專利名稱：撲熱息痛的腸胃外組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及含有撲熱息痛的腸胃外給藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
撲熱息痛被認為是具有止痛和解熱功效的非那西丁和乙酰苯胺的活性代謝物，撲熱息痛具有和阿斯匹林等效的止痛和解熱作用，然而它的抗炎作用較弱，因而在炎性風濕病中的應用受到限制。
它的止痛作用機理仍不清楚。人們認為它主要是通過抑制前列腺素的生物合成和通過較弱的外周抑制產(chǎn)生疼痛的刺激起因而起作用的。外周作用也是抑制了前列腺素的生物合成或抑制在機械或化學刺激后增敏疼痛受體的內(nèi)源物質(zhì)而起作用的。
就撲熱息痛的解熱作用而言，它可促使發(fā)熱病人體溫降低，但對正常人無影響。人們認為撲熱息痛的解熱作用是由它對下丘腦的溫度調(diào)節(jié)中樞的作用引起，致使外周血管舒張，導致皮膚外周血流增加、排汗和溫度降低。
撲熱息痛的這種外周作用也是由于它對前列腺素的生物合成抑制反饋到下丘腦引起。撲熱息痛的推薦給藥劑量對心血管和呼吸系統(tǒng)沒有任何影響，也不會導致酸堿平衡失調(diào)。
一些研究已經(jīng)證實了撲熱息痛腸胃外給藥的有效性和安全性。
肌肉注射撲熱息痛的吸收很好，并且與它被口服給藥后的血液水平相似。
口服給藥撲熱息痛的吸收率較低，需要拖延很長時間才能獲得期望的血液水平。
可注射的撲熱息痛具有的另一個優(yōu)點是，它不會存在口服給藥后所觀察到的20％的藥物損失(Macheras et al.1989，PharmaceuticalCodex 1994)。
撲熱息痛被肝微粒體酶所代謝，通過尿排泄為95％，其中35％是含硫的共軛衍生物，60％是葡萄糖醛酸衍生物，另外僅僅只有2％是以不發(fā)生變化的形式被排泄的(Gillette 1981，Clissold 1986，Remington 1990，Insel 1992，AMA-DE 1994)。
還有一小部分的撲熱息痛，大約3％是被肝細胞色素P-450氧化成有毒的中間代謝物，它與肝中的谷胱甘肽沉積物相連，最終形成無毒的結(jié)合物，再與半胱氨酸和巰基尿酸共軛后排泄。(Mitchell et al.1982，Jackson et at.1984，Remington 1990，Insel 1992)。
因此，在需要取得順利的和快速的治療效果的現(xiàn)代治療中，撲熱息痛的腸胃外給藥溶液是必需的。
盡管撲熱息痛在大多數(shù)的有機溶劑中是可溶的，可是撲熱息痛溶于這些溶劑的溶液是不適于治療用的，因為腸胃外給藥(肌內(nèi)或靜脈內(nèi))可引起毒性，并且由于目前的技術(shù)水平(例如化學不穩(wěn)定性)可導致沉淀、低流動性等問題。
如上所述，撲熱息痛注射液制劑和撲熱息痛結(jié)合其它活性物質(zhì)的組合物制劑需要選擇合適的溶劑或溶劑組合，也包括水，需要兼顧一定程度的適用性，例如無藥理活性，不與其它活性物質(zhì)形成絡合物，達到血常規(guī)，無致敏和刺激性，化學穩(wěn)定，透明并不受pH偏差的影響。
而且，選擇不影響撲熱息痛或其它物質(zhì)的治療特性的溶劑也很重要。從藥物技術(shù)的觀點考慮，選擇的溶劑或溶劑系統(tǒng)必須滿足與水能完全混合，因為這不僅使制備它或它們更加方便，而且也可以降低制備成本。
此外，溶液被有機體吸收和與人體血液的相容性也是很重要的。而且，化學穩(wěn)定性也和注射液的抗氧化性高度相關(guān)。
申請?zhí)枮镚R-B-871 510，GR-B-1 001 523，GR-B-1 002 731和EP97 600 009申請都涉及撲熱息痛可注射胃腸外給藥溶液，其包括溶解在乙醇、環(huán)亞甲基甘油醚和水中的撲熱息痛。然而，上述的現(xiàn)有技術(shù)中沒有一個公開本申請中、附加的權(quán)利要求中尤其是獨立權(quán)利要求中所述的將尼泊金A和尼泊索M結(jié)合作為抗氧劑與唯一的藥物活性成分撲熱息痛聯(lián)用的技術(shù)方案。
發(fā)明詳述本發(fā)明結(jié)合附加的權(quán)利要求做詳細說明要求的溶液克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，即，它們是化學穩(wěn)定的、澄清的、無毒的、不沉淀的(participate)、表現(xiàn)出高流動性、不形成絡合物、是符合血常規(guī)的，無致敏或刺激活性、不受pH值偏差的影響、在人體的吸收較好、與人體血液相容性好、抗氧化性好于以前的所有溶劑(尤其是那些包括藥物活性成分的類似的溶劑)、易于制備、有機溶劑完全與水混合、表現(xiàn)出較改善的藥動學特性及表現(xiàn)出改善的生物活性和對注射部位的局部耐受性。
由于撲熱息痛在水中實際上是不溶的，因此要將它溶解在適于腸胃外給藥用的有機溶劑或它們的混合物中。
撲熱息痛溶于甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、氯乙烯、芐基乙醇、或其它有機溶劑，但它們沒有一種可以單獨或混合使用，因為都具有毒性。我們的試驗最終證實，對撲熱息痛合適的溶劑是環(huán)亞甲基甘油醚。
環(huán)亞甲基甘油醚是幾乎無毒的溶劑(大鼠靜脈注射的LD50為每公斤體重3.5mg)，其具有與水、乙醇和丙二醇混合的優(yōu)點以及已經(jīng)證實是撲熱息痛注射腸胃外給藥的最有利和最適合的溶劑，它可以單獨或與水、乙醇、芐基乙醇和丙二醇混合使用。
其它的化合物本發(fā)明的組合物中還可包括一種或多種其它的化合物。
這樣的其它化合物可以是藥物活性表明對注射部位的疼痛有減輕作用的鹽酸利多卡因，可調(diào)節(jié)pH值到5-6.5，優(yōu)選5.5-6，更優(yōu)選5.5的磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉或者檸檬酸鈉，作為螯合劑的乙二胺四乙酸二鈉，作為抗氧化劑的尼泊金A和尼泊索M，以及其它調(diào)節(jié)抗氧化劑的成分。
實施例
本發(fā)明的下述的實施例與獨立權(quán)利要求1所定義的本發(fā)明是一致的，并表現(xiàn)出上面提及的所有優(yōu)點所述的優(yōu)點包括當與含有同樣的溶劑而不含有抗氧化劑尼泊金A和尼泊索M混合物或被其它的抗氧化劑如焦亞硫酸鈉、抗壞血酸衍生物、硫醇基和/或丁基羥基苯甲醚的衍生物載體完全或部分取代了上述抗氧化劑混合物的組合物相比；或與包含除撲熱息痛之外的其它藥物活性物如解痙藥N-溴代丁基東莨菪堿、中樞鎮(zhèn)痛藥磷酸可待因或其它合成的或半合成的嗎啡類鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛劑異丙安寧和鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽、抗氧化劑乙酰半胱氨酸、止痛劑乙酰水楊酸、嗎啡因和它們與撲熱息痛的藥用組合物相比較，本發(fā)明顯示出了增強的抗氧化性和吸收性的優(yōu)點。
實施例1組分含量撲熱息痛150.00mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg磷酸氫二鈉 適量至pH為5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水適量至1.00ml實施例2組分含量撲熱息痛150.00mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg磷酸氫二鈉 適量至pH5-5.5
丁基羥基苯甲醚 0.20mg抗壞血酸0.50mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水適量至1.00ml實施例3組分含量撲熱息痛150.00mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg磷酸氫二鈉 適量至pH5-5.5焦亞磷酸鈉 1.00mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水適量至1.00ml實施例4組分含量撲熱息痛150.00mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg磷酸氫二鈉 適量至pH為5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.70ml丙二醇 0.20ml注射用水適量至1.00ml
實施例5組分含量撲熱息痛150.00mgN-溴代丁基東茛菪堿 5.00mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg磷酸氫二鈉 適量至為pH5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水適量至1.00ml實施例6組分含量撲熱息痛120.00mg磷酸或(as)硫酸可待因6.50mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg磷酸氫二鈉 適量至pH為5-5.5丁基羥基苯甲醚 0.20mg抗壞血酸0.50mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.75ml丙二醇 0.20ml注射用水適量至1.00ml實施例7組分含量撲熱息痛100.00mg
異丙安寧50.00mg鹽酸利多卡因5.00mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg氫氧化鈉適量至pH為5-5.5尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.75ml乙醇0.15ml注射用水適量至1.00ml實施例8組分含量撲熱息痛60.00mg乙酰水楊酸 100.00mg咖啡因 10.00mg鹽酸利多卡因5.00mg氫氧化鈉適量至pH為5-5.5乙二胺四乙酸二鈉0.50mg尼泊金A 1.80mg尼泊索M 0.20mg抗壞血酸0.50mg環(huán)亞甲基甘油醚 0.80ml丙二醇 0.10ml注射用水適量至1.00ml
權(quán)利要求
1.藥學上可注射的腸胃外給藥溶液，包括a)撲熱息痛作為唯一的藥物活性成分；b)一種溶劑混合物，包括乙醇、環(huán)亞甲基甘油醚和水；和c)尼泊金A和尼泊索M的抗氧化劑混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液，其中按體積比，乙醇∶環(huán)亞甲基甘油醚∶水為5-15∶60-80∶5-10，優(yōu)選15∶75∶10。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其包括一種或多種抗氧化劑，例如焦亞硫酸鈉、抗壞血酸的衍生物、硫醇基或丁基羥基苯甲醚的衍生物載體。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其包括用以調(diào)節(jié)pH為5-6.5、優(yōu)選5.5-6，更優(yōu)選5.5-5.6的氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸三鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其包括乙二胺四乙酸二鈉。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其包括芐基乙醇或丙二醇。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其包括一種或多種藥物活性成分，例如N-溴代丁基東莨菪堿、磷酸或硫酸可待因、異丙安寧、鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽、乙?；畻钏?、咖啡因、合成或半合成的嗎啡衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液，其包括150mg撲熱息痛、5mg鹽酸利多卡因、0.40mg磷酸氫二鈉、0.50mg乙二胺四乙酸二鈉、1.8mg尼泊金A、0.20mg尼泊索M、0.75ml環(huán)亞甲基甘油醚、0.15ml乙醇和適量注射用水至1ml。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其中按體積比，環(huán)亞甲基甘油醚∶丙二醇∶水為60-80∶20-40∶5-15，優(yōu)選70∶20∶10。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項或其任意組合的溶液，其中按體積比，環(huán)亞甲基甘油醚∶芐基乙醇∶水為80∶10∶10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其包括一種新的、穩(wěn)定的撲熱息痛的腸胃外給藥溶液，用于發(fā)揮止痛和解熱作用。
文檔編號A61K47/10GK1582170SQ01823928
公開日2005年2月16日 申請日期2001年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月18日
發(fā)明者尤利亞·采蒂 申請人:聯(lián)合制藥克倫茨蒂斯藥物實驗室公司, 尤利亞·采蒂