專利名稱：用于治療癡呆的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療癡呆的可以口服6個月以上的含有艾地苯醌的藥物以及用于預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的含有艾地苯醌的藥物組合物，特別是口服艾地苯醌6個月以上治療癡呆的方法；艾地苯醌治療癡呆的用途(包括口服艾地苯醌6個月以上)；用于預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的含有艾地苯醌的藥物組合物，等等。
隨著老年人口的增加，相應(yīng)的各種成年人疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也隨之增加，這便成為一個主要的社會問題。如何治療患有癡呆，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，尤其成為一個急待解決的問題。目前還沒有一個有效的辦法能夠治療癡呆患者，特別是那些患有阿耳茨海默氏型老年癡呆或阿耳茨海默氏病的病人，也沒有辦法能夠預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。
JP-A-381218(USP 5059627)和JP-A-761923(EP-A-629400)公開了艾地苯醌是治療阿耳茨海默氏型老年癡呆的有效藥物。JP-A-381218公開了艾地苯醌對于成年人的劑量是每天0.1mg至500mg。JP-A-761923公開艾地苯醌的高劑量是每人每天不低于150mg。
此外，Arch.Gerontol.Geriatr.，vol.15第249-260頁(1992)上說患有阿耳茨海默氏型老年癡呆的患者每人每天服90mg的艾地苯醌是有效的。
而且，這些文獻(xiàn)中所述的治療方法的特征在于連續(xù)服用艾地苯醌的時間最多為6個月并且不能再多。沒有一篇報道認(rèn)為延長服用艾地苯醌的時間可以安全有效地預(yù)防癡呆癥狀的進(jìn)一步發(fā)展。
通常，當(dāng)服藥劑量高，或以低劑量服藥但延長服藥時間，藥物經(jīng)常會產(chǎn)生副作用等，從而限制了患者所需的治療而得不到滿意的治療效果。關(guān)于預(yù)防和治療癡呆，特別是阿耳茨海默氏型老年癡呆和阿耳茨海默氏病，及預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展的方法，除單滿吖啶氨(一個對癥治療藥)之外，還未見有有效藥物的報道。長期服用單滿吖啶氨實際上是不可能的，因為有毒副作用如肝臟毒性。事實上，服用單滿吖啶氨30周后74％的病人不得不停止治療。
不同于該背景技術(shù)的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)延長時間，特別是超過6個月服用艾地苯醌可以意外地得到非常安全的(毒副使用處于最低的初始階段)優(yōu)異的治療效果或癥狀發(fā)展-抑制效果，可作為預(yù)防或治療以及預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展，特別是阿耳茨海默氏型老年癡呆和阿耳茨海默氏病的方法。
本發(fā)明涉及服用艾地苯醌不少于6個月，作為預(yù)防癡呆或治療患有癡呆的患者或防止癡呆的進(jìn)一步發(fā)展的方法，特別是涉及治療患有阿耳茨海默氏型老年癡呆或阿耳茨海默氏病的患者的方法，以及預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的方法。


圖1是用臨床研究實施例1所示的效能參數(shù)(ADAS總分)分析臨床研究實施例1所得的臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果。
圖2是用臨床研究實施例2所示的效能參數(shù)(ADAS認(rèn)知得分)分析臨床研究實施例2所得的臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果。
圖3是用臨床研究實施例1所示的效能參數(shù)(CGI疾病的嚴(yán)重性)分析臨床研究實施例1所得的臨床數(shù)據(jù)得到的結(jié)果。
圖4是用臨床研究實施例1所示的效能參數(shù)(CGI整體改進(jìn))分析臨床研究實施例1所得的臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果。
圖5是用臨床研究實施例1所示的效能參數(shù)(CGI治療效果)分析臨床研究實施例1所得的臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果。
圖6是用臨床研究實施例1所示的效能參數(shù)(NOSGER總分)分析臨床研究實施例1所得的臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果。
圖7是用臨床研究實施例1所示的效能參數(shù)(NOSGER IADL)分析臨床研究實施例1所得的臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果。
本發(fā)明涉及(1)預(yù)防和治療癡呆的方法，包括給患有癡呆的病人口服艾地苯醌6個月以上，(2)上述(1)的方法，其中癡呆是阿耳茨海默氏型老年癡呆，(3)上述(1)的方法，其中疾呆是阿耳茨海默氏病，(4)預(yù)防和治療癡呆的方法，包括給患有癡呆的病人以每天不低于約270mg和不高于約360mg的劑量口服艾地苯醌6個月以上和5年以下，(5)預(yù)防和治療癡呆的方法，包括給患有癡呆的病人以每天不低于約270mg和不高于約720mg的劑量口服艾地苯醌6個月以上和5年以下，(6)預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展的方法，包括給患有癡呆的病人口服艾地苯醌6個月以上，(7)口服艾地苯醌6個月以上治療癡呆的方法，(8)艾地苯醌治療癡呆的用途，包括口服艾地苯醌6個月以上，(9)用于預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的藥物組合物，其中含有艾地苯醌，(10)上述(9)的組合物，能夠有效地預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展6個月以上，(11)上述(9)的組合物，其中口服1年以上和5年以下，(12)上述(9)的組合物，其中口服2年以上和4年以下，(13)上述(9)的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量不低于約270mg，(14)上述(9)的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量不低于約270mg和不多于1,440mg，(15)上述(9)的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量為約270mg，(16)上述(9)的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量為約360mg，
(17)上述(9)的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量為約720mg，(18)上述(9)的組合物，其中每天以最少4小時的間隔服藥2至6次，(19)上述(9)的組合物，其中每天口服3次，(20)上述(9)的組合物，其中為飯后服藥，(21)上述(9)的組合物，其中為每天服藥，(22)上述(9)的組合物，其中癡呆是阿耳茨海默氏型老年癡呆，(23)上述(9)的組合物，其中癡呆是阿耳茨海默氏病，(24)艾地苯醌用于制備預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的藥物組合物的用途，(25)用于預(yù)防或治療癡呆的可以口服6個月以上的含有艾地苯醌的藥物，(26)上述(25)的藥物，能夠有效地預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展，(27)艾地苯醌用于制備用作預(yù)防或治療癡呆的口服藥物的用途，其中將所述藥物給患有癡呆的病人服藥6個月以上，(28)上述(27)的用途，其中癡呆是阿耳茨海默氏型老年癡呆，(29)上述(27)的用途，其中癡呆是阿耳茨海默氏病，(30)上述(27)至(29)的任一用途，其中艾地苯醌以不低于約270mg和不高于約720mg的日劑量服藥6個月以上和5年以下，(31)上述任一(27)至(29)的用途其中艾地苯醌以不低于約270mg和不高于約360mg的日劑量服藥6個月以上和5年以下，(32)艾地苯醌用于制備用作預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的藥物的用途，(33)艾地苯醌用于制備用作預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的口服藥物的用途，其中給患癡呆的病人服用艾地苯醌6個月以上，(34)艾地苯醌用于制備用作預(yù)防或治療癡呆的藥物組合物的用途，其中給患者服藥6個月以上，(35)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中服用艾地苯醌不少于1年和不多于5年，
(36)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中服用艾地苯醌不少于2年和不多于4年，(37)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日劑量不低于約270mg，(38)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日劑量不低于約270mg和不高于1440mg，(39)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日劑量為約270mg，(40)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日劑量為約360mg，(41)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日劑量為約720mg，(42)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌以每天至少4小時間隔服藥2至6次，(43)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中每天服用艾地苯醌3次，(44)上述(27)至(44)的任一用途，其中艾地苯醌是飯后服藥，和(45)上述(27)，(32)或(33)的任一用途，其中為每天服藥。
本發(fā)明中使用的藥物，艾地苯醌，描述于JP-B-623134(1987)和USP4,139,545中。其化學(xué)名為6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。
艾地苯醌可以以多種劑型使用，包括片劑，膠囊，細(xì)顆粒劑，顆粒劑和粉劑，按照常規(guī)的已知方法制成藥物組合物，例如在JP-B-112727(1989)(USP4436,753)，JP-B-6351123(1988)(USP4,358461)，JP-B-139405(1989)(USP4514420)，JP-A-381218(EP-A-629400)和其它文獻(xiàn)中所述的方法。雖然它可以以任何劑型使用，但是如果是給患癡呆，特別是阿耳茨海默氏病或阿耳茨海默氏型老年癡呆的患者長期口服，則優(yōu)選片劑，細(xì)顆粒劑或膠囊。在上述劑型中，優(yōu)選每片含艾地苯醌不少于30mg的片劑和每個膠囊含艾地苯醌不少于30mg的膠囊。分別含有每次攝取艾地苯醌不少于30mg的顆粒劑或細(xì)顆粒劑也是優(yōu)選的。
藥物組合物可以摻入常用的賦型劑、粘和劑、崩解劑，潤滑劑和其它適當(dāng)?shù)奶砑觿?。賦型劑包括，例如，蔗糖，乳糖，葡萄糖，淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素，滑石和環(huán)糊精。粘合劑包括，例如，纖維素，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇，蔗糖和淀粉。崩解劑包括，例如，淀粉，羧甲基纖維素和羧甲基纖維素的鈣鹽。潤滑劑包括，例如，滑石。而且，艾地苯醌可以以緩釋制劑使用。緩釋制劑可以用已知的方法制備，例如，通過用油和脂肪(如甘油三酯)，聚甘油脂肪酸酯，羥丙基纖維素等包衣的片劑、顆粒劑，細(xì)顆粒劑或膠囊。
在本發(fā)明的預(yù)防和治療癡呆的方法和預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的方法中，可將癡呆粗略地分為腦血管癡呆，阿耳茨海默氏型老年癡呆和阿耳茨海默氏病。混合型癡呆也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明方法優(yōu)選應(yīng)用于阿耳茨海默氏型老年癡呆和阿耳茨海默氏病中。
當(dāng)上述含艾地苯醌的藥物組合物用于治療患癡呆的病人和預(yù)防(減緩)癡呆的進(jìn)一步發(fā)展，特別是患阿耳茨海默氏型老年癡呆或阿耳茨海默氏病時，對完成治療和基本上預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展的長期服藥周期并沒有限制，只要超過6個月就行。按照本發(fā)明方案，服藥周期優(yōu)選不少于約1年和不多于約5年，更優(yōu)選不少于2年和不多于4年。任何長期服藥周期均可按照本發(fā)明和這里所述的任何適當(dāng)?shù)膭┝啃问剑蛉魏芜m當(dāng)?shù)目山邮艿膭┝啃问绞褂谩?br> 本發(fā)明的藥物組合物可以在藥品的包裝上插入“用于預(yù)防和治療癡呆及可以口服艾地苯醌6個月以上”的說明(用法說明)。
只要允許長期服藥，任何服藥方法均是可接受的。優(yōu)選口服。在這些服藥方法中，對可接受的方法沒有限制，這些方法的實例包括每天連續(xù)服藥和間歇服藥。在間歇服藥中，給藥間隔優(yōu)選1天至約30天。特別地，間歇服藥方法包括每2天的服藥間隔，間歇服藥包括2天服藥和間隔1天不服藥的循環(huán)，間歇服藥也包括連續(xù)5天的服藥和間隔2天不服藥的循環(huán)(從星期一到星期五服藥，星期六和星期天間隔)，劑量形式為日歷片劑。根據(jù)患阿耳茨海默氏老年癡呆或阿耳茨海默氏病的患者的個體情況選擇合適的方法。
在上述的給藥期間，劑量可根據(jù)患癡呆的病人的病理狀態(tài)和病情變化作適當(dāng)?shù)淖兓?br> 在根據(jù)本發(fā)明長期服用艾地苯醌時，艾地苯醌的劑量是每天約90mg至約3000mg，優(yōu)選每天約180mg至約1500mg，更優(yōu)選每天約270mg至1440mg，特別優(yōu)選每天約270mg至約720mg。
根據(jù)本發(fā)明方案優(yōu)選的劑量包括一天3次服艾地苯醌90mg，一天3次服艾地苯醌120mg，一天3次服艾地苯醌150mg，一天3次服艾地苯醌180mg，一天3次服艾地苯醌210mg，一天3次服艾地苯醌240mg，一天3次服艾地苯醌270mg，一天3次服艾地苯醌300mg，一天3次服艾地苯醌330mg，一天3次服艾地苯醌360mg，一天3次服艾地苯醌390mg，一天3次服艾地苯醌420mg，一天3次服艾地苯醌450mg，一天3次服艾地苯醌480mg。艾地苯醌的日劑量可以在上述方式的組合范圍內(nèi)適當(dāng)變化，例如，不低于約270mg和不高于約360mg，不低于約270mg和不高于約630mg，不低于約360mg和不高于約450mg，不低于約540mg和不高于約630mg，不低于約270mg和不高于約720mg和不低于約720mg和不高于約1440mg優(yōu)選不低于約270mg和不高于約360mg。為了達(dá)到預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的目的，上述劑量可在需要時適當(dāng)減少。
本發(fā)明治療方法中的藥物可用于艾地苯醌與其它例舉的可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物如抗焦慮藥、安眠藥、抗精神分裂癥藥，抗帕金森氏綜合癥藥和腦復(fù)康(nootropic)(腦循環(huán)改進(jìn)劑和腦能量代謝激活劑等)，抗高血壓藥，抗糖尿病藥和治療高血脂藥的聯(lián)合用藥中。也可與營養(yǎng)藥例如維生素制劑，消化/吸收促進(jìn)劑，胃腸藥等同時使用。
本發(fā)明中使用的艾地苯醌，毒性很低，既使長期服藥也幾乎沒有副作用和毒性。例如，艾地苯醌對雌雄性鼠的急性毒性LD50值不低于10000mg/kg，在雄性鼠中不低于10000mg/kg，在雌性鼠中約為10000mg/kg。
而且下列表1所示的是得自于給患阿耳茨海默氏型老年癡呆的病人每日3次每次服艾地苯醌90mg(每天270mg)或每日3次每次服艾地苯醌120mg(每天360mg)6個月的肝臟臨床實驗值(GPT和GOT值)。由表中可看出，艾地苯醌在長期大劑量連續(xù)服藥時出乎意料地幾乎不引起GPT水平和GOT水平的變化，與對照組(安慰劑組)幾乎沒有差別，證明其毒性和副作用非常低。
在本發(fā)明的預(yù)防/治療方法或預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的方法中，可根據(jù)患癡呆，特別是患阿耳茨海默氏型或阿耳茨海默氏病的病人的癥狀，和癥狀的發(fā)展率適當(dāng)選擇艾地苯醌的劑量，這是因為上述艾地苯醌的安全性。劑量通常是每天不少于90mg，優(yōu)選每天不少于270mg。對于艾地苯醌的緩釋制劑，服藥時要使艾地苯醌的釋放量每天不少于90mg，優(yōu)選每天不少于150mg。如果艾地苯醌的生物利用度可得到改進(jìn)，則上述劑量可適當(dāng)降低。
按照本發(fā)明的治療方法和預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展的方法中艾地苯醌的日劑量可按需要每天分成幾部分服用。在這種情況下，艾地苯醌的日劑量是在一天中分成2到6份，優(yōu)選分成3份服用。每次服用的劑量是用日劑量除以一天服藥的次數(shù)得到的。
雖然服藥時間沒有限制，但優(yōu)選飯后服藥。
用本發(fā)明的長期服藥方法服用艾地苯醌，患有癡呆，特別是阿耳茨海默氏型老年癡呆或阿耳茨海默氏病的病人的各種癥狀可得到明顯的減輕。除了通過長期服藥預(yù)防阿耳茨海默氏型老年癡呆和阿耳茨海默氏病的進(jìn)一步發(fā)展之外，癥狀減輕效果顯著地高于通過少于6個月的短期治療得到的效果。
根據(jù)本發(fā)明的長期服藥優(yōu)選給患癡呆，特別是患阿耳茨海默氏型老年癡呆或阿耳茨海默氏病的病人口服艾地苯醌，日劑量則為不低于約270mg和不高于約360mg或不低于約270mg和不高于約720mg服藥6個月以上和5年以下以預(yù)防和治療癡呆或預(yù)防癡呆癥狀的進(jìn)一步發(fā)展。
本發(fā)明的預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的藥物組合物可以有利地用作藥物，因為它可以安全地服用并可連續(xù)地長期服用和因為它可以顯著地減輕各種癡呆癥狀，可以在長時間內(nèi)確實預(yù)防或抑制癡呆癥狀的發(fā)展，并顯示對癡呆的優(yōu)異預(yù)防/治療效果。
實施例下面通過下列制劑實施例和臨床研究實施例更詳細(xì)地敘述本發(fā)明，這些實施例是關(guān)于給患有阿耳茨海默氏型老年癡呆的病人按照本發(fā)明長期服用艾地苯醌的臨床效果(癥狀-減輕和癥狀發(fā)展-抑制效果)，但本發(fā)明不限于這些實施例，并且只要不背離本發(fā)明范圍還可變化。臨床研究實施例1在患阿耳茨海默氏型老年癡呆的病人中，在下列條件下作雙盲安慰劑對照的多中心比較研究。受驗者451名患阿耳茨海默氏型老年癡呆的病人(154例男性，297例女性)劑量和給藥(1)服安慰劑(2)每天3次服艾地苯醌90mg(3)每天3次服艾地苯醌120mg服藥周期連續(xù)服藥1，3，6，9，12，18和24個月病例分組第1組(1天3次服艾地苯醌90mg)，149例(42例男性，107例女性；平均年齡70歲)第2組(一天3次服艾地苯醌120mg)149例(58例男性，91例女性；平均年齡70歲)第3組(服安慰劑)，153例(54例男性，99例女性；平均年齡70歲)參與研究的人數(shù)14服藥方法每次飯后口服制劑形式通過下面提到的制備實施例1至3制得使實際的藥和安慰劑制劑無法區(qū)別的片劑(藥片大小直徑11mm，厚4.3mm，重415mg)組與組之間的偏差在背景因素或服藥前效能評估標(biāo)準(zhǔn)值方面，三個組之間沒有偏差。效能參數(shù)初級效能參數(shù)ADAS總分二級效能參數(shù)ADAS認(rèn)知得分CGI疾病的嚴(yán)重性CGI整體改進(jìn)CGI治療效果NOSGER總分NOSGER IADLSKT安全性評估項目伴生癥狀臨床實驗值縮寫ADAS阿耳茨海默氏病評估標(biāo)準(zhǔn)CGI臨床綜合印記標(biāo)準(zhǔn)(Chinical Global Impression Scale)NOSGER IADL護(hù)士通過儀器對Geriatric患者每日活動的觀察記錄SKTkurz綜合癥試驗(Syndrom-Kurz-Test)參考文獻(xiàn)Akira Honma和Masaomi Miyamoto等人所著的“神經(jīng)精神藥理”(Shinkei Seishin Yakuri)，Vol.16，NO.12，PP.729-738(1994)通過上述的初級效能參數(shù)和二級效能參數(shù)評價長期服用艾地苯醌的治療和預(yù)防癥狀進(jìn)一步發(fā)展的效果。分析由上述的評價方法得到的分析結(jié)果示于圖1至7中。結(jié)果1.ADAS總分在每天3次服艾地苯醌90mg組和每天3次服艾地苯醌120mg組中，在治療6個月和12個月后與對照組相比均出現(xiàn)了顯著的劑量依賴減輕效果。
此外，服藥時間超過6個月所得到的治療效果是非常顯著的。2.ADAS認(rèn)知得分，CGI(上述3項)，NOSGER(上述2項)和SKT所有項目在3組中均出現(xiàn)了劑量依賴的顯著差異。此外，服藥時間超過6個月所得到的治療效果對所有項目均是優(yōu)異的。3.安全性評價結(jié)果三組中(毒性)發(fā)生率和嚴(yán)重程度沒有差別。主要試驗項目和受驗者癥狀是眩暈、厭食、睡眠紊亂和關(guān)節(jié)痛。如表1中所示，艾地苯醌服藥組的臨床實驗值(GOT和GPT)的上升非常低。
表1，不規(guī)則的臨床實驗值表(GPT和GOT)GPT水平(U/L) GOT水平(U/L)病例數(shù)服藥 服藥前 服藥6個月后 服藥前 服藥6個月后10安慰劑 30 41 23 2916安慰劑 33 38 24 3884安慰劑 23 48 21 28129安慰劑 18 55 17 21152安慰劑 26 43 17 30155安慰劑 16 74 13 65168安慰劑 25 15 31 37327安慰劑 11 36 15 26413安慰劑 31 44 19 25414安慰劑 32 37 21 18517安慰劑 24 33 22 29541安慰劑 20 53 16 412890mg 25 61 19 458790mg 34 54 27 3813690mg 36 34 33 6015390mg 63 43 32 8616790mg 9 26 15 4917990mg 25 37 29 3228790mg 14 35 13 4732290mg 29 37 22 2655090mg 33 50 27 29
1120mg222623 41160120mg143924 27180120mg284324 28276120mg295529 34285120mg372524 37403120mg283821 23407120mg316025131這些結(jié)果證明長期服用艾地苯醌，特別是長期高劑量服藥，可以用作患阿耳茨海默氏型老年癡呆病人癥狀減輕或預(yù)防(抑制)癥狀進(jìn)一步發(fā)展的理想治療方法。當(dāng)服艾地苯醌6個月以上，具體地說，在本臨床研究中更好的癥狀減輕和癥狀發(fā)展抑制作用是在服藥12個月而不是6個月后觀察到的。此外，與已公開的單滿吖啶氨的臨床數(shù)據(jù)相比，在不考慮評價方法時，則服270mg(一天3次一次90mg)艾地苯醌和服360mg(一天3次一次120mg)艾地苯醌組的效果更好，同時服艾地苯醌360mg組效果更顯著。而且，由于單滿吖啶氨的安全性正如前面說明的那樣，在研究期間由于其毒副反應(yīng)如肝功能障礙而出現(xiàn)了大量退出和間斷者。例如，到30周的最后服藥時間，低劑量單滿吖啶氨組有59％的受驗者退出和高劑量組有74％的受驗者退出。相反，在本研究中，服藥6個月后有9％的受驗者退出，和服藥12個月后大約有15％的受驗者退出，而且本發(fā)明中用艾地苯醌的治療方法的安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過常規(guī)方法。
并且，如圖1至7中所示，這說明癥狀發(fā)展確實被抑制了，因為甚至在安慰劑作用消失后由下降曲線得到了一個好的減輕效果。
通常認(rèn)為隨著服藥時間的延長，藥物的效果便降低，同時毒副反應(yīng)的發(fā)生率也隨之增加。然而，本發(fā)明的長期服用艾地苯醌的方法作為阿耳茨海默氏型老年癡呆的治療方法和預(yù)防癥狀進(jìn)一步發(fā)展的方法既有非常好的效果又有很好的安全性。本發(fā)明的治療方法因此通?？捎糜诎V呆的治療。制劑實施例1臨床研究中使用的含90mg艾地苯醌的片劑產(chǎn)品艾地苯醌90,000g乳糖(EP) 233,186g膠質(zhì)化淀粉 11,210g羥甲基纖維素鈣鹽(ECG505)67,270g硬脂酸鎂(EP) 1,120g羥丙甲基纖維素USP(pharmacoat 606)5,573g聚乙二醇(NF 6000) 1393g丙二醇(EP) 465g滑石粉(EP) 1,858g二氧化鈦(EP E171)2,786g紅色素30(E 172)139g總合 415,000g將艾地苯醌和水加入后，拌入上述藥物制劑的賦形劑，將混合物干燥。在該干燥的拌和好的產(chǎn)品中加入上述崩解劑和潤滑劑，接著將其攪拌均勻，其后將整個混合物用壓片機(jī)壓片得到1,000,000片直徑11mm，厚4.3mm及重415mg每片含艾地苯醌90mg的藥片。制劑實施例2用于臨床研究的含艾地苯醌120mg的片劑產(chǎn)品艾地苯醌 120,000g乳糖(EP) 203,186g膠質(zhì)化淀粉 11,210g羥甲基纖維素鈣鹽(ECG505)67,270g硬脂酸鎂(EP) 1,120g羥丙甲基纖維素USP(pharmacoat 606)5,573g聚乙二醇(NF 6000)1,393g丙二醇(EP) 465g滑石粉(EP) 1,858g二氧化鈦(EP E171)2,786g紅色素30(E 172)139g總合 415,000g加入艾地苯醌和水后，拌入上述藥物制劑的賦形劑，將混合物干燥。在該干燥的拌和好的混合物中，加入上述崩解劑和潤滑劑，接著將其攪拌均勻，隨后將整個混合物用壓片機(jī)壓片得到1,000,000片直徑11mm，厚4.3mm及重415mg每片含艾地苯醌120mg的藥片。制劑實施例3用于臨床研究的安慰劑片劑產(chǎn)品黃喹啉70(E194) 2,340gL-橙黃2(E110) 360g乳糖(EP) 274,116g玉米淀粉 112,630g羥丙基纖維素(ECG505)12,230g硬脂酸鎂(EP) 1,110g羥丙甲基纖維素USP(pharmacoat 606)5,573g聚乙二醇(NF 6000)1,393g丙二醇(EP) 465g滑石粉(EP) 1,858g二氧化鈦(EP E171)2,786g紅色素30(E 172)139g總合 415,000g用黃喹啉和L-橙黃2代替艾地苯醌和水加入，并拌入藥物制劑的上述賦形劑，將混合物干燥，在該干燥的拌和好的產(chǎn)品中，加入崩解劑和潤滑劑，然后攪拌均勻，隨后將整個混合物用壓片機(jī)壓片得到1,000,000片直徑11mm，厚4.3mm及重415mg的不含艾地苯醌的安慰劑。制劑實施例4艾地苯醌的細(xì)顆粒劑產(chǎn)品艾地苯醌72g乳糖 580g玉米淀粉 240g微晶纖維素PH-101 120g微晶纖維素RC-591-NF120g羧甲基纖維素鈣 60g將艾地苯醌、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素PH-101(AsahiChemical Industry生產(chǎn))，微晶纖維素RC-591-NF和羧甲基纖維素鈣ECG-505(Gotoku Yakuhin生產(chǎn))裝入轉(zhuǎn)鼓流化顆粒機(jī)中(MP-01，Powrex Corporation生產(chǎn))并使其在轉(zhuǎn)速250rpm，以約0.7m3/min的速度吹入60℃熱空氣的條件下熱流化混合。在操作過程中，可明顯地看到黃橙色至紅色的艾地苯醌與混合物中的其它起始原料一起被不斷打碎。氣流溫度為60℃，稍高于艾地苯醌的熔點54.2℃。當(dāng)起始材料的溫度逐漸升高時，艾地苯醌便熔解并通常變?yōu)闇\橙色，此時艾地苯醌與賦形劑幾乎變成了均一的混合物。然后進(jìn)行顆?；透稍?，同時用常規(guī)方法噴上粘合劑溶液。將顆粒從顆粒機(jī)中取出，過篩得到可通過30目篩而不能通過150目篩的顆粒。制劑實施例5艾地苯醌的細(xì)顆粒產(chǎn)品主料配方乳糖 580g玉米淀粉 220g微晶纖維素PH-101 120g微晶纖維素RC-591-NF120g羧甲基纖維素鈣 60g粘和劑配方艾地苯 72g玉米淀粉20g將玉米淀粉溶解在蒸餾水中得到玉米淀粉溶液。攪拌下將該溶液加熱至膠質(zhì)化溫度得到適宜的膠體。將膠質(zhì)化產(chǎn)物冷卻至接近艾地苯醌的熔解(溶解)溫度，接著在攪拌下裝入并溶解艾地苯醌，得到含艾地苯醌的粘合劑溶液，并保溫以使艾地苯醌不固化。
將乳糖，玉米淀粉，微晶纖維素PH-101，微晶纖維素RC-591-NF和羧甲基纖維素鈣ECG-505分別裝入轉(zhuǎn)鼓流化顆粒機(jī)中(MP-01，Powrex Corporation生產(chǎn))。
然后進(jìn)行顆?；?，同時用常規(guī)方法噴上含艾地苯醌的粘合劑溶液以使艾地苯醌不固化。然后將顆粒干燥后從顆粒機(jī)中取出，過篩得到能通過30目篩而不能通過150目篩的顆粒。
權(quán)利要求
1.預(yù)防或治療癡呆的方法，包括給患癡呆的病人口服艾地苯醌6個月以上。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中癡呆是阿耳茨海默氏型老年癡呆。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中癡呆是阿耳茨海默氏病
4.預(yù)防或治療癡呆的方法，包括給患癡呆的病人以每天不低于約270mg和不高于約360mg的劑量口服艾地苯醌6個月以上和5年以下。
5.預(yù)防和治療癡呆的方法，包括給患癡呆的病人以每天不低于約270mg和不高于約720mg的劑量口服艾地苯醌6個月以上和5年以下。
6.預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的方法，包括給患癡呆的病人口服艾地苯醌6個月以上。
7.口服艾地苯醌6個月以上用于治療癡呆的方法。
8.艾地苯醌用于治療癡呆的用途，包括口服艾地苯醌6個月以上。
9.用于預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的藥物組合物，其中含有艾地苯醌。
10.如權(quán)利要求9的組合物，能夠有效地預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展達(dá)6個月以上。
11.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服1年以上和5年以下。
12.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服2年以上和4年以下。
13.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量不低于約270mg。
14.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量不低于約270mg和不高于約1440mg。
15.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量為約270mg
16.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量為約360mg
17.如權(quán)利要求9的組合物，其中口服艾地苯醌的日劑量為約720mg
18.如權(quán)利要求9的組合物，其中每天以至少4小時的間隔服藥2至6次。
19.如權(quán)利要求9的組合物，其中每天口服3次。
20.如權(quán)利要求9的組合物，其中為飯后服藥。
21.如權(quán)利要求9的組合物，其中為每天服藥。
22.如權(quán)利要求9的組合物，其中癡呆是阿耳茨海默氏型老年癡呆。
23.如權(quán)利要求9的組合物，其中癡呆是阿耳茨海默氏病。
24.艾地苯醌用于制備用作預(yù)防癡呆進(jìn)一步發(fā)展的藥物組合物的用途。
25.用于預(yù)防和治療癡呆的含艾地苯醌的可以口服6個月以上的藥物。
26.如權(quán)利要求25的藥物，能有效地預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。
27.艾地苯醌用于制備用作預(yù)防或治療癡呆的口服藥物的用途，其中將所述藥物給患癡呆的病人服用6個月以上。
全文摘要
本發(fā)明的含艾地苯醌的藥物組合物用于預(yù)防癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。
文檔編號A61K31/122GK1164388SQ9710218
公開日1997年11月12日 申請日期1997年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者樋口修司, 永岡明伸, 后藤義一, R·休尼爾, D·哈德勒 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社