專利名稱：：氨基嘌呤抗病毒劑在治療和預(yù)防潛伏性皰疹病毒感染中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及潛伏性皰疹病毒感染的治療。在這里“治療”包括適當(dāng)?shù)念A(yù)防。EP-A-141927(BeechamGroupp.l.c)公開了作為抗病毒劑的賁昔洛韋(penciclovir)，即式(A)化合物及其鹽，磷酸酯和酰基衍生物。賁昔洛韋的水合鈉鹽公開于EP-A-216459(BeechamGroupp.l.c)。賁昔洛韋和其抗病毒活性也公布于國(guó)際第14次微生物學(xué)會(huì)議摘要P.V11-5P193，1986年9月7-13日英國(guó)曼徹斯特(AbstractP.V11-5P.193ofAbstractsof14thInt.CongressofMicrobio1ogy′，Manchester，England7-13September1986(Boydetal))。用于口服的式(A)化合物活性生物前體是式(B)以及如同對(duì)式(A)所定義的它的鹽和衍生物其中X是C1-6烷氧基，NH2或氫。X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物公開于EP-A-141927，而公開于EP-A-182024(BeechamGroupp.l.c)的其中X是氫的式(B)化合物是優(yōu)選的前藥。式(B)化合物的特別優(yōu)選的實(shí)例如EP-A-182024中實(shí)例2所述，其中X是氫且其中兩個(gè)OH是以乙酰衍生物的形式存在，以后稱其為法昔洛韋(famciclovir)。已提到式(A)和式(B)化合物及其鹽和衍生物可用于治療皰疹病毒感染，例如由單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型所致的感染。前期研究表明，如果感染后幾小時(shí)內(nèi)沒有抗病毒治療即可發(fā)展成潛伏性感染。一旦發(fā)生潛伏性感染，此感染可能復(fù)發(fā)?，F(xiàn)已證明，當(dāng)用法昔洛韋治療感染后18小時(shí)(第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn))和感染達(dá)4天(第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn))的鼠時(shí)，可預(yù)防持久的潛伏性感染的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)還表明，在具有免疫抑制的鼠中也可預(yù)防潛伏性感染的發(fā)生。用法昔洛韋治療感染4天以內(nèi)的病人不僅可預(yù)防急性感染也防止了潛伏性感染的發(fā)展，從而避免了復(fù)發(fā)感染，這是潛在的臨床優(yōu)越性。此外，據(jù)認(rèn)為也可能潛伏感染的細(xì)胞慢慢自然消失，要保持潛伏感染的細(xì)胞的負(fù)荷，則需要通過在新細(xì)胞內(nèi)建立潛伏性感染發(fā)生復(fù)發(fā)感染。因此，用法昔洛韋長(zhǎng)期地(達(dá)幾年)進(jìn)行抑制治療可預(yù)防新細(xì)胞的潛伏性感染。有效治療的結(jié)果可使病人以后不復(fù)發(fā)感染。因此，本發(fā)明提供了臺(tái)療人體的潛伏性皰疹病毒感染的方法，該法包括給需要治療的人有效量的式(A)化合物或其生物前體，或它們中任何一種的藥學(xué)上適用的鹽，磷酸酯和/或?；苌镉迷谶@里的術(shù)語(yǔ)“?；苌铩卑ㄈ魏我环N式(A)化合物的衍生物，這些衍生物中存在著一個(gè)或多個(gè)?；?。該衍生物中除了本身具有生物活性的衍生物外還包括式(A)化合物的生物前體。式(A)化合物可以是公開于EP-A-216459(BeecharmGroupp.l.c.)中的一種形式。生物前體、藥學(xué)上適用的鹽和衍生物的實(shí)例與在前述歐洲專利參考文獻(xiàn)中所述的相同，其主要內(nèi)容在此引入本文作為參考。重要的典型式(B)化合物是9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤，即熟知的法昔洛韋(FCV)，是吸收良好的賁昔洛韋(PCV)的口服形式。式(A)化合物，生物前體，鹽和衍生物可按前述歐洲專利參考文獻(xiàn)中所述的方法制備?；衔?，尤其是法昔洛韋，可經(jīng)口服給予人體并且可制成糖漿劑、片劑或膠囊劑。制片劑的時(shí)候，可使用任何適合于制成該固體組合物的藥物載體，例如，硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，葡萄糖，米粉，面粉和白堊粉。本發(fā)明化合物也可制成含該化合物的可食性膠囊，例如明膠膠囊，或糖漿，溶液或懸浮液劑型。適用的液態(tài)藥物載體包括乙醇、甘油、鹽水和水，向這些載體中可加入調(diào)味劑或著色劑以形成糖漿劑。也可設(shè)計(jì)成緩釋制劑，例如有腸溶包衣的片劑。為了非腸道給藥，制備含有本化合物和滅菌溶媒的流體單位劑型?；蛘呖蓪⑵渲瞥蓱腋∫夯蚩芍瞥扇芤海@主要取決于溶媒和藥物濃度。通常是將本化合物溶解在溶媒中并過濾滅菌后裝入合適的小瓶或安瓿中封好來制備非腸道給藥的溶液。在溶媒中最好是溶有輔助劑，例如局麻劑，防腐劑和緩沖劑。為了增加穩(wěn)定性，可將組合物裝入小瓶后冷凍并在真空下去水。按照基本上與制備溶液劑相同的方法制備非腸道給藥的懸浮劑，只不過化合物是懸浮而不是溶解在溶媒中并且在懸浮于滅菌溶媒中之前先將化合物暴露在環(huán)氧乙烷中滅菌。為使本發(fā)明化合物易于均勻分布，最好是在組合物中加入表面活性劑或濕潤(rùn)劑。優(yōu)選的非腸道制劑包括用滅菌水或生理鹽水制成的pH為7.4或更高的水溶性制劑，尤其含有賁昔洛韋水合鈉鹽的制劑。通常的作法是，組合物附有書寫或印刷的藥物治療用法說明。適合的劑量單位可以在50mg～1g活性成分范圍內(nèi)，例如100～500mg。該劑量每天可給藥1-4次或更常用的2次或3次。通常，化合物的有效劑量為每千克體重每天0.2～40mg或更普遍為10～20mg。法昔洛韋單位制劑為125mg，250mg，500mg或750mg，優(yōu)選為125mg或250mg。為預(yù)防持久的潛伏性感染，接觸到病毒后最好盡可能早期治療，盡管感染在4天內(nèi)治療可行，但優(yōu)選在感染18小時(shí)內(nèi)治療。治療期通常是3-14天，更普遍的是5-10天，常常為7天。為治療已確定的復(fù)發(fā)性疾病，治療期可長(zhǎng)達(dá)5年，例如長(zhǎng)達(dá)1，2，3，4和5年。本發(fā)明也提供了式(A)化合物或其生物前體，或者兩者中任一種的藥學(xué)上適用的鹽，磷酸酯和/或?；苌镌谥苽溆糜谥委煗摲园捳畈《靖腥舅幬镏械挠猛?。該治療可按照上述的方法進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療潛伏性皰疹病毒感染的藥物組合物，該組合物包括有效量的式(A)化合物或其生物前體，或它們兩者中任一者的藥學(xué)上適用的鹽，磷酸酯和/或?；苌?，以及藥物上適用的載體。該組合物可按下面所述的方法制備。式(A)化合物和其前藥與干擾素合用顯示出協(xié)同的抗病毒效果；因此，使用組合的產(chǎn)品，包括由相同或不同給藥途徑的相繼或合并給藥的兩種成分，也屬于本發(fā)明的范圍。這類產(chǎn)品描述于EP-A-271270(BeechamGroupp.l.c.)。下面的動(dòng)物研究結(jié)果說明本發(fā)明。用單純1型皰疹病毒感染的鼠實(shí)驗(yàn)用單純1型皰疹病毒(SC16)接種在鼠耳廓中建立皮膚感染并且研究口服法昔洛韋對(duì)潛伏性病毒感染的治療效果。購(gòu)買出生3-4周大的BALB/c雌性鼠(BantinandKingman，Kingston，Hull，UK)一周后接種。將含有5×104p.f.u病毒懸浮液(10μl)接種到鼠左耳廓皮膚中。用一種工程師用的測(cè)微螺旋計(jì)每天測(cè)量每只鼠皮膚的厚度(參考Nashetal，1980，普通病毒學(xué)雜志(J.Gen.Virol)48，351-357)。將這些鼠養(yǎng)3(實(shí)驗(yàn)1)或4(實(shí)驗(yàn)2)個(gè)月后殺死。取出三叉神經(jīng)節(jié)和頸部背根神經(jīng)節(jié)后一起培養(yǎng)。記錄顯示病毒復(fù)制的培養(yǎng)體作為陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)1在第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，鼠感染后18小時(shí)內(nèi)開使治療到第10天治療停止。24只沒被治療的對(duì)照鼠中，有12只在三叉神經(jīng)節(jié)(TG)出現(xiàn)潛伏性感染而20只在脊背側(cè)根神經(jīng)節(jié)(DRG)出現(xiàn)潛伏性感染。而用法昔洛韋治療的鼠無一例出現(xiàn)任何潛伏性感染。實(shí)驗(yàn)2在第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，鼠感染后(P，i)1，2，3，4或5天開始抗病毒治療，第10天停止治療。以飲水的方式按1mg/ml不限量地服用該化合物(約100mg/kg/天)其結(jié)果顯示在下列表中(注組1和組2的治療方法相同但各自進(jìn)行結(jié)果分析)</tables>4個(gè)月后，潛伏性病毒在所有16個(gè)對(duì)照鼠的節(jié)移出物(同側(cè)和對(duì)側(cè)的三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié))中均可復(fù)活。由法昔洛韋治療的鼠，其節(jié)中的潛伏性病毒，除了同側(cè)神經(jīng)節(jié)并且僅僅當(dāng)感染后治療被耽誤4天(2/16)或5天(6/16)的情形以外，沒有出現(xiàn)潛伏性病毒的復(fù)活。當(dāng)平均按50mg/kg劑量每日兩次管飼該化合物時(shí)可收到相似的效果。實(shí)例3感染后2-10天(0天為感染日)內(nèi)使用環(huán)孢菌素A(CyA)使感染后的鼠產(chǎn)生免疫抑制。1或4個(gè)月后檢查未受治療組的鼠(對(duì)照)，或感染后22小時(shí)到5.5天或10.5天每天兩次按50mg/kg劑量口服法昔洛韋治療的組中鼠神經(jīng)節(jié)感染病毒的復(fù)活情況，其結(jié)果顯示于下表LTGRTGLDRRDR(n＝6)(n＝6)(n＝6)(n＝6)對(duì)照6463法昔洛韋0000TG＝三叉神經(jīng)節(jié)DRG＝背根神經(jīng)節(jié)L/R＝左/右用單純2型皰疹病毒感染的鼠實(shí)驗(yàn)用單純2型皰疹病毒(Bry)在鼠耳廓接種建立皮膚感染，并研究口服法昔洛韋對(duì)潛伏性病毒感染的效果。感染后22小時(shí)開始按50mg/kg每天兩次治療5天。下表列出了每組鼠在三叉神經(jīng)或頸部背根神經(jīng)節(jié)中有陽(yáng)性潛伏性感染的數(shù)量No.神經(jīng)節(jié)為陽(yáng)性鼠的數(shù)量至少有一只神經(jīng)節(jié)為病毒/所試驗(yàn)的鼠的數(shù)量感染陽(yáng)性的鼠的百分?jǐn)?shù)組LeftT/GRightT/GLeftT/GRightT/G對(duì)照10/1010/1010/106/10100法昔洛韋0/100/100/100/100T/G＝三叉神經(jīng)節(jié)CRG＝頸部背根神經(jīng)節(jié)權(quán)利要求1.一種治療包括人的哺乳動(dòng)物潛伏性皰疹病毒感染的方法，該方法包括給需要本治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(A)化合物或其生物前體，或這兩者任何一種的藥學(xué)上適用的鹽，磷酸酯和/或?；苌?。2.式(A)化合物或其生物前體，或這兩者任何一種的藥學(xué)上適用的鹽，磷酸酯和/或?；苌铮谥苽渲委煗摲园捳畈《靖腥舅幹械挠猛?。3.一種藥物組合物用于治療潛伏性皰疹病毒感染，該方法包括給需要本治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(A)化合物或其生物前體，或這兩者中任何一種的藥學(xué)上適用的鹽，磷酸酯和/或?；苌?。4.按權(quán)利要求1，2或3中的方法，用途，或組合物，其中該治療是用于單純1型皰疹病毒感染。5.按權(quán)利要求1，2或3中的方法，用途或組合物，其中治療是用于單純2型皰疹病毒感染。6.按權(quán)利要求1，2，3，4或5中的方法，用途，或組合物，其中化合物是法昔洛韋。7.按權(quán)利要求6的方法，用途，或組合物，其中法昔洛韋每天1次，2次，或3次按125mg，250mg，500mg，750mg，或1g的劑量給藥。全文摘要本發(fā)明涉及治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物潛伏性皰疹病毒感染的一種方法,該法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(A)化合物或其生物前體,或它們中任何一種的藥學(xué)上適用的鹽,磷酸酯和/或?；苌铩Ｎ臋n編號(hào)A61P31/22GK1175212SQ95197618公開日1998年3月4日申請(qǐng)日期1995年11月23日優(yōu)先權(quán)日1994年12月12日發(fā)明者H·J·菲爾德,A·M·沙克雷,T·H·巴肯,D·剎頓,R·A·維勒霍奇申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司