專利名稱：全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離試驗(yàn)的裝置及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離試驗(yàn)的裝置及方法，適用于藥物及其它劑型的開(kāi)發(fā)及關(guān)于建立體外、體內(nèi)相關(guān)性的研究。
從口服投藥的劑型發(fā)展中可以發(fā)現(xiàn)固體劑型具有許多液態(tài)制劑的優(yōu)點(diǎn)，而能夠成為一種極重要的給藥方式。在口服固體劑型的處方設(shè)計(jì)發(fā)展過(guò)程中，往往為了探討新處方是否可以達(dá)到預(yù)期的生理可利用率而運(yùn)用一套體外溶離試驗(yàn)加以測(cè)定。近年來(lái)由于制劑技術(shù)的發(fā)展，可以利用劑型中許多化合物控制整個(gè)劑型中有效成份的延遲釋出而制成控釋劑型，這種新式制劑就是依靠溶離速率主控著劑型處方，可以說(shuō)處方的溶離速率，就是控釋劑型的主要的限速步驟。自從1975年美國(guó)藥典第19版規(guī)定體外溶離試驗(yàn)以來(lái)目前已經(jīng)傾向于以體外溶離試驗(yàn)的結(jié)果作為制劑可在生物體產(chǎn)生預(yù)期可利用率的趨勢(shì)。也就是以體外溶離試驗(yàn)的數(shù)據(jù)估算制劑可在生物體產(chǎn)生可利用率的預(yù)期方法，如果真能建立體外一體內(nèi)的相關(guān)性，則此體外溶離試驗(yàn)方法不但能作為藥物在體內(nèi)吸收品質(zhì)的保證，更能作為開(kāi)發(fā)藥物其他劑型的主要根據(jù)。因此，如何在體外建立一可靠的體外一體內(nèi)相關(guān)性，已是現(xiàn)代制劑學(xué)上的新發(fā)展技術(shù)的重點(diǎn)之一。
事實(shí)上，不論任何制劑經(jīng)口服給藥后，在生物體的可利用率往往與體外溶離試驗(yàn)有極大差異性。其中如圖(1)所示1、膽固醇，2、膽鹽，3、抑制酸劑，4、食物，5、酸堿值1-3，6、胃，7、劑型，8、胃酸，9、酸堿值5-7，10、黏膜，11、膽鹽，12、復(fù)合物，13、空腸，14、黏膜，15、吸收的脂肪，16、酸堿值7-8，17、回腸，18、膽管，19、膽鹽，20、容量，21、殘?jiān)鼤r(shí)間，22、被吸收酸，23、可沉淀堿，24、酶，25、水，26、碳酸鹽，27、被吸收脂肪，28、15％-20％膽鹽存于糞便。人體消化道的特性與目前一般所設(shè)計(jì)的模擬人體生理情形極不相同，特別是胃腸道中的酸堿度的變化。另外尚有不能忽視的因素，就是各種劑型在胃腸道的不同部位所滯留的時(shí)間不同如圖(2)及表(1-3)所示，因此一劑型在各段胃腸道中滯留的時(shí)間及其PH及酵素的變化均影響到藥物在體內(nèi)的溶離及吸收。而且發(fā)展理想控釋劑型的重要考慮因素之一，就是藥物自制劑中的釋出最好不會(huì)受到腸胃道中酸堿及酵素的變化而改變。綜上所述，發(fā)展一種可于體外模擬藥物在體內(nèi)吸收的裝置或方式，實(shí)為一重要課題。
美國(guó)國(guó)家處方集第八版中規(guī)定控釋錠劑和膠囊的體外試驗(yàn)，其中利用不同比例不含酵素的擬胃液與不含酵素?cái)M腸液來(lái)調(diào)整溶媒液中酸堿度的改變方式，將PH值的改變范圍由1.2到7.5共分成五階段，不但費(fèi)時(shí)、操作復(fù)雜，且并未考慮制劑在胃腸中的滯留時(shí)間。美國(guó)藥典第二十二版中，規(guī)定長(zhǎng)效控釋，和延遲控釋劑型的體外試驗(yàn)中采用二段式改變?nèi)苊絇H值方式，于0.1NHCI溶液中將固體劑型的檢品放置2小時(shí)后，再將檢品移至另一PH值調(diào)整為6.8的溶液中，繼續(xù)進(jìn)行45分鐘的實(shí)驗(yàn)。雖然這種方法已簡(jiǎn)化了許多操作步驟，但由于整個(gè)實(shí)驗(yàn)中只有二種PH值之變化，與實(shí)際上胃腸道情形差距更大且仍未考慮到各種制劑在腸胃道的滯留時(shí)間并不相同以及在腸胃道各部位的PH值變化的情形。Takenaka等人發(fā)表在1980年J·Pharm·Sci.第69卷12期第1388-1392頁(yè)曾設(shè)計(jì)了一種利用流動(dòng)式可連續(xù)改變?nèi)茈x媒液的實(shí)驗(yàn)裝置。這種溶離實(shí)驗(yàn)方式就是將堿性液體由泵輸送至溶離液中來(lái)改變?nèi)茈x液的PH值。然而該項(xiàng)裝置中僅有固定輸送速率的泵，并無(wú)可程式化系統(tǒng)控制，因此溶離媒液中酸堿度變化與實(shí)際的胃腸道酸堿度變化情形不同，當(dāng)然無(wú)法依照藥物在腸胃道的滯留時(shí)間來(lái)改變?cè)诓煌课坏乃釅A度變化，同時(shí)該系統(tǒng)無(wú)自動(dòng)記錄裝置。Backett等人在1991年J.Pharm.Sci.第80卷10期第991-994頁(yè)內(nèi)利用一種生理溶析的體外溶離試驗(yàn)裝置，進(jìn)行藥物溶離度試驗(yàn)，然而其變化媒液PH值的方法，主要是將含藥物的管槽移入含有不同PH值的管中來(lái)進(jìn)行。雖可進(jìn)行不同PH值的研究，但是該項(xiàng)裝置對(duì)媒液的PH值的改變，并非連續(xù)性且最多只能設(shè)定5種不同PH值的溶液，同時(shí)每當(dāng)溶媒PH值改變時(shí)需將藥品由一槽移至另一槽，且藥品在前一槽中若已經(jīng)崩散便無(wú)法隨裝藥物的管槽移至另一不同PH值的管中，如此易造成錯(cuò)誤結(jié)果。同時(shí)此種設(shè)計(jì)仍然與實(shí)際上胃腸道酸堿度及酵素變化情形不同。Das等研究人員在1988年Drug Dev.Ind.Pharm.第14卷第4期第537-544頁(yè)的研究則是利用3種不同的PH值溶液相互取代替換來(lái)改變?nèi)苊降腜H值，然而其只有考慮到錠劑在胃腸道的滯留時(shí)間，同時(shí)并非采用連續(xù)性改變PH值方式且非自動(dòng)性，在操作上既費(fèi)時(shí)又不方便。特別是對(duì)于一些控釋劑型由于主成份本身藥物在胃腸道中有效作用時(shí)間(指藥物的釋放時(shí)間)較長(zhǎng)，因此進(jìn)行體外溶離時(shí)間亦需延長(zhǎng)方能達(dá)到模擬實(shí)際胃腸道的情況。此外許多有關(guān)的制劑在測(cè)試藥物由制劑中進(jìn)行釋出主成份藥物是否受PH值影響的實(shí)驗(yàn)，大都采用將各種制劑分別置于不同PH值溶液中，或是選擇置于一種低PH值溶液再移置入另一較高PH值溶液的方式，此二種實(shí)驗(yàn)方法所產(chǎn)生的溶離情形可能有所不同，同時(shí)也不包括藥物制劑在體內(nèi)接觸體液及PH值和酵素變化的方式。因此只有自動(dòng)化且操作上方便的設(shè)備方能掌握生理實(shí)際變化進(jìn)行更復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)。綜上所述，目前尚無(wú)一種具備依照藥物在胃腸道滯留時(shí)間而呈現(xiàn)出該部位PH值，甚至酵素值連續(xù)性變化特點(diǎn)的體外溶離實(shí)驗(yàn)全自動(dòng)裝置。
為解決以上問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離試驗(yàn)的裝置及方法。
本發(fā)明的任務(wù)是這樣完成的全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離實(shí)驗(yàn)裝置，包括一速率控制器，一記錄器，一檢測(cè)器，一印表機(jī)，其特征在于速率控制器含有一蠕動(dòng)泵，記錄器含有一酸堿度PH值檢測(cè)器，一紫外光檢測(cè)器，另有一溶離試驗(yàn)裝置，一溶離資料記錄及處理器，其中蠕動(dòng)泵速率控制器與蠕動(dòng)泵相連，酸堿度PH檢測(cè)及記錄器的檢測(cè)棒置于溶離試驗(yàn)的槽中，溶離試驗(yàn)裝置由管路與紫外光檢測(cè)器相連接，溶離資料記錄處理器與溶離試驗(yàn)裝置，紫外光檢測(cè)器及印表機(jī)皆相互連接，可連續(xù)改變酸堿或酵素等值，完全模擬腸胃道內(nèi)的實(shí)際狀況。全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離方法，包括(1)含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合；(2)利用人體生理胃腸道的酸堿值、酵素值變化及劑型在胃腸道中的滯留時(shí)間改變?nèi)茈x媒液的PH及酵素值變化；(3)為連續(xù)性的變化溶離媒液的PH及酵素值。
表1錠劑在胃中的滯留時(shí)間；表2錠劑在胃及腸道中的滯留時(shí)間；表3各劑型在胃腸道中的滯留時(shí)間。


圖1人體生理胃腸道各部位的PH值變化圖；圖2各劑型在小腸中的滯留時(shí)間；圖3全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離試驗(yàn)裝置結(jié)構(gòu)示意圖；圖4模擬錠劑在人體生理胃腸道的連續(xù)PH值變化圖5模擬顆粒劑型在人體生理胃腸道連續(xù)PH值變化圖；圖6縮蘋果酸氯菲安明控釋顆粒在水中及在擬生理胃腸液中的溶離情形；圖7諾弗酶素模衣錠在水中，PH4.0的醋酸緩沖液(美國(guó)藥典22版)及在模擬生理胃腸道的溶離試驗(yàn)圖；圖8卡都雷和殷德?tīng)栧V劑在稀釋鹽酸及擬生理胃腸道中的溶離情形；圖9珍達(dá)克及卑思德在水中和在擬生理胃腸道中溶解百分率-時(shí)間變化圖；圖10十二位健康自愿者口服二種雷尼定錠劑后的血中濃度-時(shí)間變化圖。
結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明及其實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如下本發(fā)明的裝置如圖3所示由下列各元件組成蠕動(dòng)泵速率控制器(10)；蠕動(dòng)泵(20)；酸堿度PH值檢測(cè)器(30)；溶離試驗(yàn)器(40)；紫外光檢測(cè)器(50)；印表機(jī)(60)；資料記錄及處理器(70)。
本裝置中各元件的連接如下蠕動(dòng)泵(20)與速率控制器(10)相連，且受速率控制器的控制在一定時(shí)間內(nèi)維持或變換蠕動(dòng)泵的速率。同時(shí)該泵具有12個(gè)利用耐酸耐堿材質(zhì)制成的管路(21)可將所需的液體加入溶離試驗(yàn)器(40)內(nèi)的溶離試驗(yàn)槽(41)中。酸堿度PH值檢測(cè)器(30)可置于溶離試驗(yàn)槽中，除可測(cè)量溶媒PH值變化外，尚可配合采樣時(shí)間自動(dòng)地由該檢測(cè)器直接記錄下PH值的變化情形并將結(jié)果印出。溶離試驗(yàn)器(40)資料記錄及處理器(70)相連并受其控制同步運(yùn)作，同時(shí)溶離試驗(yàn)器(40)有管路與紫外光檢測(cè)器(50)相連，經(jīng)由資料記錄及處理器(70)的控制，可定時(shí)自動(dòng)地將待測(cè)溶媒以流動(dòng)式方式輸送至紫外光檢測(cè)器中加以測(cè)定，測(cè)定結(jié)果由資料記錄與處理器(70)與紫外光檢測(cè)器(50)的連線可自動(dòng)地記錄下來(lái)，并經(jīng)資料處理而配合最后結(jié)果及圖形由印表機(jī)(60)印出。
蠕動(dòng)泵速率控制器(10)如圖3(A)所示，其主要功能為控制蠕動(dòng)泵輸送液體的速率，本控制器與蠕動(dòng)泵連接后，經(jīng)由本控制器面板(11)上設(shè)定各參數(shù)，可依實(shí)際需要進(jìn)行來(lái)自程式化蠕動(dòng)泵速率的控制。下列為各參數(shù)按鍵功能介紹
“D”-代表整組設(shè)定的取消。按此鍵，后面組別會(huì)依序往前推進(jìn)。
“C”-代表檢查所設(shè)定的組別及內(nèi)容正確與否。
“S”-代表設(shè)定組別及內(nèi)容，欲設(shè)定各組之前，必須先按此鍵。
“T”-代表正常時(shí)間的設(shè)定及檢視組別內(nèi)容時(shí)暫時(shí)停止現(xiàn)在動(dòng)作，以回復(fù)正常時(shí)間之按鍵。
“M”-代表修正各組的開(kāi)始時(shí)間，結(jié)束時(shí)間及流速等。組別的序號(hào)不因此而改變。
“E”-代表結(jié)束設(shè)定動(dòng)作，再按“C”鍵后，可順序檢查該組及各組的內(nèi)容。
蠕動(dòng)泵速率控制器(10)的面板(11)上有24組可設(shè)定蠕動(dòng)泵啟動(dòng)、結(jié)束時(shí)間及在某時(shí)間段內(nèi)流速的按紐，可適應(yīng)各種流量及速率的需求，依照實(shí)際需要連續(xù)或間歇性的控制蠕動(dòng)泵的運(yùn)轉(zhuǎn)速率。設(shè)定啟動(dòng)開(kāi)始及結(jié)束時(shí)間的方式，系從面板的按紐輸入代表時(shí)分秒的兩位數(shù)值，并采用以設(shè)定001--100三位數(shù)值代表流速百分率，同時(shí)也可用更換粗細(xì)大小不同管徑的輸送管來(lái)改變流量的大小，改變量可達(dá)0.024ml/min--10ml/min。再者蠕動(dòng)泵速率控制器可設(shè)定現(xiàn)行時(shí)間，因而可控制實(shí)驗(yàn)的開(kāi)始運(yùn)作時(shí)間，例如可以設(shè)定蠕動(dòng)泵在1小時(shí)后運(yùn)轉(zhuǎn)，也可以設(shè)定在24小時(shí)后才開(kāi)始運(yùn)轉(zhuǎn)，同時(shí)由于有24組的設(shè)定空間，使本裝置具有更大的運(yùn)用彈性。再加上控制器(10)的計(jì)時(shí)裝置是采用循環(huán)性，所以使本控制器的控制時(shí)間得以有效的延伸，最長(zhǎng)可控制到24天的流速變化。該控制器的詳細(xì)操作步驟如下操作方法(一) 正常時(shí)間的設(shè)定1、插上電源打開(kāi)開(kāi)關(guān)，在蠕動(dòng)泵速率控制器屏幕(12)顯示□□□□，按T鍵屏幕僅顯示□□，此時(shí)接收00至23的數(shù)字，例如按數(shù)字09則顯示□9，此即設(shè)定上午9時(shí)。
2、按完“時(shí)”后，屏幕顯示□□□□，再設(shè)定分的數(shù)字，接受00至59的數(shù)字?！胺帧憋@示于前兩位。
3、再設(shè)定秒的數(shù)字，接受00至59的數(shù)字。按完后則顯示于末兩位。例5906，此即59分06秒。
4、時(shí)、分、秒三種皆設(shè)定后，按E鍵，則顯示「時(shí)」與「分」的正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間亦表示設(shè)定現(xiàn)在時(shí)刻。
操作方法(二)各組的啟動(dòng)時(shí)間，停止時(shí)間及流速的設(shè)定1、設(shè)定各組之前只須按一次S鍵，屏幕顯示□□□□，先設(shè)定「時(shí)」的數(shù)字，顯示于左邊兩位；再設(shè)定「分」的數(shù)字，顯示于右邊兩位，此即為該組的開(kāi)始時(shí)間。
2、屏幕再顯示□□□□勿按S鍵，直接依上述的步驟設(shè)定結(jié)束時(shí)間。
3、開(kāi)始時(shí)間及結(jié)束時(shí)間設(shè)定后，屏幕則顯示□□□□，此時(shí)代表本機(jī)接受流速的設(shè)定。設(shè)定范圍由100.0至1.0％，如欲設(shè)定25％的流速時(shí)，即在數(shù)目鍵上按1000，而1％按0010。
4，流速設(shè)定后按E鍵，將此組輸入。如欲再設(shè)定下一組不同時(shí)間再按S鍵，按照上述步驟進(jìn)行。
5，總共有24組可供設(shè)定。
操作方法(三)如何檢查，修正，消除各組的內(nèi)容1、欲檢查各組的設(shè)定是否正確時(shí)按C鍵，屏幕顯示出01代表第一組，接著顯示出開(kāi)始時(shí)間；再按E鍵則顯示出結(jié)束時(shí)間；再按E鍵，則顯示流速。再按E鍵，則依序顯示出下一組的內(nèi)容。最后一組的流速顯示完后，則回復(fù)至正常時(shí)間。
2，檢查過(guò)程中如欲停止，而回復(fù)至正常時(shí)間，只須按T鍵即可。
3，檢查過(guò)程中，如欲修正任何一組時(shí)，待該組流速顯示后，按M鍵，即可重新設(shè)定該組資料，不必再按S鍵，直接按起始時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、流速，再按E鍵即可，此修正步驟并不會(huì)影響到其他原設(shè)的組別順序。
4，檢查過(guò)程中如欲完全刪除整組資料，則按D鍵，但后面的組別會(huì)依序往前進(jìn)一組。
5，如不慎壓到T鍵時(shí)，則右邊兩位顯示出□□，此須按D鍵將其去除。
特殊功能的設(shè)定(四) 模擬胃腸道PH值的方法利用本裝置，可以全自動(dòng)連續(xù)的配合各種不同劑型在胃腸道的滯留時(shí)間，及在胃腸道各不同部位的酸堿度及酵素變化來(lái)改變?nèi)茈x媒液的PH及酵素值。溶離媒液的選擇主要是利用美國(guó)藥典第二十二版所述的擬胃液與擬腸液，利用上述組合，將含或不含酵素的擬胃液置于溶離試驗(yàn)槽中，根據(jù)圖(1)所示胃腸道中各部位PH和酵素值的變化及各劑型在胃腸道中的滯留時(shí)間來(lái)設(shè)定蠕動(dòng)泵的運(yùn)轉(zhuǎn)速率，將含或不含酵素的擬腸液連續(xù)的加入含或不含酵素的擬胃液中，以改變?nèi)茈x媒液的PH及酵素值變化，如此則能較完全且精確的模擬藥物在人體胃腸道的溶離情形，同時(shí)利用此方法亦可迅速、簡(jiǎn)便的測(cè)知該處方設(shè)計(jì)，藥物自劑型中的溶離速率與溶離量是否會(huì)受到酸堿值的影響而改變。
蠕動(dòng)泵(參圖3(A)的(20))是一具有12個(gè)輸送管道的蠕動(dòng)式泵，主要與速率控制器相連且受其控制?？蓪⒁后w經(jīng)由耐酸堿的管道將液體輸送或輸出溶離槽中，同時(shí)輸送液體的管道，可依實(shí)際需要更換不同大小管徑的管道。
酸堿度PH值檢測(cè)器及記錄器(參閱圖3(A)的(30))可連續(xù)的監(jiān)測(cè)溶離試驗(yàn)槽中媒液PH的變化，且具有可設(shè)定記錄時(shí)間的記錄器，是以可全自動(dòng)的依所設(shè)定的時(shí)間自動(dòng)印出媒液中酸堿度PH變化的結(jié)果。
溶離試驗(yàn)裝置(參閱圖3(B)的(40))為一具有六個(gè)槽的溶離試驗(yàn)裝置，可經(jīng)由溶離資料記錄器及處理器(70)的控制與設(shè)定，依所需的轉(zhuǎn)速，溫度運(yùn)行，并且可自動(dòng)的依設(shè)定在一定時(shí)間以流動(dòng)方式取樣，并輸送至紫外光檢測(cè)器中檢測(cè)。其結(jié)果會(huì)自動(dòng)存于溶離資料記錄及處理器中，再由印表機(jī)列出結(jié)果及圖形。
紫外光檢測(cè)器(參閱圖3(C)的(50))經(jīng)由管道與溶離試驗(yàn)槽中的取樣管道相連，并與資料記錄及處理器(70)相連，是以可依所設(shè)定的時(shí)間自動(dòng)測(cè)量流經(jīng)試驗(yàn)槽中的藥物吸光值并且將結(jié)果輸送至全資料處理器及記錄器中。
因此利用本裝置及方法，溶離媒液PH改變是連續(xù)性的，可依不同劑型的需要來(lái)設(shè)定，同時(shí)是利用擬胃液與擬腸液配合人體胃腸道酸堿和酵素值變化及各劑型在胃暢道中各部位的停留時(shí)間來(lái)改變?nèi)茈x媒液的PH及酵素值，不但操作上方便省時(shí)，而且能更進(jìn)一步的模擬藥物在人體胃腸道的溶離情形。
本裝置的設(shè)定程序(一)蠕動(dòng)泵速率的設(shè)定1.目前的時(shí)間(擬腸液)2.特殊功能的設(shè)定3.檢定、修正或消除資料
(二)溶離試驗(yàn)裝置設(shè)定1.轉(zhuǎn)速(擬胃液) 2.溫度3.紫外光波長(zhǎng)(三)酸堿值測(cè)定器1.開(kāi)始時(shí)間及測(cè)定間隔實(shí)施例1蠕動(dòng)泵控制器設(shè)定流程(一)設(shè)定蠕動(dòng)泵的正常(目前)時(shí)間如目前時(shí)間是早上10點(diǎn)30分20秒。
打開(kāi)電源，則屏幕顯示(以下以“→”表示)□□□□按T鍵，→□□，按數(shù)字10，→□□□□，按數(shù)字3020，按E鍵，→
，此表示目前的“時(shí)”及“分。(二)設(shè)定蠕動(dòng)泵的運(yùn)轉(zhuǎn)速率如要設(shè)定的參數(shù)如下組別開(kāi)始時(shí)間結(jié)束時(shí)間速 率11200150060％21500173025％按S鍵→□□□□， 按數(shù)字1200→□□□□， 按數(shù)字1500→□□□□， 按數(shù)字0600按E鍵，此表示第一組參數(shù)亦已設(shè)定完成按S鍵→□□□□， 按數(shù)字1500→□□□□， 按數(shù)字1730→□□□□， 按數(shù)字0250按E鍵，此時(shí)表示第二組參數(shù)亦已設(shè)定完成本控制器共可設(shè)定24組的參數(shù)。(三)檢查各組參數(shù)按C鍵→□□
，表示此第一組的資料→
，表示第一組的開(kāi)始時(shí)間按E鍵→
，表示第一組的結(jié)束時(shí)間按E鍵→
，表示第一組的流速按E鍵→□□
，表示第二組的資料→
，表示第二組的開(kāi)始時(shí)間按E鍵→
，表示第二組的結(jié)束時(shí)間按E鍵→
，表示第二組的流速(四)修正各組參數(shù)如果要修正第一組的開(kāi)始時(shí)間為1130結(jié)束時(shí)間不變及流速為70％，則在檢查第一組時(shí)待其顯示流速后，在本例中為→
按M鍵→□□□□， 按數(shù)字鍵1130→□□□□， 按數(shù)字鍵1500→□□□□， 按數(shù)字鍵0700按E鍵，即表示已修正完畢。如欲修正第二組參數(shù)資料，則在檢查該組資料時(shí)，待其顯示流速后，在本例中為
，則重復(fù)上述的步驟即可。同理，如欲刪除該組資料，則在檢查該組資料時(shí)，待其顯示流速后，按D鍵即可。
如本例所舉的參數(shù)設(shè)定，在完成上述步驟后，該蠕動(dòng)泵的設(shè)定已變更如下目前正常的時(shí)間是10點(diǎn)30分20秒組別開(kāi)始時(shí)間結(jié)束時(shí)間流 速11130150070％21500173025％表示蠕動(dòng)泵將會(huì)于設(shè)定后一小時(shí)開(kāi)始運(yùn)轉(zhuǎn)，第一階段是以最大流速的70％運(yùn)轉(zhuǎn)三個(gè)半小時(shí)，其后接著進(jìn)行第二階段，以最大流流速的25％運(yùn)轉(zhuǎn)二個(gè)半小時(shí)，連續(xù)性的將擬腸液加入擬胃液中。實(shí)施例2模擬普潘奈口服錠劑于胃腸道中酸堿值的變化根據(jù)普潘奈口服錠劑在體內(nèi)被吸收的時(shí)間及一般體外溶離時(shí)間來(lái)決定此模擬藥進(jìn)行時(shí)間的長(zhǎng)短，并配合錠劑于胃腸道中各部位的滯留時(shí)間來(lái)決定蠕動(dòng)泵的速率變化，綜合上述基本條件模擬普潘奈錠劑于胃腸道中的酸堿時(shí)間變化來(lái)設(shè)定蠕動(dòng)泵的控制條件如下組別起始時(shí)間結(jié)束時(shí)間 速 率1 1200 1500 06002 1500 1630 0200
依上述條件將擬腸液加入擬胃液中，來(lái)模擬體內(nèi)胃腸道酸堿值的變化，有關(guān)該時(shí)間的設(shè)定，前兩位數(shù)字是指“時(shí)”而后兩位數(shù)字則是指“分”，而速率的表示則是以最大速率的百分比來(lái)表示，如0600則表示此速率為最大速率的百分之六十。因此該蠕動(dòng)泵的運(yùn)行在12時(shí)開(kāi)始，以該泵最大速率的60％輸送擬腸液至擬胃液中，為時(shí)3小時(shí)之久，到15時(shí)，即將蠕動(dòng)泵的速率轉(zhuǎn)換為最大速率的20％，持續(xù)90分鐘后停止，根據(jù)上述條件設(shè)定所得的PH變化圖如圖(4)所示，PH值測(cè)定及記錄器定為每10分鐘一次。實(shí)施例3模擬氯菲安明顆粒劑型于胃腸道中的酸堿變化根據(jù)氯菲安明顆粒劑在體內(nèi)吸收的時(shí)間及體外溶離時(shí)間來(lái)決定模擬時(shí)間的長(zhǎng)短，同時(shí)配合該劑型于胃腸道各部位滯留時(shí)間的長(zhǎng)短，來(lái)決定蠕動(dòng)泵的速率變化，其設(shè)定條件如下組別起始時(shí)間結(jié)束時(shí)間速 率1 16452245 03002 22450345 01503 03451300 0600按上述條件將擬腸液加入擬胃液中即可得到如圖(5)的結(jié)果，有關(guān)該組參數(shù)設(shè)定的說(shuō)明如前列所述。由結(jié)果可知本裝置可連續(xù)性的變化媒液的PH值，長(zhǎng)達(dá)22小時(shí)之久。實(shí)施例4模擬胃腸液中的溶離試驗(yàn)下例各實(shí)施例，除了利用本全自動(dòng)模擬胃腸液溶離裝置進(jìn)行試驗(yàn)外，亦將依美國(guó)藥典第二十一版規(guī)定的溶離試驗(yàn)(N＝6)的結(jié)果同時(shí)附上一起比較在進(jìn)行擬胃腸液中的溶離試驗(yàn)時(shí)，是以500ml的擬胃液為媒劑，在37℃的溫度下，配合劑型在胃腸液中滯留時(shí)間加入擬腸液來(lái)改變酸堿值，并于一定時(shí)間取樣，將各時(shí)段所測(cè)得的紫外光吸光值與標(biāo)準(zhǔn)品吸光值相比較的百分率，即自制劑中溶離出的百分率對(duì)時(shí)間作圖，以評(píng)估其溶離結(jié)果。
(一)氯菲安明顆?？蒯寗┬偷娜茈x試驗(yàn)根據(jù)氯菲安明顆粒控釋劑型的生理變化的條件，將其模擬胃腸液酸堿值的溶離試驗(yàn)攪拌軸速度維持在50rpm，紫外光檢測(cè)器的波長(zhǎng)設(shè)定于262nm。蠕動(dòng)泵速率的設(shè)定如實(shí)施例3所示，進(jìn)行24小時(shí)的溶離試驗(yàn)，并重復(fù)一次該項(xiàng)試驗(yàn)，其結(jié)果如圖(6)所示，此控釋顆粒在水中與在擬胃腸液中的溶離結(jié)果并無(wú)不同。也就是藥物自劑型中的釋放情形并不因胃腸液酸堿值的影響而改變。同時(shí)該圖二次擬胃腸液的溶離曲線幾乎完全重合，亦顯示本發(fā)明的全自動(dòng)模擬胃腸液體外溶離裝置具有再現(xiàn)性。
(二)諾弗徽素錠劑的溶離試驗(yàn)諾弗徽素為一廣效性的殺菌劑，將該藥物除按美國(guó)藥典第二十二版的規(guī)定在PH4.0的醋酸緩沖液中進(jìn)行溶離試驗(yàn)外，尚在以水為媒液及胃腸道中模擬試劑的情形來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。溶離試驗(yàn)槽的攪拌軸轉(zhuǎn)速為50rpm，紫外光檢測(cè)器的波長(zhǎng)設(shè)定于313nm，模擬胃腸液PH值變化的條件如圖(4)所示其溶離試驗(yàn)的結(jié)果如圖(7所示，此結(jié)果顯示該錠劑在水溶液中溶離速率慢且量較低，而在PH4.0的緩沖液中與模擬生理胃腸道中的溶離情形類似。本錠劑亦符合在美國(guó)藥典第二十二版所規(guī)定30分鐘內(nèi)溶離出80％的標(biāo)準(zhǔn)。由此結(jié)果亦可看出本錠劑的處方設(shè)計(jì)在水中與在不同的PH媒液環(huán)境下其溶離結(jié)果呈顯著不同。
(三)普潘奈錠劑的溶離試驗(yàn)普潘奈為β-接受器的拮抗劑，臨床上主要是用來(lái)治療高血壓，心律不齊等癥狀，該模式藥亦是以二種不同的廠牌卡都雷和殷德?tīng)栠M(jìn)行試驗(yàn)?zāi)M胃腸道中酸堿值變化并考慮藥物于胃腸道中滯留時(shí)間的蠕動(dòng)泵控制條件如實(shí)施例2所示，其溶離試驗(yàn)的轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)速設(shè)定于100rpm，紫外光檢測(cè)器的波長(zhǎng)在0.1N水溶液中設(shè)定與于365nm，而于擬胃腸液中則設(shè)定于290nm，其溶離結(jié)果如圖(8)所示，由該圖可知酸堿值的變化對(duì)卡都雷并無(wú)影響，而對(duì)于殷德?tīng)杽t在擬胃腸液中的溶離速率要比在0.1N水溶液中來(lái)的快，是以對(duì)卡都雷而言該錠劑的處方設(shè)計(jì)為不受PH影響的，而殷德?tīng)栧V劑是會(huì)受PH的影響而改變?nèi)茈x情況。
(四)雷尼定錠劑的溶離試驗(yàn)雷尼定為一氫氣接受器之拮抗劑、臨床上主要是治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍。該模試藥選用二種不同廠牌的藥來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，模擬該錠劑於胃腸道中酸堿值變化條件如實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2所示，其溶離試驗(yàn)的轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)速設(shè)定為100rpm，紫外光檢測(cè)器的波長(zhǎng)設(shè)定為280nm其溶離試驗(yàn)的結(jié)果如圖(9)所示，由該圖可知卑思德和珍達(dá)克二種廠牌的藥物自錠劑中溶離出的速率與量與在水中幾乎是一致的，然而在模擬胃腸道中則呈現(xiàn)不同的結(jié)果，二者皆因PH的影響而改變了其溶離的速率；同時(shí)卑思德的溶離速率要比珍達(dá)克為快。再者，由該二種廠牌的錠劑在健康自愿者口服后的血中濃度變化圖如圖(10)所示，該圖顯示卑思德在體內(nèi)有較快的吸收速率，到達(dá)血中最高濃度的時(shí)間也較珍達(dá)克為早，此與在體外的模擬胃腸道的溶離結(jié)果是一致的，顯示以利用本發(fā)明的試驗(yàn)裝置及方法具有較佳的相關(guān)性。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是由上述諸試驗(yàn)的結(jié)果可知，本發(fā)明的全自動(dòng)模擬腸胃道體外溶離試驗(yàn)裝置系一全自動(dòng)可程式化的裝置，操作及設(shè)定簡(jiǎn)易方便。同時(shí)利用本裝置配合人體生理胃腸道PH及酵素的變化及各劑型在胃腸道的滯留時(shí)間等因素的考慮，將含或不含酵素的擬腸液連續(xù)加入含或不含酵素的擬胃液中來(lái)模擬人體生理的胃腸液的變化，不但可測(cè)定劑型的處方設(shè)計(jì)是否受PH值變化的影響，更可成功的應(yīng)用於模擬生理的情形，與藥物在體內(nèi)的吸收有較佳的相關(guān)性，以有利於尋找體內(nèi)一體外相關(guān)性的建立。
表1
表2
表權(quán)利要求
1，一種全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離試驗(yàn)裝置，包括一速率控制器，一記錄器，一檢測(cè)器，一印表機(jī)，其特征在于速率控制器含有一蠕動(dòng)泵，記錄器含有一酸堿度PH值檢測(cè)器，一紫外光檢測(cè)器，另有一溶離試驗(yàn)裝置，一溶離資料記錄及處理器，其中蠕動(dòng)泵速率控制器與蠕動(dòng)泵相連，酸堿度PH檢測(cè)及記錄器的檢測(cè)棒置于溶離試驗(yàn)的槽中，溶離試驗(yàn)裝置由管路與紫外光檢測(cè)器相連接，溶離資料記錄處理器與溶離試驗(yàn)裝置，紫外光檢測(cè)器及印表機(jī)皆相互連接，可連續(xù)改變酸堿或酵素等值，完全模擬腸胃道內(nèi)的實(shí)際狀況。
2，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中蠕動(dòng)泵速率控制器為一可程式化的控制器，其面板上設(shè)有參數(shù)按鍵D、C、S、T、M、E鍵。
3，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中蠕動(dòng)泵具有至少6-12個(gè)輸送管道。
4，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中蠕動(dòng)泵的輸送管道的管速由0.01ml/min到20ml/min。
5，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中酸堿度PH值檢測(cè)器為一可設(shè)定記錄時(shí)間的檢測(cè)器。
6，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中溶離試驗(yàn)裝置有至少6個(gè)溶離試驗(yàn)槽。
7，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中紫外光檢測(cè)器有至少6個(gè)檢驗(yàn)槽。
8，按權(quán)利要求1所述的裝置，其特征是其中溶離資料記錄處理器為一可同時(shí)控制溶離試驗(yàn)裝置，紫外光檢測(cè)器及印表機(jī)的裝置。
9，全自動(dòng)模擬胃腸道體外溶離試驗(yàn)方法，包括(1)含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合；(2)利用人體生理胃腸道的酸堿值、酵素值變化及劑型在胃腸道中的滯留時(shí)間改變?nèi)茈x媒液的PH及酵素值變化；(3)為連續(xù)性的變化溶離液的PH及酵素值。
10，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含擬胃液與擬腸液的組合為依美國(guó)藥典規(guī)定配制的含或不含酵素的擬胃液及擬腸液。
11，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中擬胃液與擬腸液的組合是將含或不含酵素的擬腸液依人體生理情形加入含或不含擬胃液中來(lái)改變?nèi)茈x溶液的PH值。
12，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素?cái)M胃液與含或不含酵素?cái)M腸液的組合，含或不含酵素的擬腸液是以連續(xù)性的加入含或不含酵素?cái)M胃液中。
13，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素?cái)M胃液與含或不含酵素?cái)M腸液的組合，含或不含酵素的擬腸液加入含或不含酵素的擬胃液的速率是依據(jù)各種劑型在胃腸道的滯留時(shí)間及胃腸道的PH值來(lái)決定。
14，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素?cái)M腸液的組合，含或不含酵素的擬腸液加入含或不含酵素的擬胃液速率由1％-100％。
15，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合，含或不含酵素?cái)M胃液的量為99ml至1500ml。
16，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合，含或不含酵素?cái)M胃液的PH值為1-3。
17，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合，含或不含酵素?cái)M暢液加入含或不含酵素的擬胃液的量由300ml-2000ml。
18，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素?cái)M胃液與含或不含酵素?cái)M腸液的組合，含或不含酵素?cái)M腸液的PH值由7-9。
19，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中擬胃液所含的胃蛋白酵素的濃度為1mg/ml-5mg/ml。
20，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中擬腸液所含的胰消化酵素的濃度為5mg/ml-15mg/ml。
21，按權(quán)利要求9所述的方法，其特征是其中擬胃液及擬腸液可含0.1％～50％的界面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明是一可全自動(dòng)依人體胃腸道酸堿值和酵素值情況,及各種劑型在胃腸道中滯留時(shí)間來(lái)連續(xù)性的調(diào)整溶離媒液酸堿值及酵素值的溶離試驗(yàn)裝置及方法。此裝置包括:具有多條輸送管道的蠕動(dòng)泵,蠕動(dòng)泵速率控制器,pH值檢測(cè)及記錄器,溶離試驗(yàn)裝置,紫外光檢測(cè)器,溶離試驗(yàn)記錄,處理機(jī)及印表機(jī)構(gòu)成。利用人體胃腸道酸堿度及酵素值配合各劑型在胃腸道中的滯留時(shí)間的方法來(lái)改變?nèi)茈x媒液的pH值及酵素值。利用本發(fā)明的裝置及方法,不但可連續(xù)改變?nèi)茈x媒液的pH值及酵素值,更可有效的模擬各劑型在胃腸道的溶離情況,同時(shí)亦可用以測(cè)試該劑型的處方設(shè)計(jì)是否會(huì)受酸堿及酵素的影響而改變藥物自劑型中的釋出。
文檔編號(hào)A61B1/00GK1177742SQ9610983
公開(kāi)日1998年4月1日 申請(qǐng)日期1996年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月20日
發(fā)明者胡幼圃 申請(qǐng)人:胡幼圃