專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在治療呼吸道疾病藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為藥品的應(yīng)用，特別是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治療呼吸道疾病藥物制劑中的應(yīng)用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為一個(gè)化學(xué)試劑，在市場上已公開出售。國際上最大的試劑公司-Sigma公司用化學(xué)合成法將氨基葡萄糖乙?；@得該產(chǎn)品，一直是作為一種生物化學(xué)分析試劑使用。
國外關(guān)于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治療作用的研究工作始于1991年Crevenlien以之用于小鼠試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使軟骨glycosaminoglycans增加，從而減輕軟骨的病理改變；1987年Garcelon等將含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖制劑RHINAAXIA試用于臨床，對186名過敏性鼻炎患者進(jìn)行治療，取得較好的療效。
生物化學(xué)的研究表明，人體正常情況下是可以產(chǎn)生N-乙酰-D-氨基葡葡糖的。作為一個(gè)化合物，它能夠在人體內(nèi)正常存在。由于在正常人體內(nèi)含量極微，對其代謝未進(jìn)行較深入的研究，生物化學(xué)的研究也從未涉及到該物質(zhì)對人體生理功能的影響。近年來，日本科學(xué)家在研究人體科學(xué)過程中逐漸認(rèn)識到透明質(zhì)酸在人體中的作用，透明質(zhì)酸是一種粘彈性的物質(zhì)，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所組成的大分子化合物，透明質(zhì)酸與水形成粘稠凝膠，有潤滑和保護(hù)細(xì)胞的作用。而有些細(xì)菌、惡性腫瘤和蛇毒中含有透明質(zhì)酸酶，能使透明質(zhì)酸分解，粘度減少，病原體得以侵入和傳播，因此說透明質(zhì)酸是保護(hù)機(jī)體健康的重要物質(zhì)，而作為合成透明質(zhì)酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也同樣具有重要的意義。
我們在進(jìn)行“生物波”理論的研究時(shí)，建立了細(xì)菌波動(dòng)生長模型，經(jīng)過研究認(rèn)識到這種波動(dòng)有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制，主要是通過某些化學(xué)物質(zhì)來完成的。這些具有調(diào)節(jié)作用的化學(xué)物質(zhì)可促進(jìn)生物波動(dòng)，把病態(tài)的有序性慢波轉(zhuǎn)變成正常的呈混沌狀態(tài)的快波，我們把這種物質(zhì)稱為促波因子。將其分離提取出來并進(jìn)行鑒定，最后被確定為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能與其對細(xì)胞的潤滑和保護(hù)作用有關(guān)，因其促波作用，被稱為促波氨基糖。人體的許多功能需要促波因子協(xié)助完成，當(dāng)體內(nèi)這種促波因子缺乏時(shí)則會導(dǎo)致異常狀況。
上呼吸道炎癥及感冒并發(fā)的細(xì)菌感染是組織粘膜細(xì)胞因病原感染后，產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致繼發(fā)的細(xì)菌感染。因此，治療須從二個(gè)方面考慮，即組織粘膜的恢復(fù)治療及抗菌治療。而現(xiàn)有的常規(guī)治療采用抗生素只針對細(xì)菌作用，不能改善受損組織狀況，并且由于細(xì)菌群集對抗生素的生態(tài)耐受現(xiàn)象，以致于感冒后并發(fā)細(xì)菌感染幾乎是不可避免的。
本發(fā)明的目的在于利用N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的藥用用途，制成治療上呼吸道炎癥及感冒后細(xì)菌感染藥品，以克服現(xiàn)有的常規(guī)藥品在使用中存在的不足。
本發(fā)明的上述目的是這樣實(shí)現(xiàn)的即采用結(jié)構(gòu)式為(1)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、?；?、成片、糖包衣或膜包表等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)制劑形式，用于治療上呼吸道炎癥及感冒后細(xì)菌感染疾病。
其中，結(jié)構(gòu)式(I)的化學(xué)名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C6H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
本發(fā)明給出式(I)化合物的藥用用途是因?yàn)樯虾粑姥装Y及感冒并發(fā)的細(xì)菌感染是組織粘膜細(xì)胞因病原感染后，產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致繼發(fā)的細(xì)菌感染。根據(jù)有關(guān)生物波理論的研究，發(fā)現(xiàn)式(I)化合物有促進(jìn)生物細(xì)胞波動(dòng)的功能，這種功能可能表現(xiàn)為潤滑和保護(hù)細(xì)胞的作用，以避免病原體對細(xì)胞的侵害和病原體在細(xì)胞中的傳播。經(jīng)過抗細(xì)菌定植作用的試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I)化合物雖無殺菌抑菌作用，但對呼吸道粘膜表面的細(xì)菌有抗定植作用，它可以配合呼吸道表面的纖毛運(yùn)動(dòng)把細(xì)菌排除體外，同時(shí)通過促進(jìn)細(xì)胞再分布，來改善和修復(fù)局部受損組織，從而起到抗炎癥的目的。
式(I)化合物的毒理試驗(yàn)包括1 .急性毒性試驗(yàn)包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗(yàn)；2.Ames試驗(yàn)；3.小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)；4.鼠精子畸性試驗(yàn)；5.小鼠睪丸染色體畸變試驗(yàn)；6.顯慢性致死試驗(yàn)；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8.傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到lg/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明式(I)化合物屬無毒物質(zhì)。
式(I)化合物在臨床大量試用的情況表明，該藥能有效防止或治療上呼吸道急慢性炎癥。急性上呼吸道感染包括急性咽炎、急性喉炎、急性鼻竇炎，經(jīng)過300例臨床采用口含片試用結(jié)果表明，式(I)化合物對治療急性上呼吸道感染的有效率達(dá)90％以上；需要注意的是，對急癥病人，第一、二天給藥應(yīng)加大劑量。慢性上呼吸道感染包括慢性咽炎、慢性喉炎、慢性鼻炎，經(jīng)過150例臨床口服給藥試用結(jié)果表明，式(I)化合物對治療慢性上呼吸道感染的治愈率為62％。
式(I)化合物可通過通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或口服給藥。劑量取決于病人的年齡、體重、病狀和給藥途徑。造宜劑量為成人給藥量150-300mg/日，靜脈注射一次，口服或肌肉注射分三次；七天為一個(gè)療程，堅(jiān)特2-3個(gè)療程給藥。
可以采用常規(guī)的方法制備藥學(xué)上適宜制劑形式的藥物組合物。例如，用于靜脈注射用的或口服用的液態(tài)形式的制劑可以以無菌水或無菌鹽水為溶劑。肌肉注射的懸浮液或溶液可采用無菌水、橄欖油、油酸乙脂、二醇類等載體固體口服形式中，例如片劑或腔囊，除式(I)活性化合物外，還可包括稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、淀粉；潤滑劑，如硅、滑石、硬脂酸鎂或鈣和聚乙二醇；粘接劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等；一般的無毒及藥理學(xué)上非活性物質(zhì)可用于藥物制劑中。所說藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合、?；?、成片、糖-包衣或膜-包衣等方法本發(fā)明公開的式(I)化合物不同于其已知的應(yīng)用的新的醫(yī)藥用途，擴(kuò)大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應(yīng)用范圍，提高了其開發(fā)價(jià)值，以其為活性物質(zhì)除用于制備治療呼吸道疾病的藥物外，還可作為添加劑用于保健品中，有利于呼吸道疾病的預(yù)防。具有療效獨(dú)特且顯著，配制方法簡單，無任何毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，從促進(jìn)細(xì)胞再分布，調(diào)整生物波的角度來看，具有創(chuàng)新特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治療呼吸道疾病藥物制劑中的應(yīng)用，其特征在于采用結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、?；?、成片、糖包表或膜包表等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)形式的制劑；其中，結(jié)構(gòu)式(1)的化學(xué)名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
全文摘要
本發(fā)明公開一種已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在醫(yī)藥上的新的用途。即以其為活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)形式的制劑，用于治療呼吸道病癥，療效顯著，配制簡單，無任何副作用。
文檔編號A61P11/00GK1156026SQ9611786
公開日1997年8月6日 申請日期1996年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月27日
發(fā)明者徐啟旺 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)