專(zhuān)利名稱(chēng)：1－氮雜二環(huán)[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－n－[[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及拆分1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法。
上述化合物(此后也稱(chēng)之為“外消旋物”)和該化合物的(2S，3S)對(duì)映體(此后也稱(chēng)之為“(2S，3S)對(duì)映體”)是物質(zhì)P受體拮抗劑，它們可以用于治療和預(yù)防許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、炎性及其它疾病。該外消旋物和(2S，3S)對(duì)映體以及它們的制備方法，可以參考1994年5月23日提交的作為1992年4月28日提交的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US9203317的美國(guó)國(guó)家階段的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08211120。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08211120全部引入本發(fā)明作參考。上述兩種化合物及其制備方法一般參考1992年11月10日頒布的美國(guó)專(zhuān)利5162339。該專(zhuān)利也全部引入本發(fā)明作參考。
本發(fā)明涉及拆分1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法，包含1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]同1R-(-)-10-樟腦磺酸在合適的溶劑中反應(yīng)，形成(2S，3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的樟腦磺酸鹽，然后任意水解此鹽以獲得(2S，3S)對(duì)映體的游離堿。
上述拆分的溶劑可以是任何能溶解外消旋物和樟腦磺酸拆分劑，和，相對(duì)于(2S，3S)對(duì)映體而言可以選擇性地溶解相應(yīng)的(2R，3R)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽的溶劑。該溶劑的例子是乙腈、丙酮和乙醇。優(yōu)選乙腈。
由上述拆分方法獲得的(2S，3S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽可以如實(shí)施例的B部分的第二段所示光學(xué)再成漿(repulped)以提高產(chǎn)品的旋光純度。
下面的流程

圖1說(shuō)明了制備外消旋物的方法；下面的流程圖2說(shuō)明拆分外消旋物形成(2S，3S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽；流程圖3說(shuō)明(2S，3S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽的解離形成這種對(duì)映體的旋光活性的游離堿。
流程圖1
流程圖2
流程圖3參考流程圖1，通過(guò)以下二步可制備外消旋物。第一步涉及式I的化合物的脫水作用，這是在催化量的樟腦磺酸和干燥劑或設(shè)計(jì)共沸除去產(chǎn)物水的裝置(例如分子篩或迪安斯達(dá)克榻分水器)存在下同式II化合物反應(yīng)，生成下式的一亞胺中間體
此反應(yīng)的合適溶劑包括甲苯、二氯甲烷、苯及二甲苯；合適的干燥劑/溶劑體系包括硫酸鎂、四氯化鈦/二氯甲烷、異丙氧鈦/二氯甲烷和分子篩/四氫呋喃(THF)。優(yōu)選硫酸鎂。當(dāng)用迪安斯達(dá)克榻分水器時(shí)，優(yōu)選的溶劑是甲苯。此反應(yīng)可在約25℃到約110℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選溶劑的回流溫度。
可使用的代替樟腦磺酸的其它催化劑的例子是甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸。
亞胺中間體可以現(xiàn)場(chǎng)(如實(shí)施例中描述的)或被分離后同還原劑反應(yīng)生成外消旋物，還原劑例如三乙酸基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫和金屬催化劑、鋅和鹽酸、硼烷二甲硫或甲酸等等。此反應(yīng)的合適的反應(yīng)惰性溶劑包括非含酮的溶劑例如低級(jí)醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸、氯仿、異丙醚、二氯甲烷、THF以及上述溶劑的結(jié)合物，如THF中的乙酸或二氯甲烷中的乙酸。此反應(yīng)一般在約0℃到約30℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約0℃到約10℃。當(dāng)三乙酸基硼氫化鈉是還原劑時(shí)，優(yōu)選溶劑不是一低級(jí)醇。優(yōu)選地，還原劑是三乙酸基硼氫化鈉及溶劑是THF中的乙酸。
拆分步驟在流程圖2中說(shuō)明，它包含1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]與1R-(-)-10-樟腦磺酸反應(yīng)，此反應(yīng)在一能溶解以上兩種試劑且相對(duì)于(2S，3S)對(duì)映體能選擇性地(即優(yōu)選地)溶解相應(yīng)的(2R，3R)對(duì)映體的溶劑，且攪拌此混合物形成(2S，3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的旋光活性的樟腦磺酸鹽，然后用常規(guī)方法能分離出此鹽(例如，如B部分，實(shí)施例第一段中記載的，通過(guò)攪拌幾小時(shí)，過(guò)濾沉淀，清洗濾餅并真空干燥)。
上述拆分優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。反應(yīng)溫度的范圍從約10℃到約50℃，此范圍內(nèi)的較高溫度對(duì)旋光純度比對(duì)產(chǎn)率較有利，而此范圍內(nèi)的低限溫度對(duì)產(chǎn)率比對(duì)旋光純度較有利。
從上面的拆分過(guò)程中所得的(2S，3S)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽可任意再成漿以提高產(chǎn)物的旋光純度，如在B部分，實(shí)施例第二段中列舉的那樣。
(2S，3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的樟腦磺酸鹽也能如流程圖3中描繪的那樣任意水解而獲得(2S，3S)對(duì)映體的游離堿，可以用那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的方法，用合適的堿性試劑與鹽反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)這種水解。例如，施光活性沉淀可在二氯甲烷和例如氫氧化鈉或鉀或碳酸鉀的水性堿液間分配，或沉淀的醇溶液可與堿性離子交換樹(shù)脂攪拌。然后把溶液中獲得的游離堿分離出或在溶液中轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽酸鹽或其它的所要的酸加成鹽。
另一種制備外消旋物的方法如下所述(此方法也能用于制備(2S，3S)或(2R，3R)對(duì)映體)。
下式的化合物
其中X是氫或甲氧基，有與所需的產(chǎn)物有相同的絕對(duì)立體化學(xué)(構(gòu)象)，它需要水解而除去苯甲基或甲氧基苯甲基，生成下式的相應(yīng)化合物
它有相同的所需的立體化學(xué)，然后在還原劑存在下將以上形成的化合物同下式的醛反應(yīng)
水解除去苯甲基或甲氧基苯甲基一般是使用強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，在約室溫到約酸回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行的，優(yōu)選地，此反應(yīng)在鹽酸中在回流溫度下進(jìn)行。通常此反應(yīng)進(jìn)行約2小時(shí)。
另外，以上步驟中的水解除去苯甲基或甲氧基苯甲基可替換成氫解除去這種基團(tuán)。氫解除去一般用氫在有催化劑例如鉑或鈀的一種金屬存在下進(jìn)行，此反應(yīng)一般于反應(yīng)惰性溶劑如乙酸或低級(jí)醇，在溫度約0℃到約50℃間進(jìn)行。另外，用溶于氨中的金屬如鋰或鈉在溫度約-30℃到約78℃，或在鈀存在下用甲酸鹽或在鈀存在下用環(huán)己烷處理式II的化合物也能除去苯甲基或甲氧基苯甲基。
優(yōu)選地，在含鹽酸的甲醇中的碳上氫氧化鈀存在下，于約25℃用氫處理式XI的化合物除去苯甲基或甲氧基苯甲基。
在還原劑存在下通過(guò)與式VII的醛反應(yīng)，可將獲得的式VI的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗耐庀?或?qū)τ丑w)，此反應(yīng)典型地用還原劑如氰硼氫化鈉、三乙酸基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫和一種金屬催化劑、鋅和鹽酸、硼烷二甲硫或甲酸，在溫度為約-60℃到約50℃下進(jìn)行。此反應(yīng)的合適的反應(yīng)惰性溶劑包括非含酮的溶劑如低級(jí)醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸、二氯甲烷、THF及上述溶劑的結(jié)合。優(yōu)選地，溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為約25℃，且還原劑是三乙酸基硼氫化鈉。
另外，式VI的化合物同式VII化合物的反應(yīng)可在干燥劑存在下或用設(shè)計(jì)的共沸除去產(chǎn)生的水的裝置而進(jìn)行，生成下式的亞胺
然后式VIII的化合物與上述的一還原劑，優(yōu)選用三乙酸基硼氫化鈉于約室溫下進(jìn)行反應(yīng)。亞胺的制備一般在一反應(yīng)惰性溶劑如苯、二甲苯或甲苯，優(yōu)選甲苯，在約25℃到約110℃，優(yōu)選在約溶劑回流的溫度下進(jìn)行。合適的干燥劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷、異丙氧基鈦/二氯甲烷和分子篩/THF，優(yōu)選四氯化鈦/二氯甲烷。
外消旋物(和兩個(gè)對(duì)映體)也可從由有相同立體化學(xué)的式VI化合物通過(guò)將式VI的化合物與下式(IX)的化合物反應(yīng)而制得
其中L是一合適的離去基團(tuán)(例如氯、溴、碘或甲磺酸鹽)。此反應(yīng)一般于反應(yīng)惰性溶劑如二氯甲烷或THF，優(yōu)選二氯甲烷，在約0℃到約60℃，優(yōu)選約25℃下進(jìn)行。
此外消旋物(和二個(gè)對(duì)映體)也可從有相同立體化學(xué)的式VI化合物通過(guò)將式VI化合物與下式(X)的化合物反應(yīng)而制得
其中L如上定義或是咪唑，然后還原所生成的酰胺。此反應(yīng)典型地于一惰性溶劑中如THF或二氯甲烷在約-20℃到約60℃，優(yōu)選于二氯甲烷中在約0℃下進(jìn)行。生成的酰胺的還原是用一還原劑例如硼烷二甲基硫復(fù)合物、氫化鋁鋰或二異丁基氯化鋁，在一惰性溶劑如乙醚或THF中完成的。此反應(yīng)溫度范圍在約0℃到約溶劑的回流溫度，優(yōu)選地，此還原反應(yīng)是用THF中的硼烷二甲基硫復(fù)合物在約60℃下進(jìn)行。
此外消旋物和此(2S，3S)對(duì)映體的性質(zhì)是堿性的，因此能同各種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸而形成許多種不同的鹽。雖然這些鹽在施用于動(dòng)物時(shí)必須是藥學(xué)上可接受的，但在實(shí)際中最初地作為藥學(xué)上不可接受的鹽把活性物從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，然后用堿試劑處理而簡(jiǎn)單地將后者轉(zhuǎn)變回游離堿化合物以及其后將后者的游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的酸加成鹽，這通常都是理想的。用大體相當(dāng)量的選用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理堿性化合物能容易地制備外消旋物和(2S，3S)對(duì)映體的酸加成鹽，這在水性溶劑介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑，如甲醇或乙醇中進(jìn)行的。在仔細(xì)蒸發(fā)掉溶劑后，容易地獲得所需要的固態(tài)鹽。
外消旋物和(2S，3S)對(duì)映體及其它們藥學(xué)上可接受的鹽(在下文也指為“活性化合物”)表現(xiàn)為物質(zhì)P受體結(jié)合活性，因此對(duì)于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物，包括人的臨床癥狀或紊亂是有價(jià)值的，通過(guò)物質(zhì)P轉(zhuǎn)達(dá)的神經(jīng)傳遞的下降能影響或提高上述的治療或預(yù)防。這種癥狀包括炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和炎性腸疾病)，焦慮，抑郁或心理沮喪，結(jié)腸炎，嘔吐，精神病，疼痛，過(guò)敏反應(yīng)如濕疹和鼻炎，慢性堵塞性導(dǎo)氣管疾病，過(guò)敏性疾病如毒葛，高血壓，血管痙攣疾病如絞痛，偏頭痛和Reynaud疾病，纖維和膠原疾病如硬皮病和嗜酸性的片吸蟲(chóng)病，反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良如肩/手綜合癥，癮(癖嗜)疾如酒精中毒，緊張相關(guān)的軀體疾病，外周神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病如阿爾茨海默氏病，艾滋病相關(guān)的癡呆，糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化，曬傷，發(fā)作，免疫促進(jìn)或抑制相關(guān)的疾病如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡，血管發(fā)生或血管發(fā)生癥狀引起或介導(dǎo)的病癥，以及風(fēng)濕病如肌風(fēng)濕病。
這些活性化合物可通過(guò)口服，非腸道或局部途徑而施藥。盡管必須要根據(jù)治療對(duì)象的重量和癥狀以及所選用的特定實(shí)施例途徑而變化，一般而言，這些化合物最理想施藥劑量為每天約0.5mg到約500mg。用量變化可取決于治療的動(dòng)物的種類(lèi)和對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)以及依賴(lài)于所選用的藥物處方的種類(lèi)及這種施藥進(jìn)行的時(shí)間期間和間隔。在一些病例中，低于前述范圍低限的藥劑量可能都超過(guò)了足夠量，而在另一些例子中，使用更大劑量也不會(huì)引起任何有害的副反應(yīng)，只要這種較大的劑量首先被分成幾個(gè)小量而在一天中施用。
可以用前面指出的三種途徑中的任一種單獨(dú)施用此活性化合物或?qū)⑵渑c藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合起來(lái)施藥，并且這種施藥可采用單一或多劑量，更特別地，這些化合物可以廣泛種類(lèi)的不同劑型施藥，即它們可以同各種藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合成以下形式片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、粉末、噴霧劑、乳劑、油膏劑、栓劑、凍膠、凝膠、漿糊、洗劑、軟膏、水性懸浮液、可注射溶液劑、酏劑、漿以及相似物，載體包括固態(tài)稀釋物或填料，無(wú)菌水性介質(zhì)和各種無(wú)毒的有機(jī)溶劑，等等。另外，口服的藥物組合物可是合適的甜的和/或有味的。一般而言，活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽存在于這些劑型中的濃度量范圍在約5.0％到約70％(wt)。
對(duì)口服給藥，片劑含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸，片劑可以與各種崩解劑如淀粉(和優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽(或酯)一起使用，同時(shí)用成粒粘合劑像聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉和滑粉對(duì)于片劑通常很有用。相似類(lèi)型的固態(tài)組合物也可用作明膠膠囊中的填料；這方面的物質(zhì)優(yōu)選的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)水性懸浮液和/或酏劑對(duì)口服給藥是理想的時(shí)，活性成分可以同增甜或香味劑、著色劑或染料相結(jié)合，并且如果需要，還可以同乳化劑和/或懸浮劑結(jié)合，同時(shí)結(jié)合如水、乙醇、丙二醇、甘油以及它們的各種組合物的稀釋劑。
對(duì)非腸道給藥，可以使用活性化合物的芝麻油或花生油溶液或水性丙二醇溶液。如必需水性溶液應(yīng)該采用合適的緩沖液(優(yōu)選pH大于8)且液體稀釋劑要先形成等滲液的。這些水性溶液適合于靜脈內(nèi)注射，而油性溶液適合于動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。用那些本技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)在無(wú)菌條件下可容易地完成所有這些溶液的制備。
另外在治療皮膚的發(fā)炎癥狀時(shí)也可能局部地施用這些活性化合物，并且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物操作技術(shù)，這可以優(yōu)選地用膏、凍膠、凝膠、漿糊、軟膏及其相似物的方式進(jìn)行。
活性物質(zhì)作為物質(zhì)P受體拮抗物的活性是通過(guò)其抑制牛尾組織中物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)的結(jié)合的能力來(lái)確定的，這是通過(guò)放射自顯影的方式，使用放射性的配體來(lái)使速激肽受體顯像。可以用由M.A.Cascieri等在生物化學(xué)雜志，第258卷，5158頁(yè)(1983)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)分析程序來(lái)估計(jì)這些化合物的抗物質(zhì)P活性，此法實(shí)質(zhì)上涉及確定本發(fā)明活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度，要求在所述的被離析的牛組織中受體位點(diǎn)處放射性標(biāo)記的物質(zhì)P配體的量減少50％，因此給出被測(cè)化合物的特征IC50值。
在此方法中，牛尾組織從-70℃的冷凍室中取出并將其均勻分散于50份體積(w/v)的冰冷約50mM Tris(即三乙胺，2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)鹽酸緩沖溶液，其pH值7.7，此均漿組織以30,000×G離心20分鐘；得到的丸再懸浮于50體積10Tris緩沖液，再攪勻，且然后以30,000×G再離心另外的20分鐘；此所得丸然后再懸浮于含2mM的氯化鈣，2mM氯化鎂，40g/毫升桿菌肽，4μg/毫升亮抑酶肽，2μg抑凝乳蛋白酶素和200g/毫升牛血清白蛋白的40體積的冰冷50mM Tris緩沖液(pH7.7)，此步完成組織制劑的生產(chǎn)。
然后用以下方式實(shí)現(xiàn)放射性配體的結(jié)合程序，也就是，通過(guò)加入100μ1的測(cè)試化合物使?jié)舛冗_(dá)到1μM，隨后加入100μL放射性配體使最終濃度為0.5mM，且然后加入800μL的以上描述制成的組織制劑來(lái)引發(fā)反應(yīng)，最終的體積是1.0毫升，并且此反應(yīng)混合物接下來(lái)渦流且在室溫下(約20℃)培養(yǎng)20分鐘。在開(kāi)始過(guò)濾前，事先把濾器預(yù)浸漬2小時(shí)，然后用細(xì)胞收集器過(guò)濾試管，且此玻璃纖維濾器(Whatman GF/B)用50mM Tris緩沖液(pH7.7)洗4次，然后在一β計(jì)數(shù)器以53％的計(jì)數(shù)效率確定放射性，并且通過(guò)用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算IC50值。
活性化合物作為控制各種精神病的藥劑的抗精神病活性可主要通過(guò)研究其抑制物質(zhì)P引發(fā)的或物質(zhì)P促進(jìn)劑引發(fā)的豚鼠中運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)的能力，此研究首先用一對(duì)照化合物或本發(fā)明合適的測(cè)試化合物對(duì)豚鼠給藥，然后通過(guò)插管腦內(nèi)給藥方式對(duì)豚鼠注射物質(zhì)P或物質(zhì)P促進(jìn)劑并且此后測(cè)量刺激的各自運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。
本發(fā)明可由以下的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，要理解本發(fā)明不局限于本實(shí)施例的特定細(xì)節(jié)。
實(shí)施例A.1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]在裝有一機(jī)械攪拌器，氮?dú)馊肟冢习菜惯_(dá)克榻分水器和回流冷凝管的125毫升(cc)的三頸燒瓶中裝入10克2-(二苯基甲基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-氧化物(34.3毫摩爾(毫摩爾)，1當(dāng)量)，6.89克1-甲氧基-2-氨基甲基-4-異丙基苯(38.43毫摩爾，1.12當(dāng)量)，16毫克1R-(10)-樟腦磺酸(0.069毫摩爾，0.02當(dāng)量)和45毫升的甲苯。所得的懸浮液于油浴中加熱回流(110℃)。加熱回流3小時(shí)反應(yīng)；并且可看到在迪安斯達(dá)克榻分水器中已收集0.6毫升的水，反應(yīng)冷卻至室溫并攪拌14小時(shí)。此反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入一單頸燒瓶中并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使體積到約24毫升。此濃縮物滴加到裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?00毫升的三頸燒瓶中，此燒瓶中已裝有在冰/水浴中預(yù)先冷卻到0℃的18.18克(85.77毫摩爾，2.5當(dāng)量)三乙酸基硼氫化鈉和10.3克(171.55毫摩爾，5當(dāng)量)的乙酸，它們?nèi)茉?0毫升的THF中。7分鐘后完成甲苯濃縮物且內(nèi)部溫度達(dá)到10℃，除去冰浴且使所得的非均相反應(yīng)混合物溫度升到環(huán)境溫度(24℃)并攪拌14小時(shí)。然后反應(yīng)物用100％乙酸乙酯和乙酸乙酸/甲醇(2∶1)做TLC(薄層色譜)。
然后將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至體積約40毫升且然后用150毫升的二氯甲烷稀釋?zhuān)诖艛嚢柘孪蚧旌衔镏屑尤?00毫升的水，并把總混合物攪拌15分鐘，發(fā)現(xiàn)此混合物的pH值是4.0且分批加入25％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液pH值到11。然后分離有機(jī)層和水層并且用二氯甲烷萃取堿性水層(1×70毫升)，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層1小時(shí)，過(guò)濾除去干燥劑且將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至約100毫升。在此濃縮物中加入160毫升異丙醇并把此混合物再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)到約100毫升，最終濃縮物在環(huán)境溫度下磁攪拌并且15分鐘后形成白色沉淀，將淤漿成粒2小時(shí)，過(guò)濾此白色固體，和用異丙醇清洗濾餅并將其真空干燥生成7.68克(產(chǎn)率49％)的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為111-115℃。
此固體的高壓液相色譜(HPLC)分析采用Hewlett Packard series 2 liquidchromatogram(惠普系列2液相色譜)，它采用ZorbaxCN柱，203納米的紫外檢測(cè)器以及其流動(dòng)相為55％乙腈/45％水(含有1％磷酸和三乙胺(TEA))，流速為1毫升/分鐘。此分析表明只有反式的非對(duì)映體以90％的純度存在。
B.(2S，3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]，(1R)(-)-10樟腦磺酸鹽在裝有一磁性攪拌器和氮?dú)馊肟诘?25毫升的三頸燒瓶中裝入5.11克1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-二苯基甲基-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基](11.24毫摩爾，1當(dāng)量)和51毫升乙腈生成部分懸浮液，然后一次加入2.61克(1R)-(-)-10-樟腦磺酸且反應(yīng)變得均勻；在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘，形成沉淀物，然后再加入5毫升乙腈并將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，過(guò)濾出固體并用乙腈清洗濾餅(2×6毫升)以及真空干燥得到白色固體2.97克(總產(chǎn)率38.5％，77％為所需要的對(duì)映體的鹽)，其熔點(diǎn)為177-182℃。
粗制鹽(2.97克)的HPLC分析是在Chrom Tech Chiral-AGP柱上進(jìn)行的，流動(dòng)相為0.01M磷酸二氫鉀(pH＝5.5)∶乙腈(85∶15v/v)，檢測(cè)是用229nm的紫外光，流速1毫升/分鐘，注入體積20μL。此分析表明95.7％是所要的對(duì)映體而4.3％是非所要的對(duì)映體。
在裝有磁性攪拌器的35毫升燒瓶中加入以上的粗制鹽2.87克和乙腈20毫升，所得淤漿在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，過(guò)濾出固體并用乙腈清洗(2×3毫升)，然后真空干燥得白色固體，重量為2.98克(97％質(zhì)量回收率)，熔點(diǎn)為180-185℃。
對(duì)再漿化的鹽(2.8克)的HPLC分析在Chrom Tech Chiral-AGP柱上進(jìn)行，流動(dòng)相為0.01M磷酸二氫鉀(pH5.5)∶乙腈(85∶15v/v)，檢測(cè)為采用229nm紫外光，流速1毫升/分鐘，注入體積20μL。分析表明96.6％為所需的對(duì)映體而3.4％為非所需對(duì)映體。
再漿化鹽的旋光度是在用鈉599光源的Perkim Elmer 241旋光測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定的，將該再漿化的鹽(44.9毫克)溶于10毫升甲醇，用它裝入一個(gè)5毫升，一分米的槽中。[2]25D＝-26.06°。
C.(2S，3S)-1-氮雜二環(huán)[2 2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]裝有磁性攪拌器的100毫升的錐形燒瓶中裝入2.63克(3.83毫摩爾)的上述B步驟中的再漿化的鹽，32毫升二氯甲烷和16毫升水生成的均勻的兩相溶液。水層的pH為4.0，和滴加25％的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)到11.00；堿化后，攪拌此兩層15分鐘；分離這兩層，有機(jī)層用水洗(1×16毫升)，分層，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層1小時(shí)，并過(guò)濾干燥劑；有機(jī)層汽提(stripped)成為泡沫/油混合物，它在環(huán)境溫度下放置結(jié)晶2天，所得物重量為1.659克(95.3％的產(chǎn)率)，熔點(diǎn)為100-103℃。
手性HPLC分析在Chrom Tech Chiral-AGP柱(100mm×4.0mm，5μm)上進(jìn)行，流動(dòng)相為0.01M磷酸二氫鉀(pH＝5.5)∶乙腈(85∶15v/v)，以229nm紫外光檢測(cè)，流速為1毫升/分鐘，并且注入體積為20μL。此分析表明99.5％為所要的對(duì)映體而0.5％為非所要的對(duì)映體。
純度HPLC分析在Zorbax Rx C-8柱(150m×4.6mm I.D.)上進(jìn)行，流動(dòng)相為乙腈∶水∶三乙胺∶磷酸(650∶350∶3∶1 v/v)，以229nm紫外光檢測(cè)，流速為2.0毫升/分鐘，且注入體積為20μL。此分析表明產(chǎn)物純度為99.5％。
旋光活性游離堿終產(chǎn)物的旋光度是在以鈉589光源的Perkin Elmer 241旋光測(cè)定儀上進(jìn)行測(cè)量的，將此化合物溶于10毫升甲醇，用它裝入5毫升的1分米長(zhǎng)的槽中。[2]25D＝-9.27°。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及拆分1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法，它包含1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]同1R-(-)-10-樟腦磺酸的反應(yīng)，此反應(yīng)在能溶解上述二種試劑的溶劑中進(jìn)行，且相對(duì)于(2S，3S)對(duì)映體，此溶劑選擇性地溶解(2R，3R)對(duì)映體的相應(yīng)的樟腦磺酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，還包含水解從溶液鹽中沉淀出來(lái)的旋光活性鹽以生成(2S，3S)對(duì)映體的游離堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是乙腈。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，另外包含水解從溶液中沉淀出的旋光活性的鹽以獲得(2S，3S)對(duì)映體的游離堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及拆分1－氮雜二環(huán)[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－N－[[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]甲基]的方法,包含1－氮雜二環(huán)[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－N－[[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]甲基]同1R－(－)－10－樟腦磺酸反應(yīng),此反應(yīng)在能溶解上述二種試劑的溶劑中進(jìn)行,且相對(duì)于(2S,3S)對(duì)映體而言,此溶劑能選擇性地溶解相應(yīng)的(2R,3R)對(duì)映體的樟腦磺酸鹽,形成(2S,3S)－1－氮雜二環(huán)[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－N－[[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]甲基]的樟腦磺酸鹽,且然后任意水解此鹽以獲得(2S,3S)對(duì)映體的游離堿。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1190970SQ96195567
公開(kāi)日1998年8月19日 申請(qǐng)日期1996年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月17日
發(fā)明者德里克·L·蒂克納, 摩根·梅爾茲 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司