專利名稱：：雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明公開了一種新型的藥物透皮控釋治療用的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，它屬于藥劑學
技術領域：
，也屬于高分子材料學
技術領域：
。雙氯芬酸鈉(又名雙氯滅痛，SodiumDiclofenac)是臨床上廣泛使用的強效非甾體抗炎藥，具有獨特的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱效果。對于類風濕性關節(jié)炎、風濕性骨關節(jié)炎、強直性關節(jié)炎、神經炎、紅班痕瘡、癌癥術后疼痛以及各種炎癥引起的疼痛和發(fā)熱都有確切的療效。雙氯芬酸鈉和其它非甾體抗炎藥的藥理作用一樣，都是通過抑制體內環(huán)氧酶而阻止由花生四烯酸轉化為前列腺素，前列腺素是破壞關節(jié)的重要炎癥介質之一。有效地抑制炎癥反應是類風濕性關節(jié)炎治療成功的關鍵。當雙氯芬酸鈉以注射給藥、直腸給藥、口服給藥時，由于全身吸收，胃腸粘膜前列腺素合成受到抑制，長期服藥使胃碳酸氫根和粘液分泌減少，胃粘膜屏障破壞，細胞失去保護作用，可引起潰瘍和出血，服藥一年后31％的病人有胃部病變，服用多種者其病變率高達51％，有的還伴有中樞神經系統(tǒng)的不良反應，如頭痛、頭暈等。1980年代透皮制劑的興起，給非甾體抗炎藥劑型的開拓帶來了新的機遇，如擦劑、凝膠劑等應運而生，但這類制劑存在著需一日多次涂擦，且易為衣物擦掉等問題。美國專利(USP4738848)發(fā)明的雙氯芬酸鈉透皮吸收制劑在含藥層中加入一定量的有機酸使其轉變?yōu)橛坞x的雙氯芬酸，以解決皮膚對離子型藥物的極強的屏障作用，但這種制劑只能用親脂性高分子材料作為壓敏膠基質；工藝上不但對環(huán)境造成污染；物理性質差，造成剝離力高而損害皮膚；如開氣孔則破壞貼膏的履蓋作用，影響藥物透皮吸收。中國專利(專利申請?zhí)枮?5102534.1)，它是發(fā)明人我們以親水性高分子材料為基質，成功研制成了非甾體抗炎藥分子型藥物吲哚美辛透皮控釋貼膏，且于1996年12月2日獲衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書，證書編號(96)衛(wèi)藥證字X-206號。它仍是一種透過皮膚的分子型強效非甾體抗炎藥，是采用親水性基質生產的透皮吸收制劑。本發(fā)明的目的是本發(fā)明的發(fā)明者擬研究開發(fā)以離子型藥物雙氯芬酸鈉為有效成分，以親水性的丙烯酸共聚物壓敏膠為基質的新型的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏。它應能以乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、PEG400、氮酮、薄荷、尿素、樟腦、桉葉油等物質組成復合透皮促進劑，制成新型的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，以期望該貼膏貼于患部時，雙氯芬酸鈉可以經皮吸收，貼藥部位的局部藥濃度要遠高于血藥濃度，且能作用時間長、無刺激性、無剝落反應，亦應無胃腸道刺激和對中樞神經系統(tǒng)無不良反應的新型透皮控釋貼膏。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的所采取的技術措施本發(fā)明是一新型的透皮治療系統(tǒng)，即雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏。本發(fā)明中能夠產生抗炎鎮(zhèn)痛效果的主要成分為雙氯芬酸鈉。雙氯芬酸鈉是臨床上長期使用的強效非甾體抗炎藥。在本發(fā)明的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏中，雙氯芬酸鈉的用量為0.08～15.0％。本發(fā)明中，該透皮控釋貼膏采用包括丙烯酸酯聚合物壓敏膠的親水的高分子材料為基質。丙烯酸酯壓敏膠從1960年代起在國外就用于制備醫(yī)用膠帶。它本身對皮膚刺激性極小，不需加入增粘劑、抗氧劑，很少引起過敏反應，具有親水性的丙烯酸酯聚合物壓敏膠還具有透濕性的特點。本發(fā)明所選用的丙烯酸酯聚合物壓敏膠，其標準已收載入美國藥用輔料手冊，具有很高的安全性。本發(fā)明中丙烯酸酯聚合物壓敏膠的用量以40.0～98.0％較為合適。本發(fā)明中，雖采用雙氯芬酸鈉為產生藥效的主藥成分，而雙氯芬酸鈉為離子型藥物時，難以克服藥物透過皮膚時皮膚的屏障作用。故在本發(fā)明的透皮控釋貼膏中，采用復合透皮促進劑，如丙二醇、甘油、PEG300、PEG400等低分子醇類，又如尿素、薄荷、氮酮、樟腦、桉葉油等，本發(fā)明使用的透皮促進劑為從這些透皮促進劑中任意選用二種或二種以上的復合透皮促進劑，其用量為1.0～20.0％。本發(fā)明中，將雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏的主藥成分雙氯芬酸鈉包括低分子醇類、尿素、氮酮、樟腦、薄荷、桉葉油的復合透皮促進劑、以及親水性的丙烯酸樹脂壓敏膠混合均勻，然后以轉移性涂布制成固體分散物于底基紙上，經過70℃～150℃干燥，然后用包括PVC薄膜或無紡布的裱背材料進行復合，沖切成一定大小和規(guī)格，即得到雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏產品。與已有技術相比較，本發(fā)明已達到的技術效果本發(fā)明制備的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏具有優(yōu)良的抗炎鎮(zhèn)痛的效果，且無不良反應，其透皮吸收試驗，藥效學以及毒理學試驗結果如下。1.透皮吸收試驗透皮吸收體外試驗發(fā)展迅速，在體外通過人的皮膚測定其擴散是精確可靠的，以前的小劑量同位素標記的動物模型，以小劑量靜脈注射導出相關因素，其實驗誤差巨大。動物皮膚與人體皮膚相比較的體外研究日益增多，F(xiàn)ranz在這方面作了重要貢獻，他還設計了限量擴散池或稱Franz擴散池，進一步評價了有限劑量法并且使體內外數(shù)據(jù)保持較密切的相關性。本發(fā)明采用改進的Franz單隔室靜態(tài)擴散小室Keshary-chien擴散小池，克服Franz擴散小池用于透皮吸收試驗的某些缺陷，采用與人皮膚角質層極相似的蛇皮作屏障[Harada，etal.J.Pharm，Pharmacol，1993(45)，414-418]，其實驗結果如表1。表1雙氯芬酸鈉透皮擴散試驗試驗表明雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏中主藥透過量大大高于口服該藥的血藥峰濃度(約1μg/ml)，而且作用時間長，具有控釋效果，提示該雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏具有良好的藥效。2.藥效學試驗結果2.1雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏對角叉菜膠誘發(fā)大鼠足趾水腫的治療作用按徐叔云等編《藥理試驗方法學》(1982年版，P525)記載的方法進行試驗取雄性SD大鼠20只，隨機分成兩組，每組10只，實驗前用容積法測定每只大鼠右后足踝關節(jié)以下的容積值。第1組每鼠右后趾部位貼敷空白貼膏，作為陰性對照；第2組貼敷雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，給藥4小時后剝離貼膏，在每只鼠右后趾中部皮下注射0.05ml1.0％的角叉菜膠，于致炎后1，3，5小時測試各大鼠足踝關節(jié)以下容積值，根據(jù)式(1)和式(2)計算腫脹度和抑制率。其實驗結果列于表2。式(1)中Vn和Vt分別代表致炎前后的腫脹值。式(2)中Et和Ec分別代表給藥組和空白組的平均腫脹度。表2雙氯芬酸鈉貼膏對角叉菜膠誘發(fā)的大鼠足趾水腫的治療作用*P＜0.01結果表明雙氯芬酸鈉貼膏能顯著抑制角叉菜膠誘發(fā)的足趾炎癥。2.2.雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏對弗氏完全佐劑誘發(fā)的大鼠關節(jié)炎的治療作用按徐叔云等編《藥理實驗方法學》(1982年版，P534)記載的方法試驗取SD系大鼠在用藥之前均以容積法測定左、右后肢足踝關節(jié)以下正常足爪的排水量。此后，在每鼠右后足趾內注射弗代完全佐劑0.1ml致炎300min后，貼敷含藥貼膏，劑量為30mg/kg·wt，膠布固定，每組致炎后1，2，3天，每組以同樣方法和劑量換藥一次，在致炎后18小時和3天后，以容積法測定右后足的排水量，觀察雙氯芬酸鈉貼膏對原發(fā)性炎癥的影響。在致炎后一周繼續(xù)用同樣的方法和相同的劑量對每組大鼠貼敷供試藥物7天，即致炎后第14天測定左、右后足趾的腫脹值。觀察雙氯芬酸鈉貼膏對繼發(fā)性炎癥的影響，在致炎19天后以上述方法和劑量換藥一次，連續(xù)用藥7天，觀察雙氯芬酸鈉貼膏對繼發(fā)性炎癥的治療作用，按上述的式(1)和式(2)計算腫脹度和抑制率。其實驗結果列于表3、表4、表5。表3雙氯芬酸鈉貼膏對原發(fā)性病變的影響</tables>*P＜0.01表4雙氯芬酸鈉貼膏對繼發(fā)性病變的影響(致病后14天)</tables>*P＜0.01表5雙氯芬酸鈉貼膏對繼發(fā)性病變的作用(致病26天后)</tables>*P＜0.01與空白對照組相比較上述試驗表明本發(fā)明所制備的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏能明顯抑制弗氏完全佐劑誘發(fā)的大鼠關節(jié)炎。3.毒理試驗雙氯芬酸鈉原料灌胃(口服)給藥的LD50為117mg/kg，與文獻報道的LD50為105mg/kg一致。而雙氯芬酸鈉貼膏，按最大劑量(105mg/kg)一次性外敷24小時后，未見任何毒副作用發(fā)生，此劑量為人臨床用劑量的84倍，可見本發(fā)明的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏外用治療風濕性關節(jié)炎是安全、可靠、無毒副作用。下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。實施例1處方雙氯芬酸鈉1.0％乙醇2.0％氮酮1.0％丙烯酸酯共聚物96.0％工藝將上述藥物與輔料混合均勻，以轉移性涂布制成固體分散物于底基紙上，經70～90℃干燥，然后復合PVC薄膜，沖切成7.3×7.3cm2大小，即得雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏。實施例2處方雙氯芬酸鈉1.0％乙醇3.0％丙二醇2.0％氮酮3.0％丙烯酸酯共聚物91.0％工藝同實施例1。實施例3處方雙氯芬酸鈉2.0％乙醇5.0％薄荷3.0％氮酮1.0％丙烯酸酯共聚物89.0％工藝同實施例1。權利要求1.一種新型的藥物透皮控釋治療用的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，其特征在于由主藥雙氯芬酸鈉、親水性壓敏膠基質、復合透皮促進劑，經充分混合均勻后，涂布于底基紙上，再用包括PVC或無紡布的裱背材料轉移性復合，生產出雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏。2.按權利要求1所述的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，其特征在于雙氯芬酸鈉的用量為≥0.08％到15.0％。3.按權利要求1所述的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，其特征在于所選用的基質材料為親水性的丙烯酸酯聚合物壓敏膠，其用量為≥45.0％到98.0％。4.按權利要求1所述的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，其特征在于所選用的包括乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、PEG400低分子醇類、氮酮、尿素、薄荷、樟腦、桉葉油的復合透皮促進劑，采用這些透皮促進劑的二種或二種以上復合，用量為≥1.0％到20.0％。5.按權利要求1所述的雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏，其特征在于制備工藝是將主藥成分雙氯芬酸鈉，丙烯酸酯共聚物壓敏膠和復合透皮促進劑充分混合，后以轉移性涂布制成固體分散物于底基紙上，經過70～150℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規(guī)格，即生產成雙氯芬酸鈉透皮控釋貼膏。全文摘要本發(fā)明公開了一種新型藥物透皮控釋治療用的雙氯芬酸鈉貼膏,它是由主藥雙氯芬酸鈉、親水性壓敏脫基質、復合透皮促進劑,經充分混合均勻涂布于底基紙上,再用包括PVC或無紡布的裱背材料轉移性復合而生產出的產品。該雙氯芬酸鈉貼膏貼于患部可經透皮吸收,貼藥部位的局部藥濃度遠高于血藥濃度,且作用時間長、無刺激性、無剝落反應,對胃腸道無刺激和對中樞神經無不良反應,具有很顯著的抗炎鎮(zhèn)痛治療效果,因而具有明顯的經濟效益。文檔編號A61K9/70GK1174031SQ9710908公開日1998年2月25日申請日期1997年4月23日優(yōu)先權日1997年4月23日發(fā)明者謝先運申請人:謝先運