu)選連續(xù)滴注，但并不將其它途徑排除在外，如動(dòng)脈內(nèi)、腹膜、皮下、鞘內(nèi)甚至腸內(nèi)。不管什么方法，需要獲得足以產(chǎn)生靜止EEG的?；撬衢g質(zhì)濃度并長(zhǎng)時(shí)間維持牛磺酸在腦細(xì)胞外液的這種濃度，優(yōu)選超過(guò)8小時(shí)，而且更優(yōu)選大大超過(guò)被認(rèn)為處于興奮毒性的危險(xiǎn)期，可為48到72小時(shí)。本發(fā)明人在初步的實(shí)驗(yàn)中證明單獨(dú)外源性地給予?；撬崮M許多(如果不是全部)用嘌呤能化合物在CNS或其它組織中所視的作用并因此可能在各種各樣的疾病中或單獨(dú)或與蛋氨酸或少量嘌呤能化合物作為治療劑組合使用牛磺酸(對(duì)患有心肌局部缺血或心肌梗塞形成或心臟外科手術(shù)期間的病人麻醉、神經(jīng)和非神經(jīng)如心臟的保護(hù)作用，或在各種器官移植中保存供體器官)，適于保護(hù)器官免受局部缺血可能產(chǎn)生的破壞作用。?；撬?、高?；撬岷偷鞍彼釋?shí)際上是每個(gè)組織中都天然存在的氨基酸。天然代謝途徑包括將高?；撬徂D(zhuǎn)化為牛磺酸，并用蛋氨酸內(nèi)源性地產(chǎn)生腺苷(隨后形成ATP)和高半胱磺氨酸(一種?；撬岬那绑w)(Huxtable，1980，Lloyd，1988，Schrader，1991)。人們都非常熟悉，牛磺酸通常被用作肝的解毒物質(zhì)。盡管未進(jìn)行毒理學(xué)研究，但以治療有效劑量使用?；撬?、高牛磺酸和蛋氨酸時(shí)，它們沒(méi)有毒性作用或至少會(huì)具有寬的安全幅度，這對(duì)于任何用作治療劑的物質(zhì)來(lái)說(shuō)是非常需要的特征。因?yàn)樵诟鞣N局部缺血模型中報(bào)告僅獲得釋放EAA所需的抑制作用需要小量的嘌呤能化合物，另一方面，?；撬岬挠幸孀饔檬莿┝恳蕾囆缘?，因此小量的前者和不管需要什么樣的后者的組合是成比例的，并且可避免不得不使用大量的嘌呤能化合物，也避免了僅由不得不使用大量嘌呤能化合物而產(chǎn)生的隨后不需要的且不可避免的心血管作用(低血壓)。而且在誘導(dǎo)麻醉特別是保護(hù)作用中與蛋氨酸組合使用是代謝性互補(bǔ)的，不僅通過(guò)增加其內(nèi)源性產(chǎn)生而增加腺苷和?；撬岬拈g質(zhì)濃度(Huxtable，1980；Lloyd，1988；Schrader，1991)，而且促進(jìn)內(nèi)源ATP的節(jié)約，該ATP的特征是在局部缺血狀態(tài)中被消耗，該作用會(huì)補(bǔ)充內(nèi)源?；撬峄蛳佘漳芊椒ǔＲ?jiàn)的保護(hù)作用。牛磺酸、高?；撬峄虻鞍彼岬目赡苄越M合可包括一些其它已可購(gòu)得的藥物，包括但不限于腺嘌呤核苷(腺苷或腺苷類似物)和核苷酸(ATP或ATP類似物)、甘露醇、維生素C、谷胱甘肽、維生素E及相關(guān)化合物、鎂、硝苯呋海因、皮質(zhì)類固醇激素、丙嗪及相關(guān)化合物、胞二磷膽堿、21-氨基甾類、非甾體抗炎劑、其它抗炎劑、鈣拮抗劑(硝苯吡啶、硫氮酮、尼卡地平等)、通常有代表性的KATP通道暢通劑如吡那地爾、尼可地爾、Chromak-alim等、或其它各種開(kāi)發(fā)階段的或今后開(kāi)發(fā)的保護(hù)劑)或物理方法如低溫來(lái)協(xié)同其保護(hù)作用。實(shí)施例1通過(guò)微透析技術(shù)測(cè)量枕部皮質(zhì)牛磺酸濃度對(duì)劑量的反應(yīng)，并在未局部缺血的兔中觀察EEG(frontalLcads)。靜脈內(nèi)注射濃縮藥團(tuán)來(lái)給予外源性蛋氨酸(0.5mmol/kg)可誘導(dǎo)內(nèi)源性?；撬釢舛壬呲厔?shì)(盡管最小量)，但產(chǎn)生典型的且明確的EEG改變，其特征是寬的幅度、較慢的波形，該波形為EEGII-III階段深度麻醉的特征(表1，4-6期，圖2)，與給予?；撬崆暗幕A(chǔ)麻醉?xiàng)l件相比較(表1，1-3期，圖2；EEGI階段，用異芴(isofluorene)1.5％和65∶30％的N2O/O2混合物獲得)。以0.5mmol/kg開(kāi)始的牛磺酸增加劑量(靜脈注射濃縮藥團(tuán))(每3個(gè)皮質(zhì)間質(zhì)液-滲透收集期為0.5mmol/kg，每期22分鐘)而沒(méi)有改變其它麻醉?xiàng)l件，由EEG表明產(chǎn)生更深度麻醉(7-18期，圖1和3-6)，這可通過(guò)EEG譜的左和下移來(lái)說(shuō)明(圖3-6)，該譜用傅里葉變換能譜來(lái)表示(在每個(gè)收集期結(jié)束時(shí)產(chǎn)生的一分鐘出現(xiàn)時(shí)間的EEG的FFT)。這些EEG改變平行于以滲透牛磺酸成分反應(yīng)的間質(zhì)?；撬崞べ|(zhì)濃度的對(duì)數(shù)增張(表1，圖1)，例如在2.0mmol/kg劑量后(16-21期)，EEG達(dá)到始終如-的且持久的IV-V階段(突發(fā)抑制)。表1劑量反應(yīng)實(shí)施例2在公知的兔背髓局部缺血模型(可逆性地夾緊腎動(dòng)脈下的腹部主動(dòng)脈)中檢測(cè)1小時(shí)內(nèi)由?；撬岙a(chǎn)生的保護(hù)作用。將保護(hù)作用與保護(hù)方法的最好標(biāo)準(zhǔn)所考慮的內(nèi)容進(jìn)行比較降溫，其特征在于在一定范圍內(nèi)增加保護(hù)效果，降溫的度數(shù)在局部缺血發(fā)生時(shí)建立。在一組動(dòng)物(O)中，測(cè)定了足以獲得充分保護(hù)作用的降溫度數(shù)(平均食管溫度29.38℃)(一小時(shí)局部缺血之后建立背髓再灌注6小時(shí)內(nèi)兔子恢復(fù)正常的脊髓功能)；在另一組(×)中，所誘導(dǎo)的降溫度數(shù)略低(食管溫度為29.9℃或比前一組高0.52℃)以便動(dòng)物不能恢復(fù)背髓功能，在第三組(●)中，給予制成10％溶液的10mmol/kg體重的?；撬崛种辉谡T導(dǎo)麻醉時(shí)，三分之一在誘導(dǎo)降溫期間(其結(jié)果為30.58℃或比第一組(O)高1.2℃，并比第二組(×)高0.68℃)，剩余的三分之一在使背髓再灌注前5分鐘(去掉主動(dòng)脈夾)。如圖7所示，接受?；撬岬膭?dòng)物在單獨(dú)降溫不能獲得的溫度上都獲得足夠的保護(hù)，功能恢復(fù)持續(xù)24小時(shí)，表明在一小時(shí)的血液灌注喪失期間，背髓確實(shí)完全受到了保護(hù)，在至少24小時(shí)未出現(xiàn)顯著延遲的不利現(xiàn)象。另外，用等滲牛磺酸溶液進(jìn)行的初步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其作用比10％(高滲)?；撬崛芤旱汀Ｅ；撬岬谋Ｗo(hù)作用可用一些其它藥物來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)，這些藥物的作用在于減少游離基的產(chǎn)生如甘露醇、去鐵胺和維生素C，或預(yù)防細(xì)胞內(nèi)Na或Ca的增加如Mg的硝苯呋海因，或磷脂酶C抑制劑如氯丙嗪和胞二磷膽堿，結(jié)論是當(dāng)?；撬崤c一種或多種本身具有保護(hù)特性的其它藥物一起使用時(shí)，盡管其保護(hù)作用可能不是每一成分活性的代數(shù)之和，但是最終產(chǎn)生的凈效果應(yīng)當(dāng)大于各個(gè)成分所分別產(chǎn)生的保護(hù)效果(增強(qiáng)作用)。當(dāng)以高滲溶液給藥時(shí)，臨床所使用的治療有效的?；撬釀┝繛?0mmol/kg體重。越濃越好(能以最小的體積給予相同的牛磺酸劑量)，但考慮到?；撬崛芙庑缘奈锢硖匦?23℃的室溫下為13％)，7％到10％溶液可能是最切實(shí)可行的濃度，當(dāng)短時(shí)期內(nèi)給藥時(shí)，也要考慮體積的耐受性。實(shí)施例3除了產(chǎn)生保護(hù)作用的特定機(jī)制外，由于許多具有保護(hù)作用的物質(zhì)是通過(guò)促進(jìn)血液流動(dòng)而對(duì)影響區(qū)域產(chǎn)生保護(hù)作用，在浸入和未浸入冰冷卻水中5秒的條件，通過(guò)用紅外照相機(jī)測(cè)量左足(第4趾)患有凍瘡的病人的皮膚溫度來(lái)檢測(cè)局部用?；撬崛芤簩?duì)該趾背側(cè)血流的影響。皮膚溫度反映該區(qū)域的血流情況，越溫暖其血流越大。短時(shí)間浸入冰水后皮膚多快恢復(fù)到正常是評(píng)價(jià)該區(qū)域血流及其發(fā)生神經(jīng)控制的常用的臨床試驗(yàn)。通過(guò)局部吸收?；撬岫a(chǎn)生的非特異保護(hù)的血管擴(kuò)張作用由溫度的增加(超過(guò)基礎(chǔ)體溫)或通過(guò)加速冰水浸泡后基礎(chǔ)溫度恢復(fù)來(lái)證明。由表2和3可見(jiàn)，局部用?；撬嵩黾油糠笥信；撬岬闹旱臏囟?，這不管在浸于冷水中之前是否涂敷藥物。在兩種情況下，最大作用都是在局部使用后的15到20分鐘之間。前面對(duì)背髓局部缺血的研究已經(jīng)顯示與等滲或低滲溶液相比高滲溶液的保護(hù)作用最強(qiáng)，并且預(yù)示血管作用的類似關(guān)系，盡管僅試驗(yàn)了10％的溶液。盡管重要性略小且未制成表，但當(dāng)涂于正常受試體時(shí)也觀察到類似的反應(yīng)，這不僅在足上，而且也在手和前額上。其含意是當(dāng)用于患各種程度神經(jīng)血管疾病的患者時(shí)應(yīng)當(dāng)是特別有效的。可用高?；撬峄虻鞍彼崛〈；撬岫@得與?；撬嵯嗤淖饔谩Ｈ欢?，牛磺酸可產(chǎn)生最顯著的作用。表2未進(jìn)行冰水浸泡表3進(jìn)行冰水浸泡權(quán)利要求1一種誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物包括人痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失的藥物制劑，含有誘導(dǎo)痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失治療有效量的至少一種選自?；撬帷⒏吲；撬岷偷鞍彼岬乃幬铩?權(quán)利要求1的制劑，基本上單由一種所述藥物組成。3權(quán)利要求1的制劑，基本上由所述藥物和補(bǔ)充的佐劑組成。4權(quán)利要求1的制劑，以1.0到2.0mmol/kg所述哺乳動(dòng)物體重的靜脈給藥量含有所述藥物。5一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的組織局部缺血損傷的藥物制劑，含有治療或預(yù)防所述局部缺血損傷治療有效量的至少一種選自?；撬?、高?；撬岷偷鞍彼岬乃幬?。6權(quán)利要求5的制劑，基本上單由一種所述藥物組成。7權(quán)利要求5的制劑，基本上由所述藥物和補(bǔ)充的保護(hù)性佐劑組成。8權(quán)利要求5的制劑，其中所述局部缺血損傷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。9權(quán)利要求5的制劑，其中所述制劑為一種含有約IV10mmol/kg所述哺乳動(dòng)物體重的靜脈給藥量的?；撬岬母邼B溶液。10權(quán)利要求9的制劑，其中所述高滲溶液含有7-10％的?；撬?。11權(quán)利要求5的制劑，其中所述制劑含有與蛋氨酸組合并以0.5-3.0mmol/kg所述哺乳動(dòng)物體重的靜脈給藥量的?；撬帷?2權(quán)利要求5的制劑，其中所述制劑還含有至少一種選自腺嘌呤核苷、核苷、甘露醇、維生素C、谷胱甘肽、維生素E、維生素E衍生物、鎂、硝苯呋海因、皮質(zhì)類固醇激素、丙嗪、丙嗪衍生物、胞二磷膽堿、21-氨基甾類、非甾體抗炎劑、其它抗炎劑、鈣拮抗劑、KATP通道暢通劑如吡那地爾、尼可地爾和Chromakalin的藥物。13用至少一種選自牛磺酸、高?；撬岷偷鞍彼岬乃幬镏苽湔T導(dǎo)哺乳動(dòng)物包括人痛覺(jué)缺失或感覺(jué)缺失的藥物。14用至少一種選自牛磺酸、高?；撬岷偷鞍彼岬乃幬镏苽渲委熁蝾A(yù)防哺乳動(dòng)物組織包括人組織的局部缺血損傷的藥物。15一種局部改善皮膚或粘膜區(qū)域循環(huán)的局部用制劑，含有?；撬?。16權(quán)利要求15的制劑，其中該制劑為含有5-10％?；撬岬娜芤?。全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)系統(tǒng)給予治療有效量的主要?；撬岷痛我母吲；撬岷?或蛋氨酸足以使原損害恢復(fù)或起始損傷后的現(xiàn)象恢復(fù)的時(shí)間(幾小時(shí)到幾天,取決于損傷的嚴(yán)重性和治療距離損傷的時(shí)間)來(lái)誘導(dǎo)痛覺(jué)缺失(或甚至感覺(jué)缺失)和預(yù)防或改善由常規(guī)組織特別是神經(jīng)組織(中樞神經(jīng)系統(tǒng)在所有組織中是最易受損傷的)損傷所引起的傷害的方法。文檔編號(hào)A61K31/21GK1171937SQ9711161公開(kāi)日1998年2月4日申請(qǐng)日期1997年3月26日優(yōu)先權(quán)日1997年3月26日發(fā)明者宮本忠臣,宮本孝甫申請(qǐng)人:梅迪斯有限公司