專利名稱：：新的環(huán)糊精－衍生物和它們的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的環(huán)糊精-衍生物族，尤其涉及同時具有“高級”烷基和硫酸鹽基團的新的環(huán)糊精衍生物族，它們可特別用于生物藥物應用，本發(fā)明也涉及所述衍生物的制備方法。環(huán)糊精(CD)是一公知的結晶狀不吸濕分子族，由彼此末端相連的6、7或8個吡喃型葡萄糖單元組成。由于立體原因，環(huán)糊精形成了具有內軸腔的花托狀大環(huán)的環(huán)狀結構。這些分子的外表面是親水的。這些分子的內腔是非極性的。當環(huán)糊精用于各種目的時，其特別重要的用途是作為藥物分子和抗原的載體，它們被放在環(huán)糊精的內腔中。環(huán)糊精的缺點在于環(huán)糊精有各種物理、化學和理化性質(如溶解度)，雖然適合于所欲應用之處，但不適合與其它分子一起使用和/或用于其它用途。為了使環(huán)糊精有所需的物理、化學和理化性質，現對環(huán)糊精分子進行各種化學和/或酶修飾以得到環(huán)糊精衍生物。在這類環(huán)糊精衍生物中，對環(huán)糊精分子中的至少一個游離羥基(在每個環(huán)糊精分子的吡喃型葡萄糖單元中有三個這樣的游離羥基)進行修飾。這類修飾是用許多取代基中的一種替代羥基中的氫原子或替代整個羥基。在該方法中，根據所用的取代基數和類型可得到具有使用時需要的某些特定理化性質的環(huán)糊精衍生物。與將環(huán)糊精衍生物用作藥物分子和抗原的載體有關的是，現注意到藥物分子或抗原與環(huán)糊精衍生物的復合在改善藥物分子的生物利用率和穩(wěn)定性方面有顯著的進步。在這樣的情況下，環(huán)糊精衍生物和藥物分子之間締合的改進可同時改進藥物分子的生物利用率和/或穩(wěn)定性。不幸的是，據證明這類環(huán)糊精的制作，特別在工業(yè)規(guī)模上，一般是困難的，并/或涉及使用困難、昂貴、甚至危險的工藝。環(huán)糊精衍生物的進一步問題在于如同常規(guī)的環(huán)糊精，它們具有特定的物理、化學和理化性質(如它的形狀，對于將客體分子固定在內部軸腔有作用)，這使得它們適合用于特定的目的，限制了在其它目的上的用途。因此，很顯然需要具有理化性質適合于更廣泛地用于其它目的的環(huán)糊精衍生物。進一步可見，人們仍需要在工業(yè)規(guī)模上制備這類環(huán)糊精衍生物的簡單、安全和低成本的方法。本發(fā)明主要的一個目的是提供能與各種客體分子，特別是與藥物分子和抗原形成復合物的環(huán)糊精衍生物，該環(huán)糊精衍生物具有適合各種目的的理化性質。本發(fā)明的另一個主要目的是提供能與特定客體分子，特別是與特定藥物分子和抗原形成復合物的環(huán)糊精衍生物，該環(huán)糊精衍生物具有適合于所需特定目的的理化性質。本發(fā)明的另一個方面是，它的主要目的是提供制備具有能廣泛地適用于各種目的的理化性質的環(huán)糊精衍生物組合物的簡單、方便和低成本的方法，和制備具有特別適合于所負載的具體客體分子的特定理化性質的環(huán)糊精衍生物的方法。本發(fā)明的再一個方面是，它的目的是將這類制備的環(huán)糊精衍生物和其組合物作各種應用，特別包括醫(yī)學應用，如制備疫苗和/或疫苗的佐劑。根據本發(fā)明的內容，本文揭示的環(huán)糊精衍生物和其組合物能與各種客體分子，特別與藥物分子和抗原形成復合物，它們能穩(wěn)定和降低負載于其中的分子(如藥物分子)的反應活性和/或流動性，并具有適合于廣泛應用的理化性質。根據本發(fā)明的內容，本文揭示的環(huán)糊精衍生物和其組合物能與特定的客體分子，特別與具體的藥物分子和抗原形成復合物，它們能穩(wěn)定和降低負載于其中的特定分子(如藥物分子)的反應活性和/或流動性，具有適合于特定目的的理化性質。具體來說，本文揭示的是新的環(huán)糊精衍生物，它們具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的總數不超過N，其進一步特征是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。如本文所揭示的那樣，(當環(huán)糊精衍生物是α-環(huán)糊精時)N為18，(當環(huán)糊精衍生物是β-環(huán)糊精時)N為21，(當環(huán)糊精衍生物是γ-環(huán)糊精時)N為24。需要時，新的環(huán)糊精衍生物的進一步特征在于有至少一個，但不多于N-2個游離羥基，其中“高級”烷基、硫酸鹽基團和羥基數的總和不超過N，進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。在一個具體的技術方案中，新的環(huán)糊精衍生物的特征在于有至少一個但不多于N-7個“高級”烷基和/或至少一個但不多于N-7個硫酸鹽基團。在另一個具體的技術方案中，新的環(huán)糊精衍生物有至少一個但不多于13個硫酸鹽基團。在另一個具體的技術方案中，新的環(huán)糊精衍生物的進一步特征在于“高級”烷基是類脂。就此而言，“高級”烷基可為脂族或芳族碳鏈，如一般結構為-OC(＝O)-(CH2)n-CH3和-OC(＝O)-(CH2)m-CH＝CH-(C□H2)m-CH3的線性碳鏈，其中n至少是6，m至少為6。進一步揭示的是n為6-24的線性碳鏈。更好的是n為6-16的線性碳鏈。具體的說，揭示了這樣的線性碳鏈，其中n可為6(辛酰氯)、8(癸酰氯)、10(十二烷酰氯，-OC(＝O)-(CH2)10CH3，也稱為月桂酰氯)、12(十四烷酰氯，也被稱為肉豆蔻酰氯)、14(十六烷酰氯，也稱為棕櫚酰氯)和16(十八烷酰氯，也被稱為硬脂酰氯)。此外，這里也揭示了-OC(＝O)-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-CH3(油酰氯)。在另一個具體的實例中，新的環(huán)糊精衍生物的特征在于通式為-OSO3R的硫酸鹽基團，其中R選自可形成單價陽離子的原子和/或分子。這里基團的成員包括H、Na、K、Li和NH4。特定的實例包括特征為硫酸鹽基團-OSO3H和-OSO3Na的環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明另一方面內容揭示了制備環(huán)糊精衍生物，包括本發(fā)明環(huán)糊精衍生物的簡單、安全和低廉的方法。具體來說，本文揭示的是制備具有理化性質適合與各種相關客體分子一起應用的環(huán)糊精衍生物的組合物的方法，以及制備具有特別適合于所負載的客體分子的特定理化性質的混合衍生物及其組合物的方法。就此而言，本文揭示的是制備環(huán)糊精衍生物及其組合物的方法，其特征在于該方法的步驟是使環(huán)糊精與無環(huán)酰氯(acoylchloride)和磺化的SO3-復合物接觸。較好的無環(huán)酰氯是辛酰氯、癸酰氯、十二烷酰氯(月桂酰氯)、十四烷酰氯(肉豆寇酰氯)、十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)。較好的磺化SO3-復合物是HClSO3(氯磺酸)、SO3-吡啶、SO3-2-甲基吡啶、SO3-2，6-二甲基吡啶、SO3-二甲基甲酰胺、SO3-三甲基胺、SO3三乙基胺、SO3-二甲基苯胺、SO3-N-乙基嗎啉、SO3-二乙基苯胺和SO3-二噁烷。較好的是，在與磺化SO3-復合物接觸前使環(huán)糊精與無環(huán)酰氯接觸。該方法的進一步特征在于約1摩爾環(huán)糊精與至少約1摩爾，但不多于約N-1摩爾無環(huán)酰氯和至少約1摩爾但不多于約N-1摩爾磺化SO3-復合物接觸，其中無環(huán)酰氯和磺化SO3-復合物的摩爾總數不超過N，其中N是所接觸的環(huán)糊精的羥基總數。較好的是，這類接觸在有機溶劑存在下進行。在較好的實例中，在約60℃下使環(huán)糊精與無環(huán)酰氯接觸約6小時。在另一個較好的實例中，在室溫下環(huán)糊精與磺化的SO3-復合物接觸至少1小時。在再一個實例中，方法的進一步特征在于從所得的環(huán)糊精衍生物中除去有機溶劑。就此而言，較好地是通過透析或超濾所得的環(huán)糊精衍生物從環(huán)糊精衍生物中除去有機溶劑。在再一個實例中，該方法的進一步特征是在非透析洗滌劑存在下使環(huán)糊精衍生物透析或超濾，從而將環(huán)糊精衍生物從用于制備中的有機溶劑中分離出來或移出。在再一個實例中，該方法的進一步特征在于凍干從有機溶劑中分離或移出的環(huán)糊精衍生物，從而得到干燥的環(huán)糊精產物。本發(fā)明的另一個方面揭示了制備富含環(huán)糊精衍生物的組合物的方法，其中環(huán)糊精衍生物具有特定數目和類型的硫酸鹽和“高級”烷基，結果能與特定的客體分子，特別與具體的藥物分子和抗原形成復合物，它能穩(wěn)定和降低負載于其中的特定分子(如藥物分子)的反應活性和/或流動性，具有適合特定所需目的的某些理化性質。具體來說，本文揭示了制備富含環(huán)糊精衍生物的組合物的方法，其中每個環(huán)糊精衍生物分子具有特定數目和類型的硫酸鹽和“高級”烷基，該方法的特征在于使對于制得每個環(huán)糊精衍生物所需的每個“高級”烷基來說約1摩爾環(huán)糊精與約1摩爾無環(huán)酰氯接觸并與對于制得每個環(huán)糊精衍生物所需的每個硫酸鹽基團來說約1摩爾磺化SO3-復合物接觸，其中無環(huán)酰氯和磺化SO3-復合物的摩爾總數不超過N，其中N是接觸的環(huán)糊精的羥基總數。用該方法可形成富含環(huán)糊精衍生物的組合物，其中每個環(huán)糊精衍生物分子具有特定數目的硫酸鹽基團和“高級”烷基，它具有特別適用于所要締合的特定客體分子的理化性質。本文揭示的一個實例是制備環(huán)糊精衍生物的方法，其中所述的環(huán)糊精衍生物具有較高的水溶解度和較低的非極性溶劑溶解度，它與疏水表面的結合能力下降。就此而言，較好的無環(huán)酰氯是辛酰氯、癸酰氯、十二烷酰氯(月桂酰氯)和/或十四烷酰氯(肉豆寇酰氯)。優(yōu)選的是，無環(huán)酰氯是辛酰氯、癸酰氯和/或十二烷酰氯(月桂酰氯)。最好的無環(huán)酰氯是辛酰氯和/或癸酰氯。本文揭示的再一個實例是制備環(huán)糊精衍生物的方法，其中所述的環(huán)糊精衍生物具有較低的水溶解度和較高的非極性溶劑溶解度，它與親水表面的結合能力增加。就此而言，較好的無環(huán)酰氯是十二烷酰氯(月桂酰氯)、十四烷酰氯(肉豆寇酰氯)、十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和/或十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)。優(yōu)選的是，無環(huán)酰氯是十四烷酰氯(肉豆寇酰氯)、十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和/或十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)。最好的無環(huán)酰氯是十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和/或十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)。在再一個實例中，方法的進一步特征是在單價陽離子H+、K+、Li+和/或NH4+存在下使所得的環(huán)糊精衍生物透析或超濾，從而給出具有包括所述陽離子的原子/分子的硫酸鹽基團的環(huán)糊精衍生物。另一個實例是在H+和/或NH4+的存在下使所得的環(huán)糊精衍生物透析或超濾，從而得到水的溶解度高、在非極性溶劑中溶解度高的環(huán)糊精衍生物。再一個實例是在K+和/或Na+的存在下使所得的環(huán)糊精衍生物透析或超濾，從而得到水的溶解度低、在非極性溶劑中溶解度低的環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明的另一方面揭示了這類制備的環(huán)糊精衍生物的應用，特別包括醫(yī)藥用途的應用。就此而言，本文揭示了具有環(huán)糊精衍生物的治療組合物，其中環(huán)糊精衍生物具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的總數不超過N，其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數。本文特別揭示了與各種疫苗一起使用的佐劑，其佐劑的特征在于環(huán)糊精衍生物在水油交織的乳劑中，糊精衍生物具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的總數不超過N，其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數。本發(fā)明的性質和物質以及其目的和優(yōu)點通過結合參考下面的說明得以明顯。本發(fā)明涉及具有“高級”烷基和硫酸鹽基團的環(huán)糊精衍生物簇，和具有所需理化性質的它們的組合物。本發(fā)明進一步涉及環(huán)糊精衍生物簇的簡單和方便的安全制備方法，其中環(huán)糊精分子的各個(或所有)羥基被“高級”烷基和硫酸鹽基團所取代，以得到具有適合廣泛使用的理化性質的環(huán)糊精衍生物。下面將作進一步討論的是，在使用本發(fā)明方法中可通過(1)改變所用的各種起始物質的量(比率)；和/或(2)改變所用的無環(huán)酰氯；和/或(3)改變水溶液中用于透析或超濾的陽離子，這樣可產生不同的環(huán)糊精衍生物組合物，其中具有特別適合與具體分子一起使用和/或特定用途的理化性質的環(huán)糊精衍生物的量可稍高或稍低。本文使用的術語“高級烷基”是指至少有8個碳原子的線性碳鏈。本文所用的術語“硫酸鹽基團”指式-OSO3R基團，其中R選自能形成單價陽離子的原子和/或分子。這類基團的成員是H、Na、K、Li和NH4。這里所用的術語“羥基”指式-OH基團。本發(fā)明的方法適用于由6個吡喃型葡萄糖單元(α-環(huán)糊精)、7個吡喃型葡萄糖單元(β-環(huán)糊精)和/或8個吡喃型葡萄糖單元(γ-環(huán)糊精)構成的環(huán)糊精以產生含同意數目的吡喃型葡萄糖單元的環(huán)糊精衍生物。用于制備本發(fā)明環(huán)糊精衍生物的本發(fā)明方法是簡單、方便和安全的兩步反應，包括(1)首先使環(huán)糊精與一個或多個無環(huán)酰氯接觸形成脂質環(huán)糊精(L-CD)衍生物；和(2)第二，使形成的脂質環(huán)糊精衍生物與一個或多個磺化SO3-復合物接觸以形成本發(fā)明的磺基-脂質環(huán)糊精(SL-CD)衍生物。合成本發(fā)明環(huán)糊精衍生物的兩個步驟被認為是無規(guī)的加成反應，得到硫酸鹽基團和“高級”烷基不同、結構和理化性質不同的環(huán)糊精衍生物。在該方法的第一步驟中，使約1摩爾環(huán)糊精與至少約1摩爾但不多于約N-1摩爾無環(huán)酰氯接觸，其中無環(huán)酰氯和磺化SO3-復合物的摩爾總數不超過N，其中N是所接觸環(huán)糊精羥基的總數。該步驟中，環(huán)糊精與無環(huán)酰氯在約60℃下接觸約6小時。需要時，環(huán)糊精可進一步與無環(huán)酰氯在室溫下再接觸約18小時。在該方法的第二步驟中，使約1摩爾環(huán)糊精與約1摩爾到約N-1摩爾磺化SO3-復合物接觸，其中無環(huán)酰氯和磺化SO3-復合物的摩爾總數不超過N，其中N是接觸的環(huán)糊精的羥基總數。在該步驟中，環(huán)糊精與磺化SO3-復合物在室溫下接觸至少1小時。需要時，這類接觸可長達(或超過)24小時。與上述相關的是，在室溫下進行該方法表示溫度不是方法的關鍵。這樣的特征使該方法可在很寬的溫度范圍和反應條件下很節(jié)約地進行。就此而言，這里希望室溫不低于約10℃。較好的溫度不低于約15℃。更好的溫度不低于約18℃。最好的溫度不低于約22℃。進一步來說，不高于約50℃的室溫是可接受的。較好的溫度是不高于約40℃。更好的溫度不高于約25℃。最好的溫度不高于約22℃。本發(fā)明的兩步驟在從其制備衍生物的環(huán)糊精可溶解的有機溶劑存在下進行。就此而言較好的溶劑是無水二甲基甲酰胺和無水吡啶的混合物和/或無水N-甲基吡咯烷酮和無水吡啶的混合物。將通過本發(fā)明方法產生的環(huán)糊精衍生物從有機溶劑中移出。較好的是，從環(huán)糊精衍生物中除去溶劑的方法包括使所得的環(huán)糊精衍生物進行透析或超濾。就此而言，現已注意到該方法可用單價陽離子。較好的這些陽離子是K+、Li+、H+、Na+和NH4+。進一步注意到的是可在非透析洗滌劑存在下進行這樣的透析或超濾，將環(huán)糊精衍生物從用于合成的有機溶劑中移至水溶液中供進一步使用。這類非透析洗滌劑的例子是TWEEN80和TRITONX-100。若需要干燥的環(huán)糊精衍生物時，已除去溶劑的環(huán)糊精產物可被凍干。此時，可使用本領域任何公知的能從水性溶液中得到干燥產物的凍干工藝。就此而言，我們注意到，較好的是在室溫下在內部壓力低于0.1毫巴、冷凍閥低于-25℃下進行所述的凍干。如上所述，在實施本發(fā)明方法時，可通過(1)改變起始物質的用量(比率)；和/或(2)改變起始物質的類型；和/或(3)改變用于透析或超濾中水溶液陽離子的類型可按需增加或減少某些環(huán)糊精衍生物的產生。通過增加磺化SO3-復合物和/或降低無環(huán)酰氯來改變用于本發(fā)明起始物質的用量(比率)，可得到相對于“高級”烷基而言具有較多硫酸鹽基團的環(huán)糊精衍生物。相反的是，通過降低用于本發(fā)明磺化SO3-復合物的量和/或增加用于本發(fā)明無環(huán)酰氯的用量(比率)，可得到相對于硫酸鹽基團而言具有較多“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物。為了闡述，現使用5摩爾磺化SO3-復合物(如氯磺酸)和3摩爾無環(huán)酰氯(如月桂酰氯)會得到富含具有5個硫酸鹽基團和3個“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的組合物。相似的是，用5摩爾磺化SO3-復合物(如磺酸)和11摩爾無環(huán)酰氯(如月桂酰氯)會得到富含有5個硫酸鹽基團和11個“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的組合物。改變用于本發(fā)明方法中的無環(huán)酰氯能得到有不同“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物，它們具有特定的適合用于與特定分子一起和/或適合特定使用所需的理化性質。例如，辛酰氯能得到式-OC(＝O)-(CH2)6-CH3的烷基，癸酰氯能得到式-OC(＝O)-(CH2)8-CH3的烷基，十二烷酰氯能得到式-OC(＝O)-(CH2)10-CH3的烷基，十四烷酰氯能得到式-OC(＝O)-(CH2)12-CH3的烷基，十六烷酰氯能得到式-OC(＝O)-(CH2)14-CH3的烷基，十八烷酰氯能得到式-OC(＝O)-(CH2)16-CH3或-OC(＝O)-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7CH3的烷基。通過使用H+、K+、Na+、NH4+和/或Li+，改變用于本發(fā)明方法的透析或超濾中使用的水溶液中陽離子類型，可得到具有不同硫酸鹽基團(分別為-OSO3H、-OSO3K、-OSO3Na、-OSO3NH4和-OSO3Li)的環(huán)糊精衍生物，它們具有特別適合用于與特定分子一起和/或特定使用的所需的理化性質。用上述的方法可按需增加/降低某些環(huán)糊精衍生物的生成，結果這樣所得的組合物含有較高或較低量的特定的環(huán)糊精衍生物，所述的環(huán)糊精衍生物具有特別適合用于與特定分子一起和/或特定使用的所需的理化性質。這是基于下面將討論的發(fā)現，本發(fā)明方法制備的環(huán)糊精衍生物的理化性質根據存在的硫酸鹽基團、“高級”烷基和羥基的比率、硫酸鹽基團相反離子的類型和“高級”烷基的類型而定。“高級”烷基的疏水性質尤為重要。本發(fā)明環(huán)糊精衍生物的可被調節(jié)的理化性質包括水溶解度和非水(非極性)溶劑的溶解度，與其它化合物形成膠束和混合膠束的能力，吸附在疏水表面和表面-活性/張力-活性的能力?？赏ㄟ^下列方法來增加有較高(或增加的)水溶解度的富含環(huán)糊精衍生物的組合物的生成(1)增加用于本發(fā)明方法中的磺化SO3-復合物的用量或降低用于本發(fā)明方法中無環(huán)酰氯的用量，這樣得到相對于存在的“高級”烷基數的硫酸鹽基團數較高的環(huán)糊精衍生物；和/或(2)使用辛酰氯、癸酰氯、十二烷酰氯(月桂酰氯)和/或十四烷酰氯(肉豆蔻酰氯)作為無環(huán)酰氯試劑；和/或(3)在透析和/或超濾中選擇H+和/或NH4+作為硫酸鹽基團的相反離子，這使所產生的環(huán)糊精衍生物分別具有硫酸鹽基團-SO3H和-SO3NH4。相反的是，可通過下列方法來增加有較低(或降低的)水溶解度的富含環(huán)糊精衍生物的組合物的生成(1)減少用于本發(fā)明方法中的磺化SO3-復合物的用量或增加用于本發(fā)明方法中無環(huán)酰氯的用量，這樣得到相對于存在的“高級”烷基數的硫酸鹽基團數較高的環(huán)糊精衍生物；和/或(2)使用十二烷酰氯(月桂酰氯)、十四烷酰氯(肉豆蔻酰氯)、十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和/或十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)作為無環(huán)酰氯試劑；和/或(3)在透析和/或超濾中選擇K+和/或Na+作為硫酸鹽基團的相反離子，這使所產生的環(huán)糊精衍生物分別具有硫酸鹽基團-SO3K和-SO3Na?？赏ㄟ^下列方法來增加在非極性溶劑(如氯仿、甲基叔丁基醚、而氯甲烷、十六烷和礦物油)中溶解度較高(或增加的)的富含環(huán)糊精衍生物的組合物的生成(1)降低用于本發(fā)明方法中的磺化SO3-復合物的用量或增加用于本發(fā)明方法中無環(huán)酰氯的用量；和/或(2)使用十二烷酰氯(月桂酰氯)、十四烷酰氯(肉豆蔻酰氯)、十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和/或十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)作為無環(huán)酰氯試劑；和/或(3)在透析和/或超濾中選擇H+和/或NH4+作為硫酸鹽基團的相反離子，這使所產生的環(huán)糊精衍生物分別具有硫酸鹽基團-SO3H和-SO3NH4。相反的是，可通過下列方法來增加有較低(或降低的)非極性溶劑中的溶解度的富含環(huán)糊精衍生物的組合物的生成(1)增加用于本發(fā)明方法中的磺化SO3-復合物的用量或降低用于本發(fā)明方法中無環(huán)酰氯的用量；和/或(2)使用辛酰氯、癸酰氯、十二烷酰氯(月桂酰氯)和/或十四烷酰氯(肉豆蔻酰氯)作為無環(huán)酰氯試劑；和/或(3)在透析和/或超濾中選擇K+和/或Na+作為硫酸鹽基團的相反離子，這使所產生的環(huán)糊精衍生物分別具有硫酸鹽基團-SO3K和-SO3Na。通過增加磺化SO3-復合物用量和增加無環(huán)酰氯的用量可產生形成膠束能力較高(或增加)的富含環(huán)糊精衍生物的組合物。相反的是，通過降低磺化SO3-復合物用量和降低無環(huán)酰氯的用量可產生富含形成膠束能力較低(或減少)的環(huán)糊精衍生物的組合物。通過增加本發(fā)明方法中使用的磺化SO3-復合物用量和無環(huán)酰氯的用量可產生表面活性/張力活性較高(或增加)的富含環(huán)糊精衍生物的組合物。相反的是，通過減少本發(fā)明方法使用的磺化SO3-復合物用量和無環(huán)酰氯的用量可產生表面活性/張力活性較低(或降低)的富含環(huán)糊精衍生物的組合物。通過使用十二烷酰氯(月桂酰氯)、十四烷酰氯(肉豆蔻酰氯)、十六烷酰氯(棕櫚酰氯)和/或十八烷酰氯(硬脂酰氯和油酰氯)作為無環(huán)酰氯試劑可產生具有較高(或增加)的與疏水表面結合能力的富含環(huán)糊精衍生物的組合物。相反的是，通過使用辛酰氯、癸酰氯、十二烷酰氯(月桂酰氯)和/或十四烷酰氯(肉豆蔻酰氯)作為無環(huán)酰氯試劑可產生具有較低(或降低)的與疏水表面結合能力的富含環(huán)糊精衍生物的組合物。通過使用本發(fā)明的方法可得到新的環(huán)糊精衍生物的組合物。由本發(fā)明方法提供的新的環(huán)糊精衍生物由6個吡喃型葡萄糖單元(α-環(huán)糊精)、7個吡喃型葡萄糖單元(β-環(huán)糊精)或8個吡喃型葡萄糖單元(γ-環(huán)糊精)構成。本發(fā)明環(huán)糊精衍生物的理化性質根據硫酸鹽基團和(與)“高級”烷基的數目(和比率)(以及較小程度上也根據羥基數)，以及硫酸鹽基團的相反離子的性質和“高級”烷基的類型和性質而定。該組合物新的環(huán)糊精衍生物同時具有與環(huán)糊精分子共價交聯的硫酸鹽基團和“高級”烷基(若需要，還有羥基)。具體來說，在本發(fā)明新穎的環(huán)糊精衍生物中，常規(guī)環(huán)糊精分子中各種游離羥基被取代，從中可得到衍生物。這類環(huán)糊精衍生物的組合物具有適合各種用途的理化性質。在根據本發(fā)明方法得到的環(huán)糊精衍生物中，“高級”烷基是脂質基團。就此而言，較好的脂質基團是脂族或芳族碳鏈，如線性碳鏈，通式為-OC(＝O)-(CH2)n-CH3，其中n至少為6，和-OC(＝O)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)m-CH3，其中m至少為6。較好的是n為6-24的線性碳鏈，更好的是n為6-16的線性碳鏈。具體來說，“高級”烷基可為線性碳鏈，其中n為6(辛酰氯)、8(癸酰氯)、10(十二烷酰氯，-OC(＝O)-(CH2)10CH3，也稱為月桂酰氯)、12(十四烷酰氯，也被稱為肉豆蔻酰氯)、14(十六烷酰氯，也稱為棕櫚酰氯)和16(十八烷酰氯，也被稱為硬脂酰氯)。此外，本文也揭示了-OC(＝O)-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-CH3(油酰氯)。在本發(fā)明方法制備的另一個具體環(huán)糊精衍生物中，硫酸鹽基團是親水基團。較好的硫酸鹽基團的通式為-OSO3R，其中R選自可形成單價陽離子的原子和/或分子。這類原子和/或分子的例子是H、Na、K、Li和NH4。特定較好的硫酸鹽基團是-OSO3H和-OSO3Na。若需要，新的環(huán)糊精衍生物可進一步具有式為-OH的游離羥基。但是，我們注意到，本文揭示的環(huán)糊精衍生物沒有羥基。本發(fā)明新的環(huán)糊精衍生物具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基，其中“高級”烷基和硫酸鹽基的合并總數不超過N，進一步的是其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。具體來說，本文揭示的環(huán)糊精衍生物具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。進一步的是本文揭示的環(huán)糊精衍生物的這類“高級”烷基不多于N-7個，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。本文揭示的環(huán)糊精具有至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。進一步的是本文揭示的環(huán)糊精衍生物的這類硫酸鹽基團不多于N-7個，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。更進一步的是，本文揭示的環(huán)糊精衍生物具有不多于7個這樣的硫酸鹽基團。在任何情況下，硫酸鹽和“高級”烷基的合并總數為2到N，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。進一步的是，本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物具有的硫酸鹽和“高級”烷基的合并總數為4到N-7，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。一般來說，新的環(huán)糊精衍生物的進一步特征在于有至少一個但不多于13個硫酸鹽基團。若本文提示的環(huán)糊精衍生物有羥基，可存在至少一個但不多于N-2的羥基，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。此外，本文揭示的環(huán)糊精衍生物具有不多于N-4的這類羥基，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。在此情況下，硫酸鹽基團、“高級”烷基和羥基的合并總數不超過N，其中N是衍生出衍生物的環(huán)糊精的羥基總數。在上述情況下，若從其得到衍生物的環(huán)糊精有6個吡喃型葡萄糖單元，N是18。若從其得到衍生物的環(huán)糊精有7個吡喃型葡萄糖單元，N是21。若從其得到衍生物的環(huán)糊精有8個吡喃型葡萄糖單元，N是24。本發(fā)明的另一個方面是環(huán)糊精中硫酸鹽基團與“高級”烷基的比率使環(huán)糊精衍生物具有特別適合特定目的或用途的理化性質。就此而言，本發(fā)明許多不同的環(huán)糊精衍生物可根據本發(fā)明的方法進行合成，得到有特定理化性質的環(huán)糊精衍生物。根據藥物劑型的構型和復合負載于其中的藥物分子的理化性質和生物性質，各種環(huán)糊精衍生物顯示了實質性的效應，有些情況中有明顯的優(yōu)點。本文提供的環(huán)糊精衍生物具有這樣的理化性質，如在水中和非水性溶劑中溶解，能形成膠束，能與其它化合物形成混合的膠束，能吸附于疏水表面和具有特定表面活性/張力活性。具體來說，在水溶解度增加的環(huán)糊精衍生物中硫酸鹽基團與“高級”烷基的比率增加。這也可這樣達到，如硫酸鹽基團可為-SO3H和-OSO3NH4和/或“高級”烷基是上述詳細討論的-OC(＝O)-(CH2)nCH3，其中n是6-12。相反的是，由于存在的硫酸鹽基團與“高級”烷基的比率降低而得到了水溶解度降低的環(huán)糊精衍生物。這也可這樣達到，如硫酸鹽基團可為-SO3K和-OSO3Na和/或“高級”烷基是上述詳細討論的-OC(＝O)-(CH2)nCH3，其中n是12-18，和/或-OC(＝O)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)m-CH3，其中m至少為6。為了闡述上述的比率問題，現提出以下實例有2個硫酸鹽基團和10個“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的水溶性比有2個硫酸鹽基團和11個或更多的“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的水溶性大，但比有2個硫酸鹽基團和9個或更少的“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的水溶性小。相似的是，有2個硫酸鹽基團和10個“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的水溶性比有1個硫酸鹽基團和10個“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的水溶性大，但比有3個硫酸鹽基團和10個“高級”烷基的環(huán)糊精衍生物的水溶性小。在極性溶劑(如氯仿、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、十六烷和礦物油)中溶解度增加的環(huán)糊精衍生物中所存在的硫酸鹽基團與“高級”烷基的比率增加。這也可這樣達到，如硫酸鹽基團可為-SO3H和-OSO3NH4和/或“高級”烷基是上述詳細討論的-OC(＝O)-(CH2)nCH3，其中n是12-18，和/或-OC(＝O)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)m-CH3，其中m至少為6。相反的是，由于存在的硫酸鹽基團與“高級”烷基的比率增加而得到了在極性溶劑中溶解度降低的環(huán)糊精衍生物。這也可這樣達到，如硫酸鹽基團可為-SO3K和-OSO3Na和/或“高級”烷基是上述詳細討論的-OC(＝O)-(CH2)nCH3，其中n是6-12。由于存在的硫酸鹽基團和疏水基團(即“高級”烷基)的增加，環(huán)糊精衍生物形成膠束的能力也增加。相反的是，由于存在的硫酸鹽基團和疏水基團(即“高級”烷基)的減少，環(huán)糊精衍生物形成膠束的能力也降低。就上述而言，本發(fā)明的環(huán)糊精可與其它化合物一起形成大的混合膠束。例如，每個環(huán)糊精衍生物分子中硫酸鹽/月桂?；鶠?.4個硫酸鹽基團比7.7個月桂?；鶊F的環(huán)糊精衍生物能與TWEEN80(MERCK)形成大的混合膠束，它不能通過能截下高達100,000道爾頓分子的超濾膜。與其它化合物形成的混合膠束的大小根據親水基團(即硫酸鹽)和疏水基團(即“高級”烷基)的比、疏水基團的疏水性和其中締合分子的理化特征而定。由于存在的硫酸鹽基團總數增加和/或存在的疏水基團(即“高級”烷基)的總數增加和/或存在的硫酸鹽基團和存在的“高級”烷基的總數增加，環(huán)糊精衍生物的表面活性/張力活性隨之增加。由于存在的硫酸鹽基團總數減少和/或存在的疏水基團(即“高級”烷基)的總數減少和/或存在的硫酸鹽基團和存在的“高級”烷基的總數減少，環(huán)糊精衍生物的表面活性/張力活性隨之減少。如上所述，本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物可與疏水表面結合，如每分子環(huán)糊衍生物中硫酸鹽基團與月桂酰基團的比為1.4個硫酸鹽基團比7.7個月桂?；鶊F比的本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物可與水和角鯊烷交織乳劑的液體結合。通過“高級”烷基是上述詳細討論的-OC(＝O)-(CH2)nCH3，其中n是12-18，和/或-OC(＝O)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)m-CH3，其中m至少為6提供出的環(huán)糊精衍生物與疏水表面結合能力增強。相反的是，通過“高級”烷基是上述詳細討論的-OC(＝O)-(CH2)nCH3，其中n是6-12提供的環(huán)糊精衍生物與疏水表面結合能力降低。通過使用本發(fā)明的方法，可得到新的環(huán)糊精衍生物組合物，它可被直接使用而無需與其它產生的存在于其中的環(huán)糊精衍生物分離。但是，若需要和/或必要，通過使用本發(fā)明方法產生的某些環(huán)糊精衍生物可通過使用經典的公知方法，如離子交換色譜、反相色譜、用溶液結晶等方法，而從生產出的使用的環(huán)糊精衍生物的剩余物中得以分離和純化。揭示的環(huán)糊精衍生物與分子(如藥物分子或抗原)復合時，從固體和/或半固體和/或液體制劑中得到了改進的分子的生物利用率。它們也有增強的穩(wěn)定性和改進的壽命。此外，它們降低了所負載的客體分子的副作用(毒性)。最終，它們使得制備均勻的易于處理的粉末(甚至來自液體的粉末)和(來自溶解度不良的藥物)可注射水溶液變成可能。本發(fā)明新的環(huán)糊精衍生物可用作現有的和常規(guī)使用的環(huán)糊精和其它環(huán)糊精衍生物的相同的目。特別是，預計本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物可用作藥物分子和抗體的載體。就此而言，本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物的使用方案和條件是該
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人員公知的，它可與藥物分子和/或抗體(也是該
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人員公知的醫(yī)藥用途)復合以產生治療和/或預防組合物，如疫苗和其它治療和/或預防組合物，然后可將這些組合物作醫(yī)學應用。這類醫(yī)學用途的一個例子是在佐劑中使用環(huán)糊精衍生物(和它們的組合物)。合適的佐劑包括常規(guī)的水和油交織(包括水和角鯊烷、水和礦物油和水和豆油交織)的乳劑。上面已經揭示了較好的本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物和其制備方法，下列敘述用的實施例供作參考。實施例1這里和下面實施例揭示了本發(fā)明環(huán)糊精的合成，采取了最小心的方法以避免不同的起始物質與水接觸。通過將4克β-環(huán)糊精(ACROS)樣品在120℃下加熱4小時而除去水。通過分子篩(2A，MERCK，德國)從1∶1(v/v)無水二甲基甲酰胺(JANSSENCHEMICA)和無水吡啶(JANSSENCHEMICA)中除去水，將混合物在密封的容器中在室溫下培養(yǎng)至少48小時。然后通過將無水混合物倒入干燥容器而從分子篩上分離出無水二甲基甲酰胺/吡啶混合物。然后將各個4克干燥環(huán)糊精樣品溶于各個50毫升無水二甲基甲酰胺/吡啶混合物。以下表1中的量將月桂酰氯(MERCK，德國)加入溶解了的環(huán)糊精樣品，將反應混合物在60℃下培養(yǎng)六小時，然后在15-22℃(室溫)下培養(yǎng)18小時。用該方法得到了L-環(huán)糊精溶液。以下表1中的量將氯磺酸加到上述制備的無水二甲基甲酰胺/吡啶混合物中。然后也如表1所述，將這些各個組份的混合物加到L-環(huán)糊精溶液中。所得的反應混合物在15-22℃的室溫下培養(yǎng)24小時。培養(yǎng)后通過在60℃下低壓(200毫巴)蒸發(fā)1-2小時從反應混合物中部分除去溶劑。用對于等滲磷酸鹽緩沖液鹽水(每升PBS水溶液由8克氯化鈉、0.2克氯化鉀和1.15克磷酸氫二鈉組成，其pH為7.3)能截下1,000和10,000道爾頓之間分子的再生纖維素的膜(SPECTRA/POR)深度透析可進一步除去溶劑，接著再用超純水透析，直至在濾液中監(jiān)測不到溶劑。透析液(PBS或超純水)的體積與透析中使用的殘留物的體積比保持在＞10∶1(v/v)。透析過程至少進行10天，透析液一天換至少一次。在室溫下凍干殘留物得到了干燥產品，最初的壓力低于0.1毫巴，冷凍閥低于-25℃。如Hilgers等，疫苗12，653-660(1994)所述，通過測量環(huán)糊精含量、連接的硫酸鹽含量、總的類脂含量、游離的類脂含量和連接的類脂含量(通過從總的類脂含量中減去游離類脂含量來計算)決定所得的環(huán)糊精衍生物的化學組成。環(huán)糊精衍生物的組合物被表示成每個環(huán)糊精衍生物分子的連接硫酸鹽基團的平均數和每個環(huán)糊精衍生物分子的連接的類脂基團的平均數。組合物中每個環(huán)糊精衍生物分子的連接硫酸鹽基團的平均數和每個環(huán)糊精衍生物分子的連接的類脂基團的平均數如下表1所示。表1環(huán)糊精衍生物溶液的化學組成1硫酸鹽平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接硫酸鹽基團的平均數。2類脂平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接的類脂基團的平均數。從表1的結果可見，本發(fā)明不同環(huán)糊精衍生物準確的分布可用下式來計算，其中不同的環(huán)糊精衍生物存在于通過使用本發(fā)明的方法制備的各種溶液中產生的環(huán)糊精衍生物％＝P(X)·P(Y)·100其中其中X＝每個環(huán)糊精分子硫酸鹽基團的實數其中e＝自然對數log(In)的基底值其中，當平均類脂比≤N/2時，N是從其得到衍生物的每個環(huán)糊精分子存在的羥基的總數，其中Y＝每個環(huán)糊精分子類脂基團的實數；其中e＝自然對數log(In)的基底值或當平均類脂比≥N/2時，N是從其得到衍生物的每個環(huán)糊精分子存在的羥基的總數，其中Y＝每個環(huán)糊精分子類脂基團的實數；其中e＝自然對數log(In)的基底值其中N＝從其得到衍生物的每個環(huán)糊精分子存在的羥基的總數。用該方法，下表2-21給出了存在于用本發(fā)明方法制備的各個溶液中的本發(fā)明不同的環(huán)糊精衍生物的準確分布情況表2類脂平均硫酸鹽比0.70平均類脂比2.80基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202103.022.110.740.170.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0018.465.922.070.480.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00211.848.292.900.680.120.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00311.057.732.710.630.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0047.735.411.890.440.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0054.333.031.060.250.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0062.021.410.500.120.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.810.570.200.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.280.200.070.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0090.090.060.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00100.020.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表3類脂平均硫酸鹽比1.05平均類脂比4.201基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.740.520.180.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0013.132.190.770.180.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0026.574.601.610.380.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0039.206.442.250.530.090.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0049.656.762.370.550.100.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0058.115.681.990.460.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.683.971.390.320.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0073.412.380.830.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0081.791.250.440.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0090.830.580.200.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00100.350.250.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.130.090.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表4類脂平均硫酸鹽比0.98平均類脂比6.721基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.060.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.400.280.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0021.350.950.330.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0033.032.120.740.170.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0045.093.561.250.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0056.844.791.680.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0067.665.361.880.440.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0077.365.151.800.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.184.331.510.350.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0094.613.231.130.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00103.102.170.760.180.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00111.891.330.460.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00121.060.740.260.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.550.380.130.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.260.180.060.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.120.080.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表5類脂平均硫酸鹽比0.49平均類脂比8.891基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.060.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.270.190.070.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.800.560.200.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0041.781.250.440.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0053.172.220.780.180.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0064.693.281.150.270.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0075.964.171.460.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.624.631.620.380.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.544.581.600.370.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00105.814.071.420.330.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00114.703.291.150.270.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00123.482.440.850.200.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00132.381.670.580.140.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00141.511.060.370.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.900.630.220.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.500.350.120.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.260.180.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.130.090.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.060.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表6類脂平均硫酸鹽比0.35平均類脂比14.001基團硫酸鹽基團數數01234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000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表11類脂平均硫酸鹽比0.77平均類脂比15.401基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.010.010.000.000.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0040.030.020.010.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0050.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0060.160.120.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.350.250.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.700.490.170.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0091.310.920.320.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00102.241.570.550.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.522.470.860.200.040.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00125.043.521.230.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00136.474.531.590.370.000.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00147.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00157.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00166.344.441.550.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00174.533.171.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00182.591.810.630.150.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00191.110.780.270.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.320.220.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表12類脂平均硫酸鹽比1.47平均類脂比2.381基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202104.603.221.130.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.947.662.680.630.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00213.029.113.190.740.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00310.337.232.530.590.100.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0046.144.301.510.350.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0052.922.050.720.170.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0061.160.810.280.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.390.280.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.120.080.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0090.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表13類脂平均硫酸鹽比2.10平均類脂比3.991基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.920.640.230.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0013.672.570.900.210.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0027.315.121.790.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0039.736.812.380.560.100.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0049.706.792.380.550.100.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0057.745.421.900.440.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.153.601.260.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0072.932.050.720.170.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00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.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表16類脂平均硫酸鹽比1.89平均類脂比9.661基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.150.100.040.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.480.330.120.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0041.150.800.280.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0052.221.550.540.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0063.572.500.880.200.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0074.933.451.210.280.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0085.964.171.460.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.394.481.570.370.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00106.184.321.510.350.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00115.423.801.330.310.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00124.373.061.070.250.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00133.242.270.790.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00142.241.570.550.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00151.441.010.350.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.870.610.210.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.490.350.120.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.270.190.070.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.130.090.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表17類脂平均硫酸鹽比2.52平均類脂比2.591基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202103.732.610.910.210.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0019.656.752.360.550.100.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00212.508.753.060.710.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00310.797.552.640.620.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0046.984.891.710.400.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0053.622.530.890.210.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0061.561.090.380.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.580.400.140.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.190.130.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0090.050.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表18類脂平均硫酸鹽比2.08平均類脂比3.081基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202102.281.600.560.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0017.034.921.720.400.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.837.582.650.620.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00311.117.782.720.640.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0048.565.992.100.490.090.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.273.691.290.300.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0062.711.890.660.150.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0071.190.830.290.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.460.320.110.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0090.160.110.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00100.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表19類脂平均硫酸鹽比3.31平均類脂比5.391基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.230.160.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0011.220.850.300.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0023.292.300.810.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0035.914.141.450.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0047.975.581.950.460.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0058.596.012.100.490.090.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0067.725.401.890.440.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0075.944.161.460.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0084.002.800.980.230.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0092.401.680.590.140.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00101.290.900.320.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.630.440.160.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.280.200.070.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.120.080.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表20類脂平均硫酸鹽比3.50平均類脂比7.701基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.020.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.170.120.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.670.470.160.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.711.200.420.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0043.292.310.810.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0055.073.551.240.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0066.514.561.590.370.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0077.165.011.750.410.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.894.821.690.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0095.904.131.440.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00104.543.181.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.182.220.780.180.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00122.041.430.500.120.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.210.850.300.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.660.470.160.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.340.240.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.160.110.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表21類脂平均硫酸鹽比2.66平均類脂比11.691基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0040.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0050.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0060.160.120.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.350.250.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.700.490.170.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0091.310.920.320.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00102.241.570.550.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.522.470.860.200.040.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00125.043.521.230.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00136.474.531.590.370.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00147.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00157.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00166.344.441.550.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00174.533.171.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00182.591.810.630.150.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00191.110.780.270.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.320.220.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00實施例2除了下列情況外，其它用上述實施例1所述的相同方法產生環(huán)糊精衍生物的組合物，(并測定其化學組成)(1)無水二甲基甲酰胺/無水吡啶混合物是4份無水二甲基甲酰胺和3份無水吡啶的混合物4∶3(v/v)；(2)將各個280克干燥環(huán)糊精樣品溶于各個2000毫升無水二甲基甲酰胺/吡啶混合物；(3)月桂酰氯和氯磺酸的量變成下表22所示的量表22環(huán)糊精衍生物溶液的化學組成1硫酸鹽平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接硫酸鹽基團的平均數。2類脂平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接的類脂基團的平均數。如上述實施例所述的本發(fā)明不同的環(huán)糊精衍生物在用本發(fā)明方法制備的各個溶液中的準確分布情況可用上述實施例1的相同等式決定，結果如下表23-25所示表23類脂平均硫酸鹽比1.40平均類脂比7.701基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.020.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.170.120.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.670.470.160.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.711.200.420.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0043.292.310.810.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0055.073.551.240.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0066.514.561.590.370.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0077.165.011.750.410.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.894.821.690.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0095.904.131.440.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00104.543.181.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.182.220.780.180.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00122.041.430.500.120.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.210.850.300.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.660.470.160.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.340.240.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.160.110.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表24類脂平均硫酸鹽比1.40平均類脂比7.001基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.320.220.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0021.110.780.270.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0032.591.810.630.150.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0044.533.171.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0056.344.441.550.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0067.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0077.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.474.531.590.370.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0095.043.521.230.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00103.522.470.860.020.040.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00112.241.570.550.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00121.310.920.320.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.700.490.170.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.350.250.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.160.120.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表25類脂平均硫酸鹽比1.40平均類脂比8.40基團硫酸鹽基團數1數012345678910111213141516171819202100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.090.070.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.390.280.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.100.770.270.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0042.321.620.570.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0053.892.720.950.220.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.453.811.330.310.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0076.544.581.600.370.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.864.811.680.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.414.491.570.370.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00105.383.771.320.310.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00114.112.881.010.230.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00122.882.010.700.160.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.861.300.460.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00141.120.780.270.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.620.440.150.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.330.230.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.160.110.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.080.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00實施例3除了下列情況外，其它用上述實施例1所述的相同方法產生環(huán)糊精衍生物的組合物，(并測定其化學組成)(1)N-甲基吡咯烷酮被用作溶劑以代替二甲基甲酰胺；(2)無水N-甲基吡咯烷酮/無水吡啶混合物是5份N-甲基吡咯烷酮和2份無水吡啶的混合物5∶2(v/v)；(3)將各個280克干燥環(huán)糊精樣品溶于各個2000毫升無水N-甲基吡咯烷酮/吡啶混合物；(4)月桂酰氯和氯磺酸的量變成下表26所示的量表26環(huán)糊精衍生物溶液的化學組成1硫酸鹽平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接硫酸鹽基團的平均數。2類脂平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接的類脂基團的平均數。如上述實施例所述的本發(fā)明不同的環(huán)糊精衍生物在用本發(fā)明方法制備的各個溶液中的準確分布情況可用上述實施例1的相同等式決定，結果如下表27-29所示表27類脂平均硫酸鹽比1.33平均類脂比8.33基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.100.070.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.420.290.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.150.810.280.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0042.401.680.590.140.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0054.002.800.980.230.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.563.891.360.320.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0076.614.631.620.380.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.894.821.690.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.374.461.560.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00105.313.721.300.300.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00114.022.810.980.230.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00122.791.950.680.160.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.791.250.440.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00141.060.740.260.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.590.410.140.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.310.220.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.150.110.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表28類脂平均硫酸鹽比1.40平均類脂比8.61基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.080.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.340.230.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.960.670.240.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0042.071.450.510.120.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0053.572.500.870.200.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.123.591.250.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0076.304.411.540.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.784.751.660.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.494.541.590.370.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00105.583.911.370.320.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00114.373.061.070.250.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00123.142.200.770.180.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00132.081.450.510.120.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00141.280.890.310.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.730.510.180.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.390.280.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.200.140.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.100.070.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.040.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表29類脂平均硫酸鹽比1.33平均類脂比8.75基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.070.050.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.300.210.070.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.880.620.220.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0041.921.350.470.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0053.362.350.820.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0064.903.431.200.280.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0076.134.291.500.350.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.714.691.640.380.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.524.561.600.370.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00105.703.991.400.330.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00114.543.181.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00123.312.320.810.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00132.231.560.550.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00141.390.970.340.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.810.570.200.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.440.310.110.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.230.160.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.110.080.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.050.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.020.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00實施例4除了下列情況外，其它用上述實施例1所述的相同方法產生環(huán)糊精衍生物的組合物，(并測定其化學組成)(1)N-甲基吡咯烷酮被用作溶劑以代替二甲基甲酰胺；(2)無水N-甲基吡咯烷酮/無水吡啶混合物是6份N-甲基吡咯烷酮和1份無水吡啶的混合物6∶1(v/v)；(3)將各個10克干燥環(huán)糊精樣品溶于各個35毫升無水N-甲基吡咯烷酮/吡啶混合物；(4)月桂酰氯和氯磺酸的量變成下表30所示的量表30環(huán)糊精衍生物溶液的化學組成<p>2類脂平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接的類脂基團的平均數。如上述實施例所述的本發(fā)明不同的環(huán)糊精衍生物在用本發(fā)明方法制備的各個溶液中的準確分布情況可用上述實施例1的相同等式決定，結果如下表31-32所示表31類脂平均硫酸鹽比0.70平均類脂比19.34基團硫酸鹽基團數1數012345678910111213141516171819202100.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0040.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0050.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0060.160.120.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.350.250.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.700.490.170.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0091.310.920.320.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00102.241.570.550.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.522.470.860.200.040.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00125.043.521.230.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00136.474.531.590.370.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00147.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00157.405.181.810.420.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00166.344.441.550.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00174.533.171.110.260.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00182.591.810.630.150.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00191.110.780.270.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.320.220.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表32類脂平均硫酸鹽比8.78平均類脂比0.001基團硫酸鹽基團數數0123456789101112131415161718192021049.6134.7312.152.840.500.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.050.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0040.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0050.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0060.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0070.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0080.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0090.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00100.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00110.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00120.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00130.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00實施例5通過在120℃下將310克β-環(huán)糊精(ACROS)樣品加熱4小時來除去水，得到約280克干燥的環(huán)糊精。通過將混合物加入分子篩(2A，MERCK，德國)并在室溫下使混合物在封閉的容器中培養(yǎng)至少48小時，這樣可從無水N-甲基吡咯烷酮(5份)和無水吡啶(2份)的5∶2(v/v)混合物中除去水。然后通過將無水混合物傾析入干燥容器而從分子篩中分離出無水N-甲基吡咯烷酮/吡啶混合物。將各個干燥的環(huán)糊精280克樣品溶于各個無水N-甲基吡咯烷酮/吡啶混合物的2000毫升樣品。按表33中的量將月桂酰氯加到各個溶解的環(huán)糊精樣品中，反應混合物先在60℃培養(yǎng)6小時，再在15-22℃(室溫)培養(yǎng)18小時。以此獲得L-環(huán)糊精溶液。按表33中的量將氯磺酸加到各個上述制備的無水N-甲基吡咯烷酮/吡啶混合物樣品中。然后以下表33中的量將各個混合物加到各個L-環(huán)糊精溶液中。然后將這樣得到的反應混合物在15-22℃(室溫)的溫度下培養(yǎng)24小時。培養(yǎng)后，通過(對于反應混合物中的每克環(huán)糊精)加入5克TWEEN80(ICI)和5克超純水而從反應混合物中除去溶劑。向混合物中加入兩份(v/v)超純水，接著讓混合物在能截下10千道爾頓分子的再生纖維素的超濾膜上超濾，直至得到原來的體積。向回收的殘留物中加入兩份(v/v)超純水，然后重復超濾12次以保證溶劑的濃度在可接受的水平內。用該方法得到了環(huán)糊精衍生物加TWEEN80在超純水中的水溶液。得到的環(huán)糊精衍生物的化學組成用實施例1所述的方法測定，結果列于下表33表33環(huán)糊精衍生物溶液的化學組成</tables>1硫酸鹽平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接硫酸鹽基團的平均數。2類脂平均比表示為每個環(huán)糊精分子的連接的類脂基團的平均數。如上述實施例所述的本發(fā)明不同的環(huán)糊精衍生物在用本發(fā)明方法制備的各個溶液中的準確分布情況可用上述實施例1的相同等式決定，結果如下表34-36所示表34類脂平均硫酸鹽比1.05平均類脂比7.631基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.020.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.180.130.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.700.490.170.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.791.250.440.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0043.412.380.830.190.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0055.203.641.270.300.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0066.614.631.620.380.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0077.205.041.760.410.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.874.811.680.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0095.824.081.430.330.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00104.443.111.090.250.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.082.160.760.180.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00121.961.370.480.110.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.150.810.280.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.630.440.150.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.320.220.080.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.150.110.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.070.050.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.030.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表35類脂平均硫酸鹽比0.91平均類脂比7.911基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.140.100.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.570.400.140.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.501.050.370.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0042.972.080.730.170.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0054.703.291.150.270.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0066.204.341.520.350.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0077.014.901.720.400.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.934.851.700.400.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.094.261.490.350.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00104.823.371.180.280.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.462.420.850.200.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00122.281.600.560.130.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.390.970.340.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.780.550.190.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.410.290.100.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.200.140.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.100.070.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.040.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00表361類脂平均硫酸鹽比0.91平均類脂比8.12基團硫酸鹽基團數數012345678910111213141516171819202100.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0010.120.080.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0020.490.340.120.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0031.320.920.320.080.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0042.681.870.660.150.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0054.353.041.060.250.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0065.884.121.440.340.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0076.824.781.670.390.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0086.934.851.700.400.070.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0096.254.371.530.360.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00105.073.551.240.290.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00113.752.620.920.210.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00122.531.770.620.140.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00131.581.110.390.090.020.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00140.920.640.220.050.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00150.500.350.120.030.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00160.250.180.060.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00170.120.080.030.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00180.050.040.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00190.020.020.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00200.010.010.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00實施例6將4.5克β-環(huán)糊精(ACROS)樣品溶于100毫升1∶1(v/v)的無水二甲基甲酰胺(JANSSENCHEMICA)和無水吡啶(JANSSENCHEMICA)的混合物中，然后通過將混合物加入分子篩(2A，MERCK，德國)并在室溫下使混合物在封閉的容器中培養(yǎng)至少48小時中除去水。然后通過將無水混合物傾析入干燥容器而從分子篩中分離出無水混合物。將6.6克月桂酰氯(MERCK，德國)加到溶解的環(huán)糊精樣品，使反應混合物在60℃下培養(yǎng)6小時，然后在15-22℃(室溫)溫度下培養(yǎng)18小時。用該方法得到了L-環(huán)糊精溶液。然后將0.6克氯磺酸(MERCK，德國)加到上述實施例1制備的10毫升無水二甲基甲酰胺/吡啶混合物樣品中。將該混合物加入L-環(huán)糊精溶液。這樣得到的反應混合物然后在15-22℃(室溫)溫度下培養(yǎng)24小時。培養(yǎng)后通過在60℃下低壓(200毫巴)蒸發(fā)1-2小時從反應混合物中部分除去溶劑。用對于等滲磷酸鹽緩沖液鹽水(組成如實施例1所討論的那樣)能截下10,000道爾頓分子的再生纖維素的膜(SPECTRA/POR)深度透析可進一步除去溶劑，接著再用超純水透析，直至在濾液中監(jiān)測不到溶劑。滲透液(PBS或超純水)的體積與用于透析的殘留物的體積比保持在＞10∶1(v/v)。透析過程至少進行10天，透析液一天換至少一次。在室溫下內壓低于0.1毫巴，冷凍器低于-25℃凍干殘留物得到了干燥產品。如Hilgers等，疫苗12，653-660(1994)所述，通過測量環(huán)糊精含量、連接的硫酸鹽含量、總的類脂含量、游離的類脂含量和連接的類脂含量(通過從總的類脂含量中減去游離類脂含量來計算)決定所得的環(huán)糊精衍生物的化學組成。環(huán)糊精衍生物的組合物被表示成每個環(huán)糊精衍生物分子的連接硫酸鹽基團的平均數和每個環(huán)糊精衍生物分子的連接的類脂基團的平均數。就此而言，測得的連接的類脂基團的計算平均數是7.35連接的類脂基團/環(huán)糊精分子，測得的連接的硫酸鹽基團的計算平均數是1.4連接的硫酸鹽基團/環(huán)糊精分子。這樣制得1％(w/v)SL-環(huán)糊精衍生物溶液將約1克環(huán)糊精衍生物溶于最小體積的約20毫升甲基叔丁基醚(MERCK)，(對于每克環(huán)糊精衍生物)加入2毫升TWEEN80，并在高溫(約60℃)和低壓(80毫巴)下蒸發(fā)，直至得到SL-環(huán)糊精衍生物在TWEEN80中的粘稠的溶液。慢慢加入10毫升水/克SL-環(huán)糊精衍生物。此后，將適當體積的PBS和角鯊烷(ALDRICH)或豆油或十六烷(SIGMA)加入樣品?；旌衔镉梦⒘骰?MICROFLUIDICSCorp.，美國)乳化到在顯微鏡下(1000倍)看到沒有大于2或3微米的油滴為止。每毫升乳液含10毫克SL-環(huán)糊精、20毫克TWEEN80和80毫克角鯊烷、豆油或十六烷，使之在4℃下儲藏到用。通過使一體積抗原與一體積佐劑混合來制備疫苗?？乖闹苽淙缫呙?2，p.653-660和疫苗12，p.661-665(1994)所述。使用不同抗原的兩種溶液每毫升溶液I包括10微克失活的流感病毒MRC-11(SOLVAYDUPHAR)和1000微克OVA(SIGMA)；每毫升的溶液II包括4.4微克/毫升失活的流感病毒株A/豬(SOLVAYDUPHAR)、4.0微克失活的流感病毒，MRC-11(SOLVAYDUPHAR)、2.0微克失活的流感病毒株X-79(SOLVAYDUPHAR)和108TCID50的失活的假性狂犬病毒(SOLVAYDUPHAR)。通過給每個體重約20克的8-10周齡NMRI雌性小鼠(CHARLESRIVER，德國)的腳墊注射0.025毫升的疫苗來免疫，三周后測量抗體滴度?？贵w滴度用幾何平均數(2log±SEM)表示。通過使用疫苗12，653-660(1994)頁所述的衡量有效標準的標準試驗來分析抗體滴度。進行Studentt試驗以分析結果在統(tǒng)計學上的顯著意義，P＜0.05被認為具有顯著意義。用佐劑配方對小鼠進行兩個獨立的試驗。這些實驗的結果列于下表37表37表注n＝樣本數SEM＝平均標準偏差SL-環(huán)糊精/S/W＝在水包角鯊烷中的SL-環(huán)糊精衍生物SL-環(huán)糊精/豆油/W＝在水包豆油中的SL-環(huán)糊精衍生物所有的SL-環(huán)糊精衍生物/油/水乳劑都增加了對流感病毒株MRC-11和對OVA的體液反應。實施例7用8-10周齡的豬試驗出對正在討論的抗原最終產生的抗體，具有可監(jiān)測出的抗體滴度的種類已經被排除。如上述實施例6所述來合成本發(fā)明的SL-環(huán)糊精衍生物。然后得到商品名為SUVAXYNO/WEMULSION(DOLVAYDUPHAR)的水包礦物油的乳劑，如實施例6所述制成SL-環(huán)糊精衍生物在水包角鯊烷乳劑中的制劑。也根據上述實施例6所述的內容制備含佐劑的疫苗。然后用在水包角鯊烷中、在包礦物油中、以及沒有佐劑的SL-環(huán)糊精衍生物制劑對已有失活假狂犬病毒和失活的流感病毒株MRC-11和A/豬作為抗原的豬進行佐劑作用試驗。動物被免疫兩次(第0周和第3周)，在第二次注射后第三周測定抗體滴度。這些實驗的結果綜述于下表38表38</tables>表注SEM＝平均標準偏差SL-環(huán)糊精/S/W＝在水包角鯊烷中的SL-環(huán)糊精衍生物通過使用SL-環(huán)糊精衍生物在水包角鯊烷(SL-環(huán)糊精/角鯊烷/水)中的乳劑來測量對PRV的抗體滴度(抗-PRV)。測得的抗體滴度與市售產品中使用的水包礦物油所得的抗體滴度可類比或有所提高。通過使用SL-環(huán)糊精衍生物在水包角鯊烷中(SL-CD/S/W)和水包礦物油的制劑對A/豬和對MRC-11的抗體反應也有所提高。實施例8除了佐劑作用外，其它性質對于疫苗的提高也是重要的。在這之中，局部反應以及對于特定種類的動物在可接受的注射位點的某些反應也是重要的。在注射了疫苗后小鼠爪腫脹，然后在體內試驗其局部毒性。據顯示，該方法很靈敏。如實施例6所述的內容來合成本發(fā)明的SL-環(huán)糊精衍生物如實施例6所述制成SL-環(huán)糊精衍生物在水包角鯊烷、水包豆油和水包十六烷的水包油乳劑中的制劑。也根據上述實施例6所述的內容制備含佐劑的疫苗。六個小鼠組每次用25微升疫苗皮下注射在左后肢的爪墊上。疫苗包括一體積含10微克MRC-11和1毫克卵蛋白(OVA)/毫升PBS的抗體溶液和一體積佐劑。在注射前和注射后以數個間隔用特定的方法測量墊的厚度，所述的特定方法是由Utrecht大學(荷蘭)為本發(fā)明開發(fā)出的半電子設備。該設備的精確度約為0.02mm。通過將處理后墊的厚度減去處理前墊的后來計算腫脹，這樣的厚度以0.01mm表示。結果綜述于下表39和40表39</tables>SL-CD/S/W＝在水包角鯊烷中的SL-環(huán)糊精衍生物SL-CD/豆油/W＝在水包豆油中的SL-環(huán)糊精衍生物表40</tables>SL-CD/S/W＝在水包角鯊烷中的SL-環(huán)糊精衍生物SL-CD/豆油/W＝在水包豆油中的SL-環(huán)糊精衍生物SL-CD/十六烷/W＝在水包十六烷中的SL-環(huán)糊精衍生物從上表中可見，包含在不同油中的SL-環(huán)糊精的反應性極弱或沒有。含有在角鯊烷和十六烷中的SL-環(huán)糊精乳劑在注射后的一天或兩天產生一些腫脹，而在豆油中的SL-環(huán)糊精沒有肉眼可見的反應。反應性，就是說，對試驗小鼠的局部毒性，它表示油的種類有明顯的作用。實施例9如上述實施例6所述的內容合成本發(fā)明的SL-環(huán)糊精衍生物。如實施例6所述來制備SL-環(huán)糊精衍生物在水包角鯊烷、水包豆油和水包十六烷的水包油乳劑中的制劑。通過將制劑在升高的溫度下暴露固定的一段時間來體外試驗乳劑的穩(wěn)定性。一般來說，高溫下乳劑的穩(wěn)定性較差，升高的溫度下試驗被認為是在較低的溫度下放置更長時間的行為。在37℃下測定乳劑的穩(wěn)定性。使5毫升等分的包括0.01％(w/v)乙基汞硫代水楊酸鈉(thimersol)(SIGMA)的乳劑在37℃下培養(yǎng)并形成油滴，通過用肉眼每天觀察油相的外觀和其它改變。結果如下表41所綜述表41表注SL-CD/S/W＝在水包角鯊烷中的SL-環(huán)糊精衍生物SL-CD/豆油/W＝在水包豆油中的SL-環(huán)糊精衍生物SL-CD/十六烷/W＝在水包十六烷中的SL-環(huán)糊精衍生物+＝白色均勻乳液，肉眼觀察不到油滴±＝肉眼在液相觀察到小油滴±/+＝在±和+之間本發(fā)明的SL-環(huán)糊精衍生物被摻入角鯊烷、豆油和十六烷乳劑時，在37℃下大于53天內是穩(wěn)定的。可作出許多改變而不背離本發(fā)明的基本精神。因此該
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的人員應當明白，在所附的權利要求書范圍里本發(fā)明可有許多不同于這里揭示的實施方法。權利要求1.一種新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于它有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的合并總數不超過N，進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數。2.根據權利要求1所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于N是18、21或24。3.根據權利要求1或2所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于它有至少一個但少于13個硫酸鹽基團。4.根據權利要求1-3之一所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于“高級”烷基是類脂。5.根據權利要求1-4之一所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于“高級”烷基是脂族或芳族碳鏈。6.根據權利要求4所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于碳鏈是線性碳鏈，其一般式為-OC(＝O)-(CH2)n-CH3，其中n至少為6，和/或-OC(＝O)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)m-CH3，其中m至少為6。7.根據權利要求4所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于碳鏈是線性碳鏈，其一般式為-OC(＝O)-(CH2)n-CH3，其中n為6-24。8.根據權利要求6所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于碳鏈式為-OC(＝O)-(CH2)10CH3的線性碳鏈。9.根據權利要求6所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于碳鏈是式為-OC(＝O)-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-CH3的線性碳鏈。10.根據權利要求1-9之一所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于硫酸鹽基團是-OSO3R，其中R是能形成單價陽離子的原子和/或分子。11.根據權利要求10所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于R是H、Na、K、Li和/或NH4。12.根據權利要求1-11之一所述的新的環(huán)糊精衍生物，其特征在于它有羥基，其中“高級”烷基、硫酸鹽基團和羥基的合并總數不超過N，進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數。13.一種制備如權利要求1-12之一所述的新的環(huán)糊精衍生物的方法，其特征在于該方法包括使環(huán)糊精與無環(huán)酰氯和磺化的SO3-復合物都接觸。14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于環(huán)糊精與無環(huán)酰氯的接觸先于與磺化的SO3-復合物的接觸。15.根據權利要求13所述的方法，其中環(huán)糊精與無環(huán)酰氯在60℃下接觸6小時。16.根據權利要求13所述的方法，其中環(huán)糊精與至少約一摩爾但不多于N-1摩爾無環(huán)酰氯接觸，其中無環(huán)酰氯和磺化的SO3-復合物的摩爾合并總數不超過N，其中N是所接觸的環(huán)糊精的羥基總數。17.根據權利要求13所述的方法，其特征在于無環(huán)酰氯是辛酰氯、癸酰氯、十二烷酰氯、十四烷酰氯、十六烷酰氯和十八烷酰氯和/或油酰氯。18.根據權利要求13所述的方法，其特征在于磺化SO3-復合物是HClSO3、SO3-吡啶、SO3-2-甲基吡啶、SO3-2，6-二甲基吡啶、SO3-二甲基甲酰胺、SO3-三甲基胺、SO3-三乙基胺、SO3-二甲基苯胺、SO3-N-乙基嗎啉、SO3-二乙基苯胺和/或SO3-二噁烷。19.根據權利要求13所述的方法，其特征在于在單價陽離子的存在下進行透析和/或超濾。20.根據權利要求19所述的方法，其中單價陽離子包括至少一種H+、Na+、K+、Li+或NH4+。21.根據權利要求19所述的方法，其中這類使環(huán)糊精衍生物透析和/或超濾在透析洗滌劑存在下進行。22.如權利要求1-12之一所述的環(huán)糊精衍生物用于在制備醫(yī)學用的治療組合物中作為藥物分子和抗原的載體。23.根據權利要求1-12之一所述的環(huán)糊精衍生物，其特征在于它與藥物分子和/或抗原復合，從而形成了治療組合物。24.一種治療組合物，其特征在于它有環(huán)糊精衍生物，所述的環(huán)糊精衍生物具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的合并總數不超過N，進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數。25.一種用于疫苗的佐劑，該佐劑的特征在于它有環(huán)糊精衍生物，所述的環(huán)糊精衍生物具有至少一個但不多于N-1個“高級”烷基和至少一個但不多于N-1個硫酸鹽基團，其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的合并總數不超過N，進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數。全文摘要本發(fā)明涉及環(huán)糊精衍生物和它們的制備方法,其中環(huán)糊精衍生物具有至少一個但不多于N－1個“高級”烷基和至少一個但不多于N－1個硫酸鹽基團,其中“高級”烷基和硫酸鹽基團的合并總數不超過N,進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數?！案呒墶蓖榛穷愔?更具體的是脂族或芳族碳鏈,特別是通式為－OC(=O)－(CH文檔編號A61K47/48GK1175264SQ9519755公開日1998年3月4日申請日期1995年12月21日優(yōu)先權日1994年12月27日發(fā)明者L·希爾格斯申請人:迪米那科股份有限公司