專利名稱：低劑量利多瑞爾制劑及其在治療炎性腸疾病中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及低劑量利多瑞爾在治療炎性腸疾病中的應用，以及相應的低劑量利多瑞爾制劑。
EP-0,221,601描述了供不同病理狀態(tài)使用的(E)-5-[[[(3-吡啶基)[3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氨基]氧]戊酸(一般稱為利多瑞爾)。該文件也一般性地公開了含有利多瑞爾的藥物組合物。
EP-0,448,274描述了一種供胃腸道潰瘍和炎性疾病使用的，含有400mg利多瑞爾的片劑。
Casellas等人，1992，胃腸病學102(4，Suppl.)，p.A601和Casellas等人，1993，胃腸病學104(4，Suppl.)，p.A677中描述了利多瑞爾以300mg，每日兩次給藥后，對潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效。
如現(xiàn)有技術中所述，利多瑞爾用于治療炎性腸疾病時所顯示出的臨床療效有限，而且出現(xiàn)了不希望的副作用。如權(quán)利要求1中所述的應用，通過給予低劑量的利多瑞爾解決了這些問題，并由此意外地提高了其對炎性腸疾病的臨床療效，同時降低了副作用。
本文所定義的利多瑞爾是指(E)-5-[[[(3-吡啶基)[3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氨基]氧]戊酸，它可按照EP-0,221,601中描述的方法進行制備。按照本發(fā)明，利多瑞爾也可用作其藥學上可接受的酸或堿加成鹽。當使用一種藥學上可接受的酸或堿加成鹽時，上述及下文中所指的劑量是以相應的利多瑞爾的量為基礎的。
上文中提到的藥學上可接受的酸加成鹽，其含義包括可通過用諸如無機酸或有機酸的適宜酸處理式(I)化合物的堿形式而方便地得到的酸加成鹽，無機酸例如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機酸例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。形成酸加成鹽的優(yōu)選酸是與利多瑞爾形成(1∶1)鹽的鹽酸，和與利多瑞爾形成(1∶1)鹽的硝酸。相反地，所述酸加成鹽可在游離堿形式中通過用適宜的堿處理而轉(zhuǎn)化。酸性的式(I)化合物可形成堿加成鹽。上文中所提到的藥學上可接受的堿加成鹽，其含義包括通過用適宜的堿處理酸形式的式(I)化合物而方便地得到的堿加成鹽。這樣的鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。也可考慮與藥學上可接受的胺形成的鹽，如氨、伯、仲和叔胺，例如烷基胺、羥烷基胺，N-甲基葡糖胺等。相反地，所述堿加成鹽可在游離酸形式中通過適宜的酸處理而轉(zhuǎn)化。
在堿加成鹽形式中優(yōu)選的抗衡離子是鋰和鈉。
本發(fā)明涉及利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽在用于制備一種治療炎性腸疾病的藥劑中的應用，其中利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽的每日給藥量為0.01mg/kg體重至1mg/kg體重，優(yōu)選給藥量為0.01mg/kg體重至0.5mg/kg體重(該劑量是以相應存在的利多瑞爾的量為基礎的)。
另外，本發(fā)明涉及治療人類炎性腸疾病的方法，所述方法包括以0.01mg/kg體重至1mg/kg體重的量(優(yōu)選0.01mg/kg體重至0.5mg/kg體重)，給人使用利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽。
特別地，所用利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽的每日劑量為0.02mg/kg體重至0.1mg/kg體重，更優(yōu)選的每日劑量為約0.05mg/kg體重。
對于成人來說，上面列舉的mg/kg體重的相應劑量范圍是約1mg/日至約50mg/日，特別是約2mg/日至10mg/日，更特別是約5mg/日。
炎性腸疾病包括，例如潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎等。特別地，利多瑞爾用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。潰瘍性結(jié)腸炎的特征是在結(jié)腸的粘液膜中存在損害，普遍認為血栓素在這些損害的發(fā)展中起了重要的作用?，F(xiàn)有技術中公開了利多瑞爾既顯示出血栓素合成酶抑制活性又顯示出血給素受體對抗活性。然而出乎意料的是當以本發(fā)明的劑量應用利多瑞爾時，它只是血栓素合成酶抑制劑，而沒有血栓素受體對抗活性。
對炎性腸疾病的治療包括急性疾病狀態(tài)的治療，由此使疾病緩解或者使損害或臨床狀況得到改善，同時也包括維持治療。對炎性腸疾病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎的令人滿意的治療，特點是有良好的臨床療效。同時副作用的發(fā)生率低。特別是在治療后8周，希望出現(xiàn)下列情形-有超過45％的患者，優(yōu)選超過50％的患者，內(nèi)窺鏡檢查為改善；-有超過10％的患者，優(yōu)選超過30％的患者，內(nèi)窺鏡檢查為完全治愈；-在治療的最后2周內(nèi)，有帶血糞便的天數(shù)的中間百分數(shù)低于50％，優(yōu)選低于10％；-在對治療效果的調(diào)查者的全球評估中，療效好或極好的患者的百分數(shù)超過40％，優(yōu)選超過60％；和-產(chǎn)生副作用的患者少于40％，可能發(fā)生的副作用是，例如惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣、水腫、感覺異常、血腫、瘀斑等。
利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽可以合適的系統(tǒng)給藥方式給藥，例如口服、直腸、腹膜內(nèi)的或胃腸外給藥。優(yōu)選利多瑞爾以口服或直腸方式給藥。利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽可以每天給藥一次(o.d.)或每天給藥兩次(b.i.d.)，優(yōu)選配制成合適的藥物組合物。因此，本發(fā)明涉及含有藥學上可接受的載體和如上所用有效量的利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或堿加成鹽的藥物組合物。特別是涉及含有每劑量單位0.5-5mg利多瑞爾和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
固體藥物組合物如片劑、膠囊、栓劑等，適宜每劑量單位含有0.5-5mg利多瑞爾，特別是每劑量單位含有1-5mg。在固體藥物組合物中，活性成分優(yōu)選利多瑞爾本身。液體藥物組合物如口服溶液，口服懸浮液，口服糖漿，注射溶液，直腸灌腸劑或直腸溶液，直腸泡沫劑等，適宜包含0.1-1mg/ml的利多瑞爾，優(yōu)選0.5-1mg/ml。在液體藥物組合物中，利多瑞爾優(yōu)選以其鈉鹽形式存在。
本文中所用的劑量單位是指適于用作單位劑量的物理分散單元，每單元含有預定量的利多瑞爾。這樣的劑量單位的實例為片劑(包括有刻痕的或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑、水劑、注射溶液或懸浮液、茶匙量的，大湯匙量的藥物等，以及它們的聯(lián)合藥劑。
可列舉的作為適宜組合物的所有組合物通常是用作系統(tǒng)給藥的藥物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可將有效量的利多瑞爾與藥學上可接受的載體混合在一起，成為緊密的混合物，根據(jù)給藥所需的劑型，該載體的形式可以是多種多樣的。
按照本發(fā)明的固體組合物將優(yōu)選含有藥學上可接受的載體和賦形劑，例如諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纖維素或磷酸氫鈣等的填充劑；諸如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石或硅石等的潤滑劑；諸如大米、土豆或玉米淀粉，淀粉甘醇酸鈉或croscarmellose等的崩解劑；諸如預先凝膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素等的粘合劑，和諸如二辛基磺基琥珀酸鈉和縮山梨酸酯等的濕潤劑。令人感興趣的固體組合物包括占該組合物總重60％-90％的填充劑，3％-10％的崩解劑和0.5％-5％的粘合劑。為了制備本發(fā)明的固體組合物，將利多瑞爾與合適的賦形劑混合并顆?；?，優(yōu)選在將利多瑞爾與其它的賦形劑混合前先用填充劑使其顆?；鼉?yōu)選所用的填充劑是乳糖-水合物和玉米淀粉，特別是與磷酸氫鈣結(jié)合的。由于片劑和膠囊劑服用方便，所以它們是最佳的口服給藥單位形式。
液體組合物可以含有任何一種常用的藥物基質(zhì)，如水、甘醇、油、乙醇等。令人感興趣的液體組合物是含水溶液或懸浮液，特別是用于直腸給藥的。液態(tài)口服組合物除了含有利多瑞爾或藥學上可接受的酸或優(yōu)選堿加成鹽和水以外，還可含有調(diào)味物質(zhì)、甜味劑、懸浮劑如纖維素衍生物、濕潤劑如脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物、緩沖液系統(tǒng)、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑等。
至于胃腸外給藥的組合物，其載體通常包括至少占大部分的無菌水，盡管也可包括其它成分，如助溶劑。例如，注射溶液可以用包含鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物的載體來制備。注射用懸浮液的制備中也可用合適的液體載體，懸浮劑等。
對于直腸給藥來說，可以使用象栓劑或灌腸劑這樣的常用組合物。優(yōu)選使用直腸溶液。所述直腸溶液除包含活性成分利多瑞爾或其藥學上可接受的酸或優(yōu)選的堿加成鹽外，還含有水(適宜軟化的，優(yōu)選不致熱的)，象磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的復合溶液這樣的緩沖液，增稠劑和諸如羥乙基纖維素等的穩(wěn)定劑，以及使溶液等滲的試劑，如氯化鈉。
還包括在使用前易于轉(zhuǎn)化為液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。特別的藥物組合物是控釋制劑，將其給藥后活性成分可逐漸釋放出來。
本發(fā)明的優(yōu)點在于利多瑞爾以顯微形式應用于本發(fā)明組合物中。這些顯微形式可以通過現(xiàn)有技術中熟知的顯微技術來制備，例如通過用合適的碾磨機碾磨和通過合適的篩子進行篩制。
任選地，利多瑞爾可與另一種在炎性腸疾病的治療中有效的制劑結(jié)合在一起給藥，例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪、巴柳氮、一種皮質(zhì)類甾醇等。這種聯(lián)合應用包括同時，分開或連續(xù)給予這些治療劑。
另一方面，本發(fā)明涉及含有(a)利多瑞爾和(b)柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或一種皮質(zhì)類甾醇的產(chǎn)品，該產(chǎn)品是在炎性腸疾病的治療中同時，分開或連續(xù)應用的一種聯(lián)合制劑。實驗部分藥物組合物1、1mg口服片劑按照現(xiàn)有技術中已知的配制方法制備帶有下列所示組分的片劑。利多瑞爾1mg1.00％磷酸氫鈣二水合物0.94mg 0.94％乳糖一水合物56.01mg56.01％玉米淀粉24mg 24.00％Croscarmellose sodium(1)2mg2.00％十二烷基硫酸鈉 0.25mg 0.25％Hypromellose 2910 15mPa.s(2)2mg2.00％微晶纖維素 10mg 10.00％Croscarmellose sodium13mg3.00％膠態(tài)無水硅石0.3mg 0.30％硬脂酸鎂0.5mg 0.50％(1)Croscarmellose sodium是羧甲基纖維素鈉的英國批準名稱。
(2)Hypromellose 2910 15mPa.s是羥丙甲基纖維素的英國批準名稱，4位數(shù)字(2910)是纖維素上取代的標示，即頭兩位數(shù)字表示甲氧基的近似組成百分數(shù)，第三和第四位是羥丙基的近似組成百分數(shù)。在本實施例中所用的級別是以20℃下2％溶液的粘度來表示的，即1.5mPa.s.2、5mg口服片劑按照現(xiàn)有技術中已知的配制方法制備帶有下文所示組分的片劑利多瑞爾 5mg 5.00％(w/w)磷酸氫鈣二水合物 4.7mg 4.70％(w/w)乳糖一水合物 48.25mg 48.25％(w/w)玉米淀粉 24mg24.00％(w/w)Croscarmellose sodium12mg 2.00％(w/w)十二烷基硫酸鈉 0.25mg 0.25％(w/w)Hypromellose 2910 15mPa.s22mg 2.00％(w/w)微晶纖維素10mg 10.00％(w/w)Croscarmellose sodium13mg 3.00％(w/w)膠態(tài)無水硅石 0.3mg0.30％(w/w)硬脂酸鎂 0.5mg0.50％(w/w)百分比是以片劑的總重為基礎的。3、口服溶液0.25mg/ml按照下述方法制備含有下文所示組合物的1升直腸溶液(下文所述的量是用于制備1ml直腸溶液的)通過加入約1.6ml氫氧化鈉水溶液(0.1N)使800ml軟化水堿化。將所述溶液加熱到60-70℃范圍內(nèi)。邊用力攪拌邊向該溶液中加入6.5g羥乙基纖維素，當加熱停止后，將所述混合物在上述溫度下攪拌約10分鐘。攪拌持續(xù)到羥乙基纖維素完全溶解。隨后向該溶液中加入250mg利多瑞爾，以及2.085g無水磷酸氫二鈉和477mg磷酸二氫鈉。再進一步加入3.5g氯化鈉和200ml軟化水。
終溶液的pH值應該在約6.5-8.5范圍內(nèi)，優(yōu)選7.2-7.6。
該溶液以含有40ml或80ml上述溶液的灌腸瓶進行包裝。
就所得溶液的穩(wěn)定性來說，重要的是使用正確的量和羥乙基纖維素的級別。組分利多瑞爾0.25mg 0.025％羥乙基纖維素(4800-6000mPa.s)6.5mg 0.65％無水磷酸氫二鈉 2.085mg0.285％無菌磷酸二氫鈉一水合物 0.477mg0.0477％氫氧化鈉適量以溶解利多瑞爾氯化鈉 3.5mg 0.35％純凈水適量 1000μl適量，加至100％按照上述制法可制備在40ml直腸溶液中含有2.5mg-10mg利多瑞爾或在80ml直腸溶液中含有2.5mg-10mg利多瑞爾的類似溶液。臨床實施例將三組輕度到重度潰瘍性結(jié)腸炎的患者分別用5mg利多瑞爾O.d.(組1)，25mg利多瑞爾b.i.d.(組2)和150mg利多瑞爾b.i.d.(組3)口服給藥治療8周。記錄如下發(fā)現(xiàn)組1組2組3(5mg/天) (50mg/天) (300mg/天)1.主要指標內(nèi)窺鏡檢查改善 55％ 46％ 42％內(nèi)窺鏡檢查完全治愈 36％ 17％ 8％2.次要指標在治療的最后2周內(nèi)出現(xiàn)帶 0％ 43％ 92％血糞便天數(shù)的中值百分數(shù)在對治療效果的調(diào)查者的全球評估 64％ 46％ 25％中，療效好或極好的患者的百分數(shù)3.副作用副作用的發(fā)生36％ 38％ 54％結(jié)論與用150mg利多瑞爾b.i.d.治療相比，用5mg利多瑞爾o.d.和25mg利多瑞爾b.i.d.治療均顯示出改善的臨床功效。用5mg利多瑞爾o.d.和25mg利多瑞爾b.i.d.治療時，副作用的發(fā)生也顯著低于用150mg利多瑞爾b.i.d.治療組。5mg利多瑞爾o.d.和25mg利多瑞爾b.i d.治療組均符合上述潰瘍性結(jié)腸炎的滿意的治療標準。
權(quán)利要求
1.利多瑞爾在用于治療炎性腸疾病的藥劑的制備中的應用，其中利多瑞爾以每日0.01mg/kg體重-1mg/kg體重的量給藥。
2.按照權(quán)利要求1的應用，其中利多瑞爾的每日用量為0.02mg/kg體重-0.1mg/kg體重。
3.按照權(quán)利要求1的應用，其中利多瑞爾口服或直腸給藥。
4.按照權(quán)利要求1的應用，其中利多瑞爾與柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪或一種皮質(zhì)類甾醇聯(lián)合給藥。
5.利多瑞爾在用于治療成人炎性腸疾病的藥劑的制備中的應用，其中利多瑞爾的給藥量為1mg/天-50mg/天。
6.一種藥物組合物，含有每劑量單位0.5-10mg的利多瑞爾和一種藥學上可接受的載體。
7.一種固體藥物組合物，包含每劑量單位0.5-10mg的利多瑞爾和藥學上可接受的載體。
8.一種按照權(quán)利要求7的固體藥物組合物，基本上由下列物質(zhì)組成利多瑞爾1mg 1.00％磷酸氫鈣二水合物0.94mg 0.94％乳糖一水合物56.01mg 56.01％玉米淀粉24mg24.00％Croscarmellose sodium 2mg 2.00％十二烷基硫酸鈉 0.25mg 0.25％Hypromellose 2910 15mPa.s 2mg 2.00％微晶纖維素 10mg10.00％Croscarmellose sodium 3mg 3.00％膠態(tài)無水硅 0.3mg 0.30％硬脂酸鎂0.5mg 0.50％
9.一種液體藥物組合物，包括0.1-1mg/ml利多瑞爾和藥學上可接受的載體。
10.一種權(quán)利要求6中所述組合物的制備方法，其特征在于將利多瑞爾與藥學上可接受的載體緊密混合在一起。
全文摘要
本發(fā)明涉及利多瑞爾在制備用于治療炎性腸疾病的藥劑中的應用,其中利多瑞爾的每日給藥量為0.01mg/kg體重－0.5mg/kg體重,還涉及含有利多瑞爾的藥物組合物。
文檔編號A61K31/44GK1179716SQ96192851
公開日1998年4月22日 申請日期1996年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月18日
發(fā)明者M·H·J·J·維爾林登 申請人:詹森藥業(yè)有限公司