專利名稱：：可直接壓制的高負(fù)荷撲熱息痛制劑的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用直接壓制技術(shù)制備固體劑型的方法。具體地，本發(fā)明涉及直接壓制的含有較高數(shù)量撲熱息痛(按總片劑重量計(jì))的片劑的方法。為了制備含有一種或多種活性成分(如藥物)的固體劑型，則用于壓制劑型的材料必需具有某些物理特性，這些特性使它們能適應(yīng)固體劑型加工過程。除其他性質(zhì)之外，待壓制的材料必需是可自由流動(dòng)的，必需是潤(rùn)滑的，而且重要的是必需具有足夠的粘聚性以保證固體劑型在壓制之后保持完整。在片劑的情況下，通過將壓力施加于片壓機(jī)上待壓片的材料而形成片劑。片壓機(jī)包括一從底部沖入模的下沖頭和一具有對(duì)應(yīng)形狀和尺寸的上沖頭，當(dāng)壓片材料填入模槽之后，該上沖頭從上方進(jìn)入模具腔。通過將壓力施加于下沖頭和上沖頭而形成片劑。為了保證均勻地填入模具以及材料從材料源如進(jìn)料斗連續(xù)移動(dòng)，則材料自由流入模具的能力是至關(guān)重要的。在制備固體劑型時(shí)材料的潤(rùn)滑性是關(guān)鍵的，因?yàn)閴褐频牟牧媳仨毮茌p易地從沖頭表面上出料。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物沒有或僅有部分這些特性，所以開發(fā)了片劑配制方法以便將這些所需的特性賦予需壓成固體劑型的材料。典型地，在制劑中加入賦形劑，賦形劑會(huì)將良好的流動(dòng)性和壓制性賦予待壓制的材料的整體。這些特性一般是通過預(yù)加工步驟如濕成粒、擊塊制粒(slugging)、噴霧干燥、團(tuán)成球狀(spheronization)或結(jié)晶而被賦予這些賦形劑。有用的直接壓制賦形劑，其中包括經(jīng)加工的形式的纖維素、糖和磷酸二鈣二水合物。一般加入潤(rùn)滑劑以避免被壓片的材料粘于沖頭。通常使用的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。這些潤(rùn)滑劑在最終的壓片產(chǎn)品中的含量通常低于1重量％。此外，固體劑型常含有稀釋劑。常加入稀釋劑以便增加待壓片材料的總重量，從而使片劑具有可壓制的實(shí)際尺寸。在藥物的劑量較小的情況下，這通常是必要的。另一類在固體劑型中常用的賦形劑是粘合劑。粘合劑是將粘結(jié)性賦予粉末材料的物質(zhì)。常用的粘合劑包括淀粉、和糖類如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。常包含崩解劑以便保證最終制備的壓制固體劑型在使用環(huán)境(如腸胃道)中有可接受的崩解速度。典型的崩解劑包括淀粉衍生物和羧甲基纖維素鹽。在壓制之前，有3種通用方法可制備固體劑型中所包含的材料(1)干成粒；(2)濕成粒；和(3)直接壓制。當(dāng)一種組分(或者是藥物或者是稀釋劑)具有足夠的內(nèi)聚性可被壓片時(shí)，可采用干成粒程序。該方法包括將各成分與潤(rùn)滑劑混合(如果需要)，擊塊，干篩，潤(rùn)滑和最后壓制這些成分。濕成粒過程包括將待摻入劑型中的粉末在例如雙殼混合器或雙錐混合器中于剪切混合條件下混合，然后向混合的粉末中加入粘合劑溶液以成粒。隨后，在例如6目或8目的篩網(wǎng)上過篩濕材料，再干燥(例如托盤干燥或流化床干燥)。濕成粒工藝因其加工步驟而相當(dāng)費(fèi)時(shí)，而且還被認(rèn)為是較昂貴的。此外，已知濕成粒會(huì)減少包括微晶纖維素在內(nèi)的某些藥物成分的壓制性。另一方面，直接壓制被認(rèn)為是較快的方法，其中包含在固體劑型中的粉末材料在不改變其物理特性的情況下被直接壓制。通常，在被壓制成片劑之前，在雙殼混合器或類似的低剪切設(shè)備中混合活性成分、直接壓制賦形劑和其他輔助性物質(zhì)如提高片劑顆粒流速的助流劑和防止片劑材料粘附于壓片機(jī)的沖頭和模具表面上的潤(rùn)滑劑。這種組分的混合被認(rèn)為是制備藥學(xué)上可接受的劑型所必需的。例如Remington′s藥物科學(xué)(Remington′sPharmaceuticalSciences)，16版(1980)，ArthurOsol，Ed.，提醒技術(shù)人員，潤(rùn)滑劑被加入制劑的方式必須小心控制。因此，通常通過輕柔的混合而將潤(rùn)滑劑加入顆粒。在第1556頁，Remington′s警告道“潤(rùn)滑劑和顆粒的長(zhǎng)時(shí)間混合會(huì)大大影響所形成片劑的硬度和崩解時(shí)間?！?。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員長(zhǎng)久以來相信，潤(rùn)滑劑與顆粒成分的過分混合會(huì)導(dǎo)致包裹顆粒和降低片劑硬度或壓制片的片劑強(qiáng)度。因此，至少出于這些原因，高剪切混合條件沒有被用于制備直接壓制的劑型。相對(duì)濕成粒或干成粒技術(shù)而言，藥物制造商常優(yōu)選使用直接壓制技術(shù)，因?yàn)槠渚呒庸r(shí)間和成本優(yōu)勢(shì)。然而，直接壓制通常局限于藥物或活性成分具有形成藥學(xué)上可接受的片劑所需的必要的晶體結(jié)構(gòu)和物理性能的那些場(chǎng)合。但是，在使用直接壓制方法之前，通常要將一種或多種賦形劑與活性成分混合，因?yàn)樵S多活性成分并沒有必需的特性。因?yàn)槊糠N加入于制劑中的賦形劑都必然增加成品的片劑大小，所以技術(shù)人員通常僅將直接壓制技術(shù)用于每一壓制片含有較低負(fù)荷的活性成分的制劑。只有在藥物本身具有其成分直接壓制所需的足夠的物理特性(如內(nèi)聚性)時(shí)，含有以較高負(fù)荷或劑量施用的藥物的固體劑型(例如藥物本身占總壓制片重的相當(dāng)比例)才能被直接壓制。例如，撲熱息痛(一種廣泛使用的止痛劑)被認(rèn)為是高負(fù)荷活性成分。大多數(shù)商業(yè)性壓制片劑每一成品片劑無論如何含有70-85重量％撲熱息痛?；钚猿煞值倪@種高負(fù)荷以及對(duì)于直接壓制而言相當(dāng)差的物理性能使得制造商不能使用直接壓制技術(shù)來制備最終的片劑。以前的用微晶纖維素來直接壓制撲熱息痛的嘗試不能提供可接受的產(chǎn)品。終產(chǎn)品有軟和頂裂(capping)的傾向，另外在商業(yè)上不利即因?yàn)槌叽绱蠖y以吞咽。所以，必須使用更費(fèi)時(shí)和昂貴的濕成粒技術(shù)。因此，直接壓制作為片劑制造方法的另一局限性在于壓制片劑的潛在大小。如果活性成分的含量高，那么藥物配制師可選擇用其他賦形劑來使活性成分濕成粒，從而獲得具有所需含量的撲熱息痛的、大小可接受的片劑。一般，在濕成粒中所需的填充劑/粘合劑或賦形劑的數(shù)量小于直接壓制中所需的數(shù)量，因?yàn)闈癯闪＿^程對(duì)所需的片劑物理性能會(huì)有某種程度的貢獻(xiàn)。微晶纖維素(一種加工過的纖維素)，已被廣泛地作為固體劑型的直接壓制賦形劑而用于制藥業(yè)。微晶纖維素可以商品名EMCOCEL從EdwardMendellCo.，Inc.以及以Avicel從FMCCorp.購(gòu)得。與其他的直接壓制賦形劑相比，一般認(rèn)為微晶纖維素具有優(yōu)異的壓制性和崩解性，只要它在壓制前沒有濕成粒過。這樣，盡管直接壓制有諸如減少加工時(shí)間和成本的優(yōu)點(diǎn)，但是濕成粒在藥業(yè)中被廣泛使用以制造固體劑型。目前，本領(lǐng)域的許多技術(shù)人員相對(duì)于直接壓制還是優(yōu)選濕成粒，因?yàn)闈癯闪Ｓ懈蟮目赡苄钥梢钥朔c配方中各種成分的物理性能相關(guān)的問題，從而使提供的材料具有必要的為獲得可接受的固體劑型所需的流動(dòng)性和內(nèi)聚性。與直接壓制法相比，濕成粒法的流行程度基于至少3種有利因素。首先，濕成粒提供的待壓制材料具有更佳的濕化性能，尤其在疏水性藥物物質(zhì)的情況下。添加親水的賦形劑可使疏水性藥物的表面更親水、易于崩解和溶出。其次，固體劑型的含量均勻性一般通過濕成粒方法都可加以改善，因?yàn)檫@樣獲得的所有顆粒通常含有大體等量的藥物。因此，能避免待壓制的各種材料成分的分離(偏析)(因?yàn)椴煌奈锢硇阅苋缑芏?。對(duì)于直接壓制法，偏析是一個(gè)潛在的問題。最后，粒子(構(gòu)成待壓制的顆粒)的粒子尺寸和形狀可以通過濕成粒過程而優(yōu)化。這是因?yàn)楫?dāng)干固體被濕成粒時(shí)，粘合劑會(huì)將粒子粘在一起，從而使它們?cè)诨蚨嗷蛏贋榍蛐蔚念w粒中團(tuán)聚起來。盡管有濕成粒法提供的各種優(yōu)點(diǎn)，許多制造商仍歡迎含有撲熱息痛的直接壓制片劑，尤其是含有高負(fù)荷撲熱息痛和/或微晶纖維素的片劑。因此，在工業(yè)上仍有對(duì)技術(shù)和藥物賦形劑的需求，這些技術(shù)和賦形劑能使技術(shù)人員制備含有較高含量的撲熱息痛(重量)的直接壓制的劑型，從而避免濕成粒法所花費(fèi)的時(shí)間和成本。發(fā)明目的和概要本發(fā)明的一個(gè)目的是提供直接壓制技術(shù)的改良法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供濕成粒的撲熱息痛制劑的一種有成本效益的替代品，從而可制備含有較高比例(與劑型的總重量相比)的藥物的固體劑型。本發(fā)明的另一目的是提供可在體內(nèi)和體外快速地崩解的、直接壓制的撲熱息痛口服固體劑型。本發(fā)明的另一目的是提供一種直接壓制劑型，它不依賴流化床或濕成粒技術(shù)而實(shí)現(xiàn)撲熱息痛的控釋。本發(fā)明的另一目的是提供一種固體劑型，它含有撲熱息痛而且是用此處所述的方法制備的。根據(jù)上述目的以及對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的其他目的，本發(fā)明包括一種直接壓制的固體藥物劑型，它含有a)約40-95重量％撲熱息痛；b)約1-60重量％包括微晶纖維素的直接壓制賦賦形劑；和c)約0.01-4.0重量％藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。包含在直接壓制劑型中的撲熱息痛和直接壓制賦形劑在剪切混合條件下混合，該剪切混合條件足以將撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)的顆粒而不造成降解。在本發(fā)明該方面的優(yōu)選例子中，固體劑型含有約60-85重量％的撲熱息痛而且撲熱息痛呈顆粒狀。因此，固體劑型可含有約10-1000毫克撲熱息痛。在一個(gè)特別優(yōu)選的例子中，直接壓制賦形劑包括微晶纖維素，它已與約0.1-20重量％二氧化硅一起加工，從而使微晶纖維素和二氧化硅相互緊密接觸并提供直接壓制劑型所需的更高的壓制性。另一種優(yōu)選例子包括制備直接壓制固體藥物劑型，從而含有約0.1-1重量％藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑如硬脂酰富馬酸鈉。潤(rùn)滑劑作為含有撲熱息痛和直接壓制賦形劑的均質(zhì)混合物的一部分而被包括，而且潤(rùn)滑劑優(yōu)選是在形成均質(zhì)混合物所用的相同或相似的高剪切條件下與這些成分混合的。在另一例子中，本發(fā)明的直接壓制劑型含有約0.1-5.0重量％二氧化硅。優(yōu)選在與用于將各成分轉(zhuǎn)變成均質(zhì)混合物的相同的高剪切混合條件下，將二氧化硅與含有撲熱息痛和直接壓制賦形劑的均質(zhì)混合物混合。在本發(fā)明的另一例子中，直接壓制劑型包括崩解劑，該崩解劑優(yōu)選地被高剪切地與上述的撲熱息痛、直接壓制賦形劑和潤(rùn)滑劑混合。本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的固體劑型含有至少約75重量％撲熱息痛，而且當(dāng)均質(zhì)的含有撲熱息痛和微晶纖維素的顆粒在約25kN的壓力下直接壓制時(shí)，平均片劑硬度約6.5kP。本發(fā)明的片劑還具有較快的崩解度，該速度可與用濕成粒技術(shù)制備的撲熱息痛片劑相媲美。在某些優(yōu)選例子中，本發(fā)明片劑的崩解度符合USP231994UnitedStatesPharmacopeialConvention，Inc.中所述的要求。此外，本發(fā)明片劑的溶出度據(jù)信也可與濕成?；腁PAP產(chǎn)品相媲美，在某些例子中甚至更佳。在某些優(yōu)選例子中，本發(fā)明片劑還符合USP23法定?？兴岢龅膿錈嵯⑼雌娜艹龆纫?。例如，在900毫升pH5.8的磷酸鹽緩沖液中，直接壓制的APAP片劑最好在30分鐘內(nèi)溶出。此處所指的“溶出度要求”和“崩解要求”是用上述的USP23中所述的設(shè)備和測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)試的。在本發(fā)明的另一方面，提供了制備直接壓制的含撲熱息痛的固體藥物劑型的方法。本發(fā)明的該方面包括先將有效量的撲熱息痛與含有微晶纖維素的直接壓制賦形劑，在足以將撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成第一均質(zhì)顆粒而不造成降解的剪切條件下，加以混合。然后，將均質(zhì)顆粒與藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑，或者通過類似的高剪切條件或者通過其他干混合條件，加以混合。隨后將形成的含有潤(rùn)滑劑的均質(zhì)顆粒壓制成固體藥物劑型。此處描述的本發(fā)明方法的其他方面包括形成含有二氧化硅(優(yōu)選膠質(zhì)形式的二氧化硅)的高剪切混合物。一種特別優(yōu)選的方法包括在于高剪切條件下加入潤(rùn)滑劑之前，先形成第一高剪切混合物，該混合物含有撲熱息痛和包含微晶纖維素的直接壓制賦形劑和二氧化硅。本發(fā)明方法的另一方面包括直接壓制固體藥物劑型的制備是通過混合撲熱息痛、直接壓制賦形劑和可選的二氧化硅和/或崩解劑而制備第一高剪切混合物。接著，將第一高剪切混合物與潤(rùn)滑劑在獨(dú)立的剪切混合步驟中混合，從而形成最終的均質(zhì)顆粒。然而在本發(fā)明的這一方面，第二個(gè)剪切混合步驟是在比第一剪切混合步驟中所用的更溫和的條件下進(jìn)行。出于本發(fā)明目的，術(shù)語“高負(fù)荷”用于表示，按重量計(jì)，撲熱息痛占固體口服劑型的相當(dāng)比例。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，含有至少約40重量％撲熱息痛的壓制片劑是“高負(fù)荷”片劑。出于本發(fā)明目的，術(shù)語“粒狀”意指平均橫截面直徑為約50-500微米的粒子。粒狀粒子與粒徑小于約50微米而且通常在10-20微米范圍內(nèi)的粉末狀粒子是要區(qū)別開的。出于本發(fā)明目的，術(shù)語“環(huán)境流體”包括例如水溶液或腸胃液。出于本發(fā)明目的，“緩釋”指撲熱息痛以受控的速度從固體劑型中釋放出來，從而可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持活性成分在血中的治療有效水平(但低于中毒水平)，如提供12小時(shí)或24小時(shí)的劑型。出于本發(fā)明目的，“控釋”指撲熱息痛以預(yù)定的速度從固體劑型中釋放出來，從而可以在一段時(shí)間內(nèi)維持在血中的治療有效水平。出于本發(fā)明目的，“生物可利用的”指撲熱息痛從劑型中被吸收并在機(jī)體的預(yù)定作用部位可被利用。出于本發(fā)明目的，“初級(jí)粒子大小”指粒子沒有團(tuán)聚。團(tuán)聚對(duì)二氧化硅顆粒而言是常見的，它造成平均較大的團(tuán)聚粒徑。對(duì)于直接壓制技術(shù)而言，本發(fā)明的方法和組合物給藥物制造者提供了多種優(yōu)點(diǎn)。例如，這些方法能使技術(shù)人員可在直接壓制劑型中包含高負(fù)荷量的撲熱息痛。在以前，含有撲熱息痛的高負(fù)荷口服固體劑型只能用濕成粒技術(shù)制造，因?yàn)橘x予必要的物理特性如硬度和尺寸所需的額外的賦形劑數(shù)量使得最終的劑型對(duì)于制造商和消費(fèi)者而言都不能接受。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是，現(xiàn)在可以通過將制劑進(jìn)行高剪切混合而增加含撲熱息痛的固體劑型的片劑硬度。在一種或多種制劑成分如一種額外的活性成分不能進(jìn)行濕成粒的場(chǎng)合下，該技術(shù)特別有利。為了更好地理解本發(fā)明以及其他的和另外的目的，結(jié)合附圖參見下列的描述，而本發(fā)明的范圍將在所附的權(quán)利要求中指出。附圖簡(jiǎn)述下列附圖用于說明本發(fā)明的實(shí)施例，它們不用于限定本發(fā)明的范圍。范圍由權(quán)利要求所限定。圖1圖示了根據(jù)實(shí)施例3-5，7，8而制備的高負(fù)荷APAP片劑、根據(jù)實(shí)施例6制備的對(duì)照高負(fù)荷APAP片劑以及用已有技術(shù)制備的第二種對(duì)照片劑的抗拉強(qiáng)度。圖2圖示了根據(jù)實(shí)施例8和9-11而制備的片劑以及對(duì)照的高負(fù)荷APAP制劑的抗拉強(qiáng)度的比較。圖3是根據(jù)本發(fā)明而制備的一批片劑和市售的APAP片劑之間崩解時(shí)間差異的示意圖。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了直接壓制的固體藥物劑型，它含有a)約40-95重量％的撲熱息痛；b)約1-60重量％的包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑；和c)約0.01-4.0重量％的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。撲熱息痛和直接壓制賦形劑在剪切混合條件下混合，該剪切混合條件足以將撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)的顆粒而不造成降解。包含在劑型中的潤(rùn)滑劑也與均質(zhì)顆粒混合。在這方面，優(yōu)選高剪切條件，盡管這并不是必需的。撲熱息痛用于本發(fā)明的直接壓制劑型中的撲熱息痛(acetaminophen，以下簡(jiǎn)稱APAP)，優(yōu)選粒狀形式而且其平均橫截面直徑為約50-500微米。然而更佳地，粒狀A(yù)PAP的橫截面直徑為約250-300微米。具有這些物理性能的撲熱息痛是有供應(yīng)的，例如從Mallinkrodt，St.Louis，MOUSA。另一種也是Mallinkrodt供應(yīng)的撲熱息痛是DC-90。應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于這些類型的粒狀A(yù)PAP。其他來源的APAP也在考慮之中，只要APAP具有上述的粒狀特征。優(yōu)選用于本發(fā)明劑型中的的粒狀A(yù)PAP與粉末形式的該活性成分不同。這類粉末形式的APAP的橫截面直徑為約10-20微米，不選擇用于此處。盡管申請(qǐng)人不想受理論的束縛，但是據(jù)信，為了成功地承受高剪切混合條件需要一個(gè)臨界粒子尺寸，該高剪切混合條件將高負(fù)荷量的APAP和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成能夠被直接壓制成具有足夠硬度和其他與可接受的劑型相關(guān)的物理特性的固體劑型的可流動(dòng)的顆粒。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，固體劑型含有約60-85重量％的撲熱息痛。當(dāng)然，包含在本發(fā)明的劑型中的撲熱息痛的具體數(shù)量取決于技術(shù)人員所考慮的片劑大小和劑量。目前，APAP片劑一般被配制成含有約160-650毫克的藥物。含約325毫克和約500毫克的片劑也是常見的。數(shù)種其他的APAP制劑也有市售。本發(fā)明的片劑含有約10-1000毫克APAP，較佳地含有約80-750毫克APAP，最佳地含有約120-650毫克APAP。在本發(fā)明的另一方面，制備的直接壓制的撲熱息痛片劑含有額外的活性成分，比如那些在APAP產(chǎn)品中常見的活性成分。非限制性的一系列可與APAP混合的合適成分包括麻醉止痛劑如磷酸可待因、羥考酮(oxycodone)和氫嗎啡酮(hydromorphone)，竇和/或鼻減充血?jiǎng)┏煞秩鐐温辄S堿，和抗組胺劑如苯海拉明。直接壓制賦形劑用于本發(fā)明的固體劑型中的直接壓制賦形劑占固體劑型重量的約1-60％，而且包括微晶纖維素(MCC)。較佳地，固體劑型含有約2-25重量％，而且最佳地含有約5-20重量％的直接壓制賦形劑。微晶纖維素是公知的片劑稀釋劑和崩解劑。其優(yōu)于其他賦形劑的主要優(yōu)點(diǎn)是它能被直接壓制成具有自粘性的片劑，而且當(dāng)該片劑置于水中時(shí)會(huì)快速的崩解。這種廣泛使用的成分，其制備是對(duì)從纖維植物材料獲得的漿狀的纖維素用稀礦酸溶液進(jìn)行部分解聚。在水解之后，獲得的水解纖維素通過過濾而純化，水性漿狀物被噴霧干燥而形成干燥的、白色無臭無味的、尺寸分布廣的多孔粒子的結(jié)晶粉末。另一種制備微晶纖維素的方法公開于美國(guó)專利No.3,141,875。該文獻(xiàn)公開，讓纖維素在沸騰溫度下經(jīng)受鹽酸的水解作用，從而去除無定形的纖維素材料并形成結(jié)晶纖維素的聚集體。通過過濾收集聚集體，用水和氨水洗滌，然后用劇烈的機(jī)械手段如攪切器解體成小片段(常稱為纖維素微晶)。微晶纖維素有多個(gè)品級(jí)可供應(yīng)，它們的平均粒徑為20-200微米。微晶纖維素是水不溶性的，但是該材料可通過毛細(xì)管作用將流體吸入片劑。一旦接觸水，片劑便溶脹，因此微晶纖維素就作為崩解劑。該材料具有足夠的自潤(rùn)滑性能，從而與其他賦形劑相比可以使用較少的潤(rùn)滑劑。典型地，微晶纖維素疏松粉末的表觀密度為約0.28克/立方厘米，而振動(dòng)密度(tapdensity)為約0.43克/立方厘米。藥用賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，pp.53-55。當(dāng)用于藥物時(shí)，微晶纖維素一般在濕成粒和直接壓制制劑中被用作片劑粘合劑/稀釋劑，用量為制劑的5-30％或更多。但是，已知取決于制劑的要求，可在藥物產(chǎn)品中使用更多或更少的微晶纖維素。盡管已知可在直接壓制的制劑中包含MCC，但是僅通過APAP和MCC的雙殼混合，不能提供可被直接壓制成可接受的固體劑型的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例子中，直接壓制賦形劑包括已與約0.1-20％二氧化硅經(jīng)共處理的微晶纖維素。這種經(jīng)共處理的直接壓制賦形劑是微晶纖維素和二氧化硅的附聚物，其中微晶纖維素和二氧化硅相互間緊密接觸，如一起轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利申請(qǐng)No.08/370,576中所述，該申請(qǐng)所公開的內(nèi)容在此引用作為參考。對(duì)這些共處理的粒子的放大圖顯示，二氧化硅結(jié)合于微晶纖維素粒子表面，或部分涂布于微晶纖維素粒子的表面。在共處理后賦形劑中兩種成分的確切關(guān)系目前還不清楚；然而，出于描述的目的，共處理的粒子在此處被描述為包括相互緊密接觸的微晶纖維素和二氧化硅的附聚物?！熬o密接觸”指二氧化硅以某種方式與微晶纖維素粒子結(jié)合，如通過微晶粒子的部分涂布，這與兩種成分的化學(xué)相互作用不同。所以，出于本描述的目的，術(shù)語“緊密接觸”被認(rèn)為與“結(jié)合”或“混合”是同義的。共處理的粒子未必是均一的或均質(zhì)的。相反，在放大情況下，例如在500倍掃描電子顯微鏡下，以優(yōu)選百分比包含的二氧化硅似乎是“邊緣涂層(edge-coating)”。壓制賦形劑的堆積(疏松)密度為約0.2-0.6克/毫升，更佳地為約0.35-0.55克/毫升。共處理的賦形劑的振動(dòng)密度(tappeddensity)為約0.25-0.65克/毫升，更佳地為約0.35-0.55克/毫升。粒子的pH最好是接近中性，盡管顆粒的pH可以為約3.0-8.5。賦形劑顆粒的水含量可在約0.5-15重量％之間，較佳地為約1.5-7重量％，最佳地為約3.0-5重量％。共處理的賦形劑可以單獨(dú)使用，或者與“現(xiàn)成的”MCC以任何所需的比例混合使用，以形成新劑型中所包括的直接壓制賦形劑。在本發(fā)明的該方面中，與微晶共處理的二氧化硅最好其平均初級(jí)粒子大小為約1納米-1,000微米。然而更佳地，二氧化硅的平均初級(jí)粒子大小為約5納米-40微米。與MCC共處理的二氧化硅優(yōu)選衍生自膠質(zhì)二氧化硅。而且較佳地按微晶纖維素的重量計(jì)，占共處理材料的約0.5-10重量％；更佳地按微晶纖維素的重量計(jì)，占附聚物的約1.25-5重量％。潤(rùn)滑劑本發(fā)明的固體劑型還含有足量的潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，選擇的潤(rùn)滑劑是硬脂酰富馬酸鈉。然而替代物包括硬脂酸鎂、氫化植物油、LUBRITAB(EdwardMendellCo.，Inc.)、硬脂酸、PEG和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的潤(rùn)滑劑。在這方面，潤(rùn)滑劑的用量為約0.01-4.0重量％劑型。約0.1-1.0重量％的用量是優(yōu)選的，而約0.2-0.45％的用量是最佳的。根據(jù)本發(fā)明，潤(rùn)滑劑與含有APAP和直接壓制賦形劑的均質(zhì)混合物進(jìn)行混合。已意外地發(fā)現(xiàn)，將潤(rùn)滑劑與均質(zhì)顆粒進(jìn)行高剪切混合不會(huì)對(duì)直接壓制劑型的片劑硬度造成不利影響。本申請(qǐng)人不受理論的束縛，而且提出，高剪切混合條件會(huì)將物理性能傳遞給含潤(rùn)滑劑的顆粒，這與人們所預(yù)期的情況完全相反，而對(duì)顆粒的直接壓制是有利的。額外成分A.二氧化硅在本發(fā)明的某些優(yōu)選方面，直接壓制的藥物劑型含有一定量的二氧化硅，這些二氧化硅獨(dú)立于并在與共處理的MCC一起包括的二氧化硅(如果使用)之外。在該方面，二氧化硅最好是膠質(zhì)二氧化硅，而且其用量為約0.1-5重量％劑型；然而，二氧化硅的優(yōu)選用量為約0.15-0.9重量％，最佳地為約0.40-0.75重量％劑型。通過在硅酸鈉溶液中使溶解的氧化硅不溶解而獲得二氧化硅。當(dāng)通過將硅酸鈉加入礦酸而獲得時(shí)，產(chǎn)物被稱為硅膠。當(dāng)獲得是通過使硅酸鈉溶液以某種方式去穩(wěn)定從而產(chǎn)生非常細(xì)的粒子時(shí)，產(chǎn)物被稱為沉淀氧化硅。二氧化硅在水中是不溶的。二氧化硅，尤其是膠質(zhì)二氧化硅主要被用作壓片和制膠囊時(shí)的助流劑和防粘劑，以促進(jìn)顆粒的流動(dòng)性。藥用賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，◎1986，美國(guó)制藥協(xié)會(huì)，p.255。這部分是因?yàn)檫@一事實(shí)，即增加待壓片的混合物中二氧化硅的含量會(huì)導(dǎo)致混合物流動(dòng)得太好，造成壓片領(lǐng)域技術(shù)人員所知的“溢流”現(xiàn)象。如果混合物流動(dòng)得太好，可形成不同的片劑重量，其中具有不穩(wěn)定的含量均一性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，本發(fā)明中所用的二氧化硅的名稱和/或制備方法并不是產(chǎn)品有用性的決定因素。相反，已意外地發(fā)現(xiàn)，將二氧化硅與其他制劑成分進(jìn)行高剪切混合出乎意料地提高了直接壓制劑型的片劑硬度。本發(fā)明包括平均初級(jí)粒子大小為約1納米-100微米，和/或表面積為10-500平方米/克的所有形式的二氧化硅。用于本發(fā)明的二氧化硅是顆粒大小非常細(xì)的類型。在本發(fā)明的最佳例子中，所用的二氧化硅是膠質(zhì)二氧化硅。膠質(zhì)二氧化硅是亞微米經(jīng)熏蒸的硅石，其制備是通過對(duì)硅化合物如四氯化硅的蒸氣相水解(如在1110℃)。產(chǎn)物本身是亞微米的、松散的、輕的、疏松的、藍(lán)白色的、無臭和無味的無定形粉末，它可從多種渠道購(gòu)得，包括CabotCorporation(商品名為Cab-O-Sil)；Degussa，Inc.(商品名為Aerosil)；E.I.DuPont&amp;Co.；和W.R.Grace&amp;Co.。膠質(zhì)二氧化硅還已知作為膠質(zhì)氧化硅、熏蒸(fumed)硅石、輕無水硅酸、硅酸酐和經(jīng)熏蒸的二氧化硅等。各種商業(yè)級(jí)的膠質(zhì)二氧化硅是通過改變制造方法而生產(chǎn)的。這些改變并不影響氧化硅含量、比重、折射率、顏色或無定形形式。然而，已知這些改變會(huì)使膠質(zhì)二氧化硅產(chǎn)品的粒徑、表面積和堆積密度發(fā)生變化。用于本發(fā)明的優(yōu)選種類的二氧化硅的表面積為約50-500平方米/克。用于本發(fā)明的優(yōu)選種類的二氧化硅的平均初級(jí)粒子直徑為約5-50納米。然而，在市售的膠質(zhì)二氧化硅產(chǎn)品中，這些粒子有不同程度的附聚或聚集。用于本發(fā)明的優(yōu)選種類的二氧化硅的堆積密度為約20-100克/升。商業(yè)上有供應(yīng)的膠質(zhì)二氧化硅產(chǎn)品有，例如，約50±15m2/g(AerosilOX50)至約400±20m2/g(Cab-O-SilS-17)或約390±40m2/g(Cab-O-SilEH-5)的BET表面積。商業(yè)上有供應(yīng)的粒子大小為7納米的公稱粒子直徑(如Cab-O-SilS-17或Cab-O-SilEH-5)至40納米的平均初級(jí)粒子大小(AerosilOX50)。這些產(chǎn)品的密度為72.0±8g/l(Cab-O-SilS-17)至36.8g/1(如Cab-O-SilM-5)。這些產(chǎn)品在4％水分散體中的pH為pH3.5-4.5。描述這些市售產(chǎn)品僅僅是為了舉出具有可接受性能的優(yōu)選類型的二氧化硅，這種描述并不用于以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明的二氧化硅是藥物劑型一部分的另一些情況下，優(yōu)選在與產(chǎn)生均質(zhì)的固體劑型成分混合物的相同的高剪切條件下，將二氧化硅與撲熱息痛、直接壓制賦形劑和潤(rùn)滑劑進(jìn)行混合。或者，可以在與潤(rùn)滑劑混合之前，將二氧化硅與撲熱息痛和直接壓制賦形劑進(jìn)行高剪切混合。B.崩解劑崩解劑也可與其他固體劑型成分一起包括并進(jìn)行高剪切混合，從而成為均質(zhì)混合物的一部分。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選情況下，崩解劑是淀粉甘醇酸鈉(sodiumstarchglycolate，SSG)，其用量為劑型的約0.01-4.0重量％，較佳地為約0.1-2.0重量％，最佳地為約1.00-1.50重量％劑型。一種特別有用的崩解劑是可從EdwardMendellCo.，Inc.以商標(biāo)ExplotabTM獲得的崩解劑。其他的崩解劑包括，例如，用量與上述相似的羧甲基纖維素、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，以及用量為約4-5％的淀粉。C.輔助性藥物成分固體劑型還可包含惰性藥物填充劑，如單糖、二糖、多元醇、無機(jī)磷酸鹽、硫酸鹽或碳酸鹽、和/或它們的混合物。合適的惰性藥物填充劑的例子包括蔗糖、右旋糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、及它們的混合物等。如果包括，則惰性填充劑的數(shù)量應(yīng)是這樣的數(shù)量，即它不會(huì)降低用此處說明的新方法使之增加的片劑硬度。在這種情況下，數(shù)量小于片劑重量的10％。剪切混合條件本發(fā)明包括，在不會(huì)使各成分降解的剪切條件下，將撲熱息痛、直接壓制賦形劑和可選的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)顆粒。出于本發(fā)明的目的，各成分混合的剪切條件一般被描述為一組條件，包括溫度和機(jī)械力的組合，這些條件允許形成均質(zhì)顆粒但不會(huì)使進(jìn)行加工的材料降解。出于本發(fā)明的目的，這些混合條件被描述為高剪切，以便與通過雙殼混合或鼓轉(zhuǎn)過程而實(shí)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)混合相區(qū)別。用于進(jìn)行此處構(gòu)思的高剪切混合的合適設(shè)備可包括高速混合器，它具有在靠近混合簡(jiǎn)底部處圍繞中心軸旋轉(zhuǎn)的葉輪或攪拌槳以及一個(gè)或一系列的切碎器，裝在混合筒中的切碎器由快速旋轉(zhuǎn)的臂或刀片構(gòu)成。這種混合和切碎的組合可將機(jī)械影響或力施加于APAP和MCC，從而將它們轉(zhuǎn)變成按重量計(jì)即使APAP占顆粒的大部分也能被直接壓制的均質(zhì)混合物。一種具有葉輪和高剪切切碎器的高剪切成粒機(jī)可從Baker-Perkins獲得。盡管這類設(shè)備通常是用于制備濕顆粒的，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)設(shè)備在于混合條件下運(yùn)行時(shí)，它能夠在剪切條件下將固體劑型成分轉(zhuǎn)變成均質(zhì)混合物。在這種具體的設(shè)備中，葉輪與切碎器的一起運(yùn)行創(chuàng)造出剪切混合環(huán)境。用這一設(shè)備產(chǎn)生必要的高剪切條件的一組有用的參數(shù)包括葉輪為約100-300rpm而切碎器為約200-1200rpm。然而，應(yīng)理解，葉輪和切碎器的速度可以超出提供給代表性設(shè)備的范圍，而且對(duì)其他的剪切混合設(shè)備而言的最佳運(yùn)行條件對(duì)技術(shù)人員來說不經(jīng)過過分的試驗(yàn)便可確定。已發(fā)現(xiàn)，葉輪和切碎器的同時(shí)作用可卓越地將固體劑型成分轉(zhuǎn)變成可直接壓制成固體藥物劑型的混合物，而該劑型具有足夠硬度和適合口服的尺寸(即使是高負(fù)荷的片劑)。然而，應(yīng)理解，上述的Baker-Perkins設(shè)備僅僅是可用于轉(zhuǎn)變劑型成分的代表性的設(shè)備類型。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)知道，可以使用其他的高剪切混合設(shè)備，如Patterson-Kelly雙殼混合設(shè)備，它裝有增強(qiáng)桿以有利于混合、切碎、剪切力和各成分的相對(duì)旋轉(zhuǎn)。還可使用可從MachinesCollette，Inc.Totowa，NJ獲得的，在干燥條件下運(yùn)行的Gral高剪切混合器。在本發(fā)明的另一方面，用于轉(zhuǎn)變APAP和直接壓制賦形劑的剪切混合條件以機(jī)械加工劇烈程度的測(cè)量值表示。一個(gè)這樣的測(cè)量值是相對(duì)掃掠體積，即葉輪每秒所經(jīng)過的體積與筒體積之比。掃掠體積的大小可這樣計(jì)算將每個(gè)葉輪片的面積分成垂直部分，然后根據(jù)葉輪速度計(jì)算出葉輪片每秒經(jīng)過的體積。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，本發(fā)明的固體劑型是用均質(zhì)顆粒制備的，而該顆粒是用兩步法高剪切混合工藝制造的。在第一步中，撲熱息痛、直接壓制賦形劑和可選的崩解劑和/或二氧化硅在高剪切條件下混合，從而形成第一高剪切混合物，它最好含有均勻分布的各組分。第二步驟包括將第一高剪切混合物與潤(rùn)滑劑在高剪切條件下混合，從而形成最終的均質(zhì)顆粒。在該例子的優(yōu)選情況下，用于將潤(rùn)滑劑與第一高剪切混合物混合的剪切力小于用于混合第一高剪切混合物成分的剪切力。APAP顆粒的直接壓制本發(fā)明還包括通過直接壓制制備含有APAP的固體藥物劑型的方法。如上所指出，直接壓制技術(shù)包括在不改變?nèi)魏纬煞值奈锢硇再|(zhì)的情況下直接壓制片劑成分。因此，在這方面，該方法包括a)將約40-95重量％撲熱息痛和約1-60重量％包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑，在足以將撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成第一均質(zhì)顆粒的剪切條件下進(jìn)行混合；b)將第一均質(zhì)顆粒與約0.01-4.0％藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑進(jìn)行混合；c)將含有潤(rùn)滑劑的均質(zhì)顆粒壓制成固體藥物劑型。應(yīng)理解，上述的混合步驟優(yōu)選在上述的高剪切混合設(shè)備中進(jìn)行。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例子中APAP是粒徑約250-500微米的粒狀形式，而直接壓制賦形劑包括經(jīng)共處理的MCC。本發(fā)明的另一方法包括將約0.1-5重量％二氧化硅與APAP和直接壓制賦形劑混合，然后讓該混合物進(jìn)行此處所述的剪切混合。在該高剪切混合物(此處稱為第一均質(zhì)顆粒)中還可含有崩解劑。潤(rùn)滑劑與第一均質(zhì)顆粒的混合可以通過額外的高剪切混合，或者通過其他的混合工藝如雙殼混合。然而，優(yōu)選的是通過額外的高剪切混合而將潤(rùn)滑劑與第一均質(zhì)顆?；旌?。在這方面，優(yōu)選的是，用于加入潤(rùn)滑劑的高剪切混合是在小于用于制備第一均質(zhì)顆粒的剪切條件下進(jìn)行的。因此，潤(rùn)滑劑優(yōu)選在這樣的剪切條件下加入，其中混合參數(shù)中有一個(gè)或多個(gè)下降，即更低的混合或切碎rpm和/或更短的混合時(shí)間。然后，將數(shù)量足以制造一批均勻片劑的完全均質(zhì)的高剪切混合物，在常規(guī)的生產(chǎn)規(guī)模的直接壓片機(jī)于機(jī)器的通常壓力如約1500-10,000磅/平方英寸下進(jìn)行壓片。混合物不應(yīng)被壓制到這樣的程度，即隨后暴露于胃液時(shí)難以發(fā)生水合作用。如上所述，本發(fā)明的固體劑型可含有約10-1000毫克APAP。因此，直接壓制片劑的平均片劑大小為約50-2000毫克。根據(jù)本發(fā)明而制備的其他制劑，為其他用途或部位例如其他的體腔如牙周袋、手術(shù)傷口、陰道，可以被制成合適的形狀。對(duì)于某些用途如抗酸片劑、陰道片劑以及植入物，片劑可以大一些。一種特別優(yōu)選的本發(fā)明固體劑型含有至少約75重量％APAP，而且當(dāng)均質(zhì)顆粒在約25kN的壓力下直接壓制時(shí)，平均片劑硬度約6.5kP。在本發(fā)明的某些例子中，片劑涂有足量的疏水性聚合物，從而使制劑能夠釋放藥物，這樣獲得12小時(shí)或24小時(shí)的制劑。疏水性聚合物可選自本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的材料，如丙烯酸衍生物。在本發(fā)明的其他例子中，除了疏水性聚合物包衣之外片劑包衣還可含有腸溶包衣材料，或者用于替換疏水性聚合物包衣。合適的腸溶聚合物的例子包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物、紫膠、琥珀酸羥基丙基甲基纖維素、乙酸苯三酸纖維素，以及它們的混合物。一種合適的市售腸溶材料的例子是以商品名EudragitTML100-555供應(yīng)的。在進(jìn)一步的例子中，在上述包衣之外或代替上述包衣，劑型還可包有親水包衣?？捎米饔H水包衣的合適材料的例子是羥基丙基甲基纖維素(如Opadry，可從Colorcon，WestPoint，Pennsylvania獲得)。包衣可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何藥學(xué)上可接受的方式進(jìn)行。例如，在一個(gè)例子中，通過流化床或在包衣鍋中進(jìn)行包衣。例如，包衣后的片劑可以在包衣鍋中于約60-70℃干燥約3-4小時(shí)。用于疏水聚合物或腸溶包衣的溶劑可以是有機(jī)的、水性的、或有機(jī)和水性溶劑的混合物。例如，有機(jī)溶劑可以是異丙醇、乙醇等，可含水或不含水?？扇芜x地施涂于本發(fā)明的壓制固體劑型上的包衣占最終固體劑型重量的約0.5-30％。在本發(fā)明的其他例子中，將載片(supportplatform)用于根據(jù)本發(fā)明而制得的片劑上。合適的載片是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。一種合適的載片的例子在例如美國(guó)專利No.4,839,177中公開，該專利在此引用作為參考。在該專利中，載片部分地包裹片劑，而且由在水性液體中不溶的聚合物材料構(gòu)成。載片可以被，例如，設(shè)計(jì)成在將治療活性藥物轉(zhuǎn)移過程中維持其不可滲透性。將載片施用于片劑可以通過例如壓制涂覆在部分的片劑表面，或者通過將構(gòu)成載片的聚合物材料噴涂在全部或部分的片劑表面，或者通過將片劑浸入聚合物材料的溶液中。如果通過壓制而施涂，載片的厚度為約2毫米，如果通過噴涂或浸涂法而施涂，則約10微米。一般，在本發(fā)明的將疏水性聚合物或腸溶包衣施涂于片劑的例子中，片劑被包衣至增加重量約1-20％，在某些例子中優(yōu)選為約5-10％。用于本發(fā)明的疏水性包衣和載片的材料包括丙烯酸的衍生物(如丙烯酸、甲基丙烯酸的酯，及其共聚物)、纖維素及其衍生物(如乙基纖維素)，聚乙烯醇等。在本發(fā)明的某些例子中，片劑核心包括額外劑量的藥物即APAP，該藥物包含在疏水性包衣或腸溶包衣中，或包含在包在片劑核心(沒有疏水性包衣或腸溶包衣)外表面上的額外包衣中，或者包在包括疏水性包衣或腸溶包衣的基礎(chǔ)包衣的表面作為第二層包衣。在例如制劑首先暴露于胃液時(shí)便需要有負(fù)荷量的APAP可提供治療有效的血液水平的場(chǎng)合，這是有利的。包含在包衣層中的藥物的負(fù)荷量可以是例如包含在制劑中的藥物總量的約10-40％。本發(fā)明的固體制劑還可含有其他的局部活性物質(zhì)，如芳香劑和甜味劑。一般可以使用任何的芳香添加劑或食品添加劑，比如在食品加工中所用的化學(xué)品(ChemicalsUsedinFoodProcessing)，pub1274，NationalAcademyofSciences，p63-258。一般，最終的產(chǎn)品可含有約0.1-5重量％芳香劑。本發(fā)明的片劑還可含有有效量的著色劑(如二氧化鈦、F.D.&amp;C.和D.&amp;C.染料；參見Kirk-OthmerEncyclopediaofChemicalTechnology，Vol.5，pp.857-884，該文獻(xiàn)在此引用作為參考)、穩(wěn)定劑、粘合劑、氣味控制劑和防腐劑?；蛘?，新型的均質(zhì)高剪切顆?？捎糜谒唤?jīng)壓制的其他用途。例如，顆?？杀谎b入膠囊。顆粒還可被模制成不同于通常與片劑相關(guān)的形狀。例如，顆粒與撲熱息痛可被模制，以“適合”使用環(huán)境的特定區(qū)域(如植入劑)。所有這些用途可以為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所想到，因而被認(rèn)為由所附的權(quán)利要求書范圍所包括。本發(fā)明的另一個(gè)例子是一種在哺乳動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)止痛的方法。該方法包括，向需要治療的哺乳動(dòng)物施用此處所述的、含有有效量APAP的劑型。在該例子的優(yōu)選方面，劑型含有約10-1000毫克APAP，更佳地含有約120-750毫克APAP。出于本發(fā)明目的，術(shù)語“有效量”應(yīng)理解為，為了實(shí)現(xiàn)對(duì)輕微至中度疼痛止痛而通常接受的APAP的數(shù)量。治療方法還可包括，按需要，每隔4-6小時(shí)以單劑量或多劑量形式施用有效量。本發(fā)明的另一方面是可用作藥物中間產(chǎn)品的均質(zhì)高剪切顆粒。該顆粒包括a)約94-99.99重量％包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑；和b)約0.01-6.0重量％藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。在足以將直接壓制賦形劑和藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑轉(zhuǎn)變?yōu)榫|(zhì)顆粒而不引起降解的剪切條件下，混合直接壓制賦形劑和藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。這樣，中間產(chǎn)品便適合與一種或多種活性成分混合(如通過另外的高剪切混合)，以及隨后被直接壓制成固體藥物劑型。中間產(chǎn)品成分混合的剪切條件與上述用于制備APAP制劑的條件類似。此外，所有其他的直接壓制成分如崩解劑等，也可包括在中間產(chǎn)品中。優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述下列實(shí)施例闡述了本發(fā)明的各個(gè)方面。然而，它們不應(yīng)理解為以任何方式限制權(quán)利要求。實(shí)施例闡述了含有高負(fù)荷活性成分撲熱息痛(APAP)和基于微晶纖維素的賦形劑的藥物組合物的制備方法。用每種組合物制備片劑，并且測(cè)試每種片劑制劑的抗拉強(qiáng)度。實(shí)施例1-2制備共處理的MCC-SiO2組合物及其顆粒實(shí)施例1MCC-SiO2產(chǎn)品-5％w/wSiO2在該例子中，將約6.2千克濕餅形式的微晶纖維素(MCC)(MendellCo.，Inc.Patterson，NY)與5.2千克水在混合罐中混合，形成含有約15％固體的漿料。用約3毫升氨水將pH調(diào)至近中性。再混合漿料約15分鐘，然后與5％w/w膠質(zhì)二氧化硅(CSD)，200平方米/克(CaboSil，PTG級(jí)，可從CabotCorp.，Tuscola，IL獲得)混合。在讓材料充分混合后，用NiroProductionMinor(Niro，Columbia，MD)將漿料噴霧干燥，其中入口溫度-215℃，出口溫度-125℃，霧化輪速度為22,300rpm，從而獲得平均粒徑為40-60微米的MCC-SiO2。實(shí)施例2MCC-SiO2產(chǎn)品-2％w/wSiO2在該實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例1的過程，不同點(diǎn)在于使用2％w/w膠質(zhì)二氧化硅來形成產(chǎn)品。實(shí)施例3-11在這些實(shí)施例中，含有高負(fù)荷(80重量％)的粒狀撲熱息痛(APAP)的各批壓制片是用此處所述的技術(shù)制備的，并且與所有成分經(jīng)V-混合然后壓制成片劑的上述的高負(fù)荷(80重量％)APAP制劑進(jìn)行比較。在每種情況下，用沖頭尺寸為3/8＂而目標(biāo)重量約245mg±5mg的Korsch壓片機(jī)制備片劑。每種前述顆粒都包括在5次獨(dú)立的壓片操作中，各次壓片操作分別采用6、12、18、24和30kN的壓力。來自每次操作的10片片劑被稱重，測(cè)量其直徑和在ErwekaTBH30片劑硬度測(cè)試儀上測(cè)試厚度和硬度以確定最終產(chǎn)品的抗拉強(qiáng)度。分析的結(jié)果圖示于圖1-2，作為抗拉強(qiáng)度對(duì)壓力的比較圖。用于比較對(duì)照片劑的批料配方如下對(duì)照批料將MCC、APAP和SSG加入2夸脫的V-混合器中，混合15分鐘。然后，將硬脂酸鎂加入混合器中，再混合5分鐘。所有的成分混合都是在相對(duì)濕度約10％的室內(nèi)進(jìn)行的。接著從混合器中取出混合物，然后以用于制備本發(fā)明片劑的相同方式進(jìn)行壓片。實(shí)施例3在該實(shí)施例中，含有APAP的壓制片是用如下的批料配方制備的。使用的微晶纖維素是如實(shí)施例1中所述的與5.0％二氧化硅共處理的MCC片劑用下列程序制備將共處理的MCC和APAP、CSD及SSG加入Baker-Perkins10升高剪切成粒機(jī)中。加入的CSD是除了包含在共處理的MCC中的CSD之外的。各成分在干燥的高剪切條件下混合3分鐘，其中葉輪調(diào)為200rpm而切碎器為1000rpm。隨后，將硬脂酰富馬酸鈉PRUVTM(EdwardMendellCo.，Inc.)加入高剪切成粒機(jī)中，然后在葉輪為200rpm和切碎器500rpm的情況下再混合25秒。在該混合步驟結(jié)束時(shí)，取出干顆粒，并用上述的KorschPH-100壓片機(jī)和壓力直接壓制成片劑。實(shí)施例4在該實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例3的程序，不同點(diǎn)在于使用的MCC是“現(xiàn)成的”MCC(Emcocel，EdwardMendellCo.，Inc.)而不是實(shí)施例1的與二氧化硅共處理的材料。片劑是用如下的批料配方制備的成分批料％克/批MCC(現(xiàn)成的)17.60％88.00APAP80.00％400.00膠質(zhì)二氧化硅(CSD)0.50％2.50淀粉甘醇酸鈉(SSG)1.50％7.50硬脂酰富馬酸鈉(SSF)0.40％2.00總計(jì)100.00％500.00</table>實(shí)施例5在該實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例3的程序，不同點(diǎn)在于在高剪切混合的各成分中不包含額外的CSD。片劑是用如下的批料配方制備的成分批料％克/批與5％CSD共處理的MCC18.10％90.50APAP80.00％400.00淀粉甘醇酸鈉(SSG)1.50％7.50硬脂酰富馬酸鈉(SSF)0.40％2.00總計(jì)100.00％500.00</table>實(shí)施例6在該實(shí)施例中，在受控的相對(duì)濕度約40％的環(huán)境中，通過將現(xiàn)成的MCC與其他成分進(jìn)行V-混合而制備額外的對(duì)照顆粒。該顆粒也不包含任何添加的二氧化硅。片劑是用如下的批料配方制備的</tables>實(shí)施例7在該實(shí)施例中，按照實(shí)施例3的程序。然而在該批料中，使用的MCC是實(shí)施例中的含有2.0％二氧化硅的共處理產(chǎn)物。該批料在高剪切混合物中也不含有單獨(dú)加入的CSD。</tables>實(shí)施例8在該實(shí)施例中，用實(shí)施例3的程序制備含有APAP的直接壓制片劑，不同點(diǎn)在于使用的MCC是實(shí)施例2中的共處理微晶纖維素。使用如下的批料配方</tables>討論現(xiàn)參見圖1，討論對(duì)直接壓制的高負(fù)荷片劑的抗拉強(qiáng)度測(cè)試的結(jié)果。當(dāng)與V-混合的對(duì)比實(shí)施例的片劑相比，每種根據(jù)本發(fā)明而制備的含高負(fù)荷APAP的片劑都具有滿意的片劑硬度曲線。還可看出，在直接壓制之前僅對(duì)成分進(jìn)行干混合不能提供可接受的抗拉強(qiáng)度。即使在濕度增至約40％的實(shí)施例6的情況下，結(jié)果仍不能達(dá)到用本發(fā)明的高剪切混合所獲得的結(jié)果。此外，對(duì)APAP和基于MCC的壓制賦形劑進(jìn)行高剪切混合的優(yōu)勢(shì)在更高的壓力下特別明顯。數(shù)據(jù)還強(qiáng)調(diào)這樣的事實(shí)，即用與二氧化硅共處理的MCC制備的高負(fù)荷片劑(即實(shí)施例3和8)以及含有單獨(dú)加入的二氧化硅的片劑(即實(shí)施例4)具有特別有利的片劑硬度曲線。總體而言，本發(fā)明組合物所獲得的結(jié)果完全出乎意料，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的技術(shù)人員充分意識(shí)到將片劑潤(rùn)滑劑如硬脂酰富馬酸鈉與其他的片劑成分在高剪切條件下混合時(shí)的有關(guān)問題。與預(yù)期的情況相反，直接壓制的高負(fù)荷片劑具有更高的抗拉強(qiáng)度而不是更低的抗拉強(qiáng)度。沒有觀察到預(yù)期的、會(huì)大大降低片劑硬度的潤(rùn)滑劑對(duì)顆粒的過分涂覆的現(xiàn)象。此外，粒狀A(yù)PAP會(huì)提供劑型所需的物理性能從而可以形成直接壓制的、硬度可接受的高負(fù)荷片劑，這也是出乎意料的。所以，可以看出，此處所述的對(duì)基于MCC的賦形劑的高剪切混合直接針對(duì)已有技術(shù)中的缺點(diǎn)。實(shí)施例9在該實(shí)施例中，片劑用如下的批料配方制備在該實(shí)施例中，MCC、APAP、CSD和SSG的最初的高剪切混合是與上述實(shí)施例4相同方式進(jìn)行的(即使用200rpm葉輪和1000rpm切碎器的高剪切混合器3分鐘)。然而，在這個(gè)第一次的高剪切混合步驟之后，將所有的成分取出，轉(zhuǎn)移至2夸脫的V-混合器中。不進(jìn)一步進(jìn)行高剪切混合。相反，將硬脂酰富馬酸鈉加入混合物，并進(jìn)行5分鐘的V混合。再按上述的程序制備片劑。實(shí)施例10重復(fù)實(shí)施例11的程序，不同點(diǎn)在于用等量的硬脂酸鎂替換實(shí)施例11中在直接壓制片劑之前的V-混合步驟中所用的硬脂酰富馬酸鈉。實(shí)施例11在該實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例4的兩步高剪切混合程序，不同點(diǎn)在于用硬脂酸鎂替換最初所述的硬脂酰富馬酸鈉。與實(shí)施例4的情況相同，對(duì)于最初的共混和最后的混合，都使用高剪切混合。討論圖2圖示了實(shí)施例8中兩步高剪切混合的直接壓制片劑與實(shí)施例9和10中先高剪切后低剪切混合的片劑及V共混的對(duì)照制劑的比較結(jié)果。該圖還提供了實(shí)施例11的兩步高剪切制劑的結(jié)果，在該實(shí)施例中于第二次高剪切混合步驟中用硬脂酸鎂替換硬脂酰富馬酸鈉。在每種情況下可以看到，即使在低剪切條件下混合潤(rùn)滑劑，也可實(shí)現(xiàn)片劑硬度的提高。在所有的情況下，從用至少一次高剪切混合步驟制備的顆粒而制得的片劑優(yōu)于完全用V混合的對(duì)照片劑。實(shí)施例12在該實(shí)施例中，測(cè)定實(shí)施例8中制備的片劑的平均崩解時(shí)間，并將其與市場(chǎng)上以Tylenol品牌出售的APAP片劑進(jìn)行比較。測(cè)試根據(jù)U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)，用Ven-Kel崩解裝置進(jìn)行。具體地，將6片用實(shí)施例8程序制備的片劑和6個(gè)Tylenol片劑單個(gè)地在該裝置上加以評(píng)估，以確定在37℃去離子水并不使用裝置的籃式盤片(basketdisk)的情況下的崩解時(shí)間。然后計(jì)算每組中6片片劑的平均崩解時(shí)間，并示于圖3。從圖中可以看出，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑其平均崩解時(shí)間比市售制劑所需的一半崩解時(shí)間還短。這種快速的崩解特征說明了本發(fā)明制劑的另一優(yōu)點(diǎn)。盡管已經(jīng)描述了目前認(rèn)為是本發(fā)明優(yōu)選例子的情況，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，在不背離本發(fā)明精神的前提下可對(duì)其進(jìn)行各種改變和改動(dòng)。這些變化和改動(dòng)都落在本發(fā)明的真實(shí)范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種直接壓制的固體藥物劑型，其特征在于，它包括a)約40-95重量％的撲熱息痛；b)約1-60重量％的包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑；和c)約0.01-4.0重量％的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑，該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在剪切條件下混合，該剪切條件足以將該撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)顆粒而不發(fā)生降解，而該均質(zhì)顆粒被直接壓制成固體藥物制劑。2.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該藥物劑型含有約60-85重量％的撲熱息痛。3.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該微晶纖維素已與約0.1-20重量％的二氧化硅共處理過，從而使該微晶纖維素和該二氧化硅相互間緊密接觸。4.如權(quán)利要求3所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅的平均初級(jí)粒子大小為1納米-約100微米。5.如權(quán)利要求4所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅衍生自膠質(zhì)二氧化硅，而且按該微晶纖維素的重量計(jì)，該二氧化硅以約0.5-10重量％存在。6.如權(quán)利要求5所述的固體劑型，其特征在于，按該微晶纖維素的重量計(jì)，該二氧化硅以約1.25-5重量％存在。7.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該潤(rùn)滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，而且該潤(rùn)滑劑的存在量是約0.1-1.0重量％。8.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該均質(zhì)顆粒還含有二氧化硅。9.如權(quán)利要求3、5或8所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅已與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在高剪切條件下混合。10.如權(quán)利要求8所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅是膠質(zhì)二氧化硅。11.如權(quán)利要求8所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅的數(shù)量為該劑型的約0.1-5重量％。12.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，還包括崩解劑，而該崩解劑已與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在高剪切條件下混合。13.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其特征在于，該直接壓制賦形劑的存在量是該固體劑型的約2-25重量％。14.如權(quán)利要求5所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑混合形成第一高剪切混合物，隨后在該剪切條件下將第一高剪切混合物與潤(rùn)滑劑混合形成該均質(zhì)顆粒。15.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，撲熱息痛至少占該固體劑型的約75重量％，而且當(dāng)均質(zhì)顆粒在約25kN的壓力下直接壓制時(shí)，固體劑型的平均片劑硬度約6.5kP。16.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該藥物劑型含有約10-1000毫克撲熱息痛。17.一種制備直接壓制的固體藥物劑型的方法，其特征在于，它包括a)將約40-95重量％撲熱息痛和約1-60重量％包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑，在足以將撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成第一均質(zhì)顆粒的剪切條件下進(jìn)行混合；b)將第一均質(zhì)顆粒與約0.01-4.0％藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑進(jìn)行混合；和c)將含有潤(rùn)滑劑的均質(zhì)顆粒壓制成固體藥物劑型。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，該藥物劑型含有約60-85重量％撲熱息痛。19.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，該撲熱息痛是粒狀的。20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，該微晶纖維素已與約0.1-20重量％二氧化硅共處理過，從而使該微晶纖維素和該二氧化硅相互間緊密接觸。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，該二氧化硅是膠質(zhì)二氧化硅，其平均初級(jí)粒子大小為1納米至約100微米，而且按該微晶纖維素的重量計(jì)，該二氧化硅以約0.5-10重量％存在。22.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，該潤(rùn)滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，而且其存在量是約0.01-4.0重量％。23.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該第一均質(zhì)顆粒還含有占該劑型約0.1-5重量％的二氧化硅，而且該二氧化硅已與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在該高剪切條件下混合過。24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，該二氧化硅是膠質(zhì)二氧化硅。25.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，還包括在該高剪切條件下將崩解劑與該撲熱息痛和該直接壓制賦形劑混合。26.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，該直接壓制賦形劑的存在量為該固體劑型的約2-25重量％。27.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，在與潤(rùn)滑劑混合之前，將該二氧化硅與撲熱息痛和直接壓制賦形劑混合以形成第一高剪切混合物。全文摘要公開了一種直接壓制的固體藥物劑型，它包括a)約40-95重量％的撲熱息痛；b)約1-60重量％包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑；和c)約0.01-4.0重量％藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。在足以將撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)顆粒而不發(fā)生降解的高剪切條件下，混合撲熱息痛和直接壓制賦形劑。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，還在高剪切條件下將潤(rùn)滑劑與撲熱息痛和直接壓制賦形劑混合。還公開了制備直接壓制的固體藥物劑型的方法和用該劑型治療的方法。這些方法特別適合制備含有高負(fù)荷(即可高達(dá)80％或更高)量的撲熱息痛的直接壓制劑型(按總片重計(jì))。文檔編號(hào)A61K31/167GK1168094SQ96191439公開日1997年12月17日申請(qǐng)日期1996年12月11日優(yōu)先權(quán)日1995年11月15日發(fā)明者E·A亨特,B·E舍伍德,J·A澤連治科申請(qǐng)人:愛德華孟岱爾股份有限公司