專利名稱：：外用貼附劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有在分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和l-薄荷醇及脂肪酸金屬鹽的外用貼附劑。更詳細(xì)地說，涉及含有分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和、作為其溶解劑、藥效成分或清涼劑的l-薄荷醇、以及作為抗炎癥藥的穩(wěn)定劑或酯化抑制劑的脂肪酸金屬鹽的新型外用貼附劑。
背景技術(shù)：
：對于以油性粘附劑中含有抗炎癥藥的所謂帶劑形式供給治療，作了廣泛的嘗試，例如特開昭59-227819號公報中公開了，使無紡布和薄膜的復(fù)合體上的丙烯酸系手壓粘附劑中含有非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，進(jìn)行投藥的嘗試。特開昭60-139615號公報中公開了，使聚異丁烯/石蠟/松香改性甘油酯組成的粘附劑中含有凱托洛芬、使其經(jīng)皮膚吸收的嘗試。特開昭63-227524號公報中公開了通過油性基劑投與氟比洛芬的嘗試。特開昭64-40420號公報公開了通過油性基劑投與具有羧基的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的嘗試。然而，任何一種情況下，藥物的釋放性、經(jīng)皮膚吸收性都未達(dá)到充分，因此希望有更優(yōu)秀的制劑出現(xiàn)。在先，本發(fā)明者們在國際公開(WO)93-04677號公報中公開了，含有凱托洛芬等非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥和松酯衍生物及l(fā)-薄荷醇作為溶解劑，大幅度地提高經(jīng)皮膚吸收性的嘗試。盡管可以達(dá)到作為初期目的的大幅度提高經(jīng)皮膚吸收性，提高藥物釋放性、降低反復(fù)貼附時皮膚起斑疹等的副作用，在治療場所的使用簡便性等，但在其后的研究中得知，在嚴(yán)酷條件長期保存下，作為主藥的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥和作為溶解劑使用的l-薄荷醇兩者之間反應(yīng)以致生成l-薄荷醇酯體，尤其使主藥的穩(wěn)定性產(chǎn)生問題。本發(fā)明的目的在于提供一種既可維持主藥的釋放性及經(jīng)皮膚吸收性又具有優(yōu)良抗炎癥藥穩(wěn)定性的外用貼附劑。發(fā)明的公開本發(fā)明者們?yōu)榱送瓿缮鲜稣n題進(jìn)行了努力的研究，在分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和、作為溶解劑、藥效成分或清涼劑使用的l-薄荷醇組合的處方中，驚奇地發(fā)現(xiàn)如果在該處方中配合脂肪酸金屬鹽，則可以在保持抗炎癥劑的高釋放性和經(jīng)皮膚吸收性的同時，大大改善穩(wěn)定性或抗炎癥藥的防酯化效果。也就是，本發(fā)明涉及以下列成分作為必須成分的外用貼附劑a)分子中具有羧酸基的抗炎癥藥，b)作為溶解劑、藥效成分或清涼劑的l-薄荷醇，c)作為穩(wěn)定化劑或酯化抑制劑的脂肪酸金屬鹽。還涉及在這些必須成分中含有粘附劑而形成的外用貼附劑。本發(fā)明中特有的特征在于，將從事該職業(yè)的人中作為嬰兒粉和制汗用的化妝品等潤滑劑掌握的脂肪酸金屬鹽，用作本發(fā)明的外用貼附劑中的抗炎癥劑的穩(wěn)定化或酯化抑制劑。由于將分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和，作為溶劑劑、藥效成分或清涼劑使用的l-薄荷醇按特定比配合，因而基劑中抗炎癥藥和l-薄荷醇的混合物非晶質(zhì)化，在基劑中以非結(jié)晶化狀態(tài)進(jìn)行溶解，因而顯示出高的釋放性，繼而顯示出高的經(jīng)皮膚吸收性。然而，另一方面，隨著時間經(jīng)過，抗炎癥藥和l-薄荷醇兩者進(jìn)行反應(yīng)，生成l-薄荷醇酯。本發(fā)明者通過添加脂肪酸金屬鹽，在保持抗炎癥藥于基劑中具有高溶解性、高釋放性、高經(jīng)皮膚吸收性的狀態(tài)下僅阻止酯化反應(yīng)，因而成功地獲得了高穩(wěn)定性。在外用貼附劑中配合脂肪酸金屬鹽作為穩(wěn)定化劑或酯化抑制劑，是本發(fā)明者們初次發(fā)明的，是以前公知文獻(xiàn)中從未記載的新發(fā)明。作為本發(fā)明中使用的脂肪酸金屬鹽的脂肪酸，可列舉十一碳烯酸、硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸等長鏈脂肪酸；作為其金屬鹽，可列舉鋅鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽等。具體例子，例如可以是十一碳烯酸鋅、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂、月桂酸鈉、月桂酸鋅等；它們可以單獨(dú)使用或2種以上并用。其中特別優(yōu)選硬脂酸鋅。上述脂肪酸金屬鹽只要是化妝品原料基準(zhǔn)、日本藥典、BP(英國藥典)、USP(美國藥典)、EP(歐洲藥典)記載的就行，沒有特殊的限制。作為脂肪酸金屬鹽的配合量，希望在基劑中為0.5～10重量％，不足0.5重量％時，難以獲得對酯化的防止效果，隨之給經(jīng)皮膚吸收性及藥理活性帶來很大的障礙。如果超過10重量％，則基劑的穩(wěn)定性差，而且對來自基劑中的藥物釋放性及經(jīng)皮膚吸收性，或藥理活性產(chǎn)生很大的障礙。作為外用貼附劑所用的粘附劑，是由彈性體、粘著賦予劑及軟化劑組成，可考慮皮膚的安全性、對皮膚的附著性等根據(jù)公知的認(rèn)識適當(dāng)選擇。例如，作為彈性體，有天然橡膠系、合成橡膠系、聚硅氧烷系、丙烯酸系等，但特別優(yōu)選合成橡膠系中的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，例如是カリフレツクスTR-1107、TR-1111、TR-1112或TR-1117(商品名、シュル化學(xué)(株)制)、JSRSIS一5000或5002(商品名、日本合成ゴム(株)制)、クィンタツク3530或342l(商品名、日本ゼォン(株)制)、ソルプレン428(商品名、リツプパトロリァム(株)制)等。而且，本發(fā)明中，如上所述作為基質(zhì)聚合物適合使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚的，但也可以并用其它的聚合物，例如聚異丁烯、聚異戊二烯等。作為粘著賦予劑，可列舉聚萜樹脂、石油樹脂、松香、加氫松香、松香、加氫松香酯、油溶性酚醛樹脂等但其中優(yōu)選松香、加氫松香酯。松香酯衍生物，是將各種松香酯化，加氫或精制而成的；根據(jù)酯的種類有甲酯、甘油酯、季戊四醇酯等；具體有脂膠樹脂A、AA-G、H或HP(商品名，荒川化學(xué)(株)制)，ハリェスタ-L、S或P(商品名、播磨化成(株)制)，ス-パ-ェステルA-75或S-100(商品名，荒川化學(xué)(株)制)、パインクリスタルKE-100(商品名、荒川化學(xué)(株)制)、KE-311(商品名、荒川化學(xué)(株)制)、ハ-コリンD(商品名、ハ-キュリ-ズ(株)制)、フォ-ラル85或105(商品名，ハ-キュリ-ズ(株)制)等。作為軟化劑，是將以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物為代表的彈性體以及，以松香酯衍生物為代表的粘著賦予劑增塑化、軟化，對皮膚保持適度的粘附性的物質(zhì)；作為軟化劑，可使用扁桃油、橄欖油、山茶油、杏仁油、花生油、烯酸、液體石蠟等。其中優(yōu)選石蠟。在本發(fā)明中尤其優(yōu)選苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和松香酯衍生物以及液體石蠟的配合，其配比為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/松香酯衍生物/液體石蠟是100/15～300/100～500，在該范圍內(nèi)對皮膚來說是適宜的粘附劑。分子中具有羧酸基的抗炎癥藥，例如是具有水楊酸、乙酰水楊酸、氟滅酸、甲滅酸、阿西美辛、阿氯芬酸、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、凱托洛芬、洛基索普洛芬(ロキソブロフュン)、舒林酸、托美汀、洛苯塞利特(ロバンザリツト)、青霉胺、奧沙普樂靜(ォキサブロジン)、雙氯尼酸、芬布芬、芬替酸、氟比洛芬、萘普生、吡啶布洛芬、噻洛芬、舒洛芬、菲洛比納庫(フェルビナケ)、凱托樂拉庫(クトロラク)、奧沙普樂靜(ォキサブロジン)、安太托拉庫(ェトドラク)、噻洛達(dá)普樂芬(ザルトブロフェン)等的消炎作用，或鎮(zhèn)痛作用，或抗風(fēng)濕病作用等作用的藥物，可從它們之中選擇1種或2種配合使用。其中，從防止酯化的觀點(diǎn)來看，最好是凱托洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、凱托樂拉庫、菲洛比納庫等具有乙酸基或丙酸基的抗炎癥藥。其配合量沒有特殊限定，但作為抗炎藥，希望在0.1～10重量％，優(yōu)選0.3～9重量％、更優(yōu)選0.5～8重量％的范圍內(nèi)使用。作為抗炎癥藥，從能提供治療的有效量的釋放、利用率觀點(diǎn)來看，優(yōu)選100～500μg/cm2。l-薄荷醇，在本發(fā)明中是作為溶解抗炎癥藥為目的的溶解劑、藥效成分或藥效輔助成分、或以清涼作用為目的的清涼劑等目的而使用的物質(zhì)；能以兼顧上述所有目的的配合形式，或相應(yīng)于各自目的的配合形式使用。特別是，在本發(fā)明中作為抗炎癥藥的溶解劑使用時，l-薄荷醇的使用量多少有些增加因此酯化的可能性有增高的傾向。因此在作為溶解劑使用時，脂肪酸金屬鹽的配合則更為有效。l-薄荷醇的配合量可以在0.1～20重量％，優(yōu)選0.5～15重量％，更優(yōu)選0.1～12重量％的范圍內(nèi)使用。本發(fā)明中，抗炎癥藥和l-薄荷醇及脂肪酸金屬鹽的配合重量比對酯化抑制作用有很大影響，其配合重量比為相對于抗炎癥藥1，l-薄荷醇按0.1～10的比例、優(yōu)選0.5～5的比例，脂肪酸金屬鹽按0.1～7的比例，優(yōu)選0.3～5的比例配合時，防酯化的效果可大大增加。本發(fā)明的外用貼附劑中，可以將已經(jīng)公知的無機(jī)填充劑、增塑劑、防氧化劑、紫外線吸收劑、抗組胺劑、抗菌劑、香料等根據(jù)需要配合，而不受任何制約這是不言而喻的。按照本發(fā)明由于在無機(jī)基劑中的配合處方使得酯化防止效果明顯表現(xiàn)出來，實際上無水處方的外用貼附劑是有利的，具體說，由無水處言組成的硬膏劑是最優(yōu)選的制劑形態(tài)。本發(fā)明之外用貼附劑，利用以前公知的制造方法就能很容易地制得；例如如果是熱熔法，則使用和機(jī)、攪拌機(jī)等混合機(jī)，于120～160℃將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香酯衍生物、脂肪酸金屬鹽加熱混合之，然后添加混合抗炎癥藥和l-薄荷醇，在直接支持體上延展，或者在經(jīng)過脫模處理的紙、或薄膜上延展后，覆蓋希望的支持體使之壓接復(fù)制。如果用溶劑法制造，則使用有防爆措施的攪拌機(jī)、混合機(jī)將本發(fā)明的成分在甲苯、己烷、二氯甲烷等溶劑中溶解并在施以脫模處理后的紙、或薄膜上延展后，用干燥機(jī)餾去溶劑后、覆蓋希望的支持體使之壓接復(fù)制。作用本發(fā)明之外用貼附劑，作為主藥的分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和l-薄荷醇的酯化反應(yīng)，由于配合了脂肪酸金屬鹽而明顯得到抑制。隨之可發(fā)現(xiàn)抗炎癥藥的釋放性提高及經(jīng)皮膚吸收性的提高。還判明了對藥物的穩(wěn)定性也有明顯的作用。附圖簡單說明圖1所示曲線表示藥物的ハァレス小鼠皮膚透過試驗結(jié)果。實施發(fā)明的最佳方案以下舉出實施例、試驗例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。實施例、比較例、參考例中所說的“份”，都是指重量份。實施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物24.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟68.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)5.0份硬脂酸鋅1.0份l-薄荷醇1.5份凱托洛芬0.5份以該處方按照上述制造方法制造貼附劑。也就是，使用捏合機(jī)作為混合機(jī)，于120～160°將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、硬脂酸鋅、軟化劑及松香酯衍生物加熱混合之，然后添加混合非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(凱托洛芬)和l-薄荷醇、在施過脫模處理的PET膜上延展，隨后覆蓋聚酯布(PET)，切成希望的大小，即成為本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛貼附劑。實施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟43.5份松香酯衍生物(商品名KE-311)28.5份硬脂酸鋅2.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬3.0份用該處方按上述實施例1的制法制作貼附劑。實施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟63.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)8.0份硬脂酸鋅2.0份l-薄荷醇4.0份凱托洛芬2.0份用該處方按上述實施例1的制法制作貼附劑。實施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)10.0份液體石蠟58.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)7.0份硬脂酸鋅1.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬1.0份用該處方按上述實施例1的制法制作貼附劑。實施例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン)制)5.0份液體石蠟23.0份松香酯衍生物(商品名フォ-ラル85)37.0份硬脂酸鋅5.0份l-薄荷醇10.0份凱托洛芬5.0份用該處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物18.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)9.0份液體石蠟44.5份松香酯衍生物(商品名フォ-ラル105)16.5份硬脂酸鋅3.0份l-薄荷醇6.0份凱托洛芬3.0份用該處方按照實施例的制造方法制作貼附劑。實施例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物28.0份(商品名ソルブレン418)聚丁烯6.5份液體石蠟57.7份松香酯衍生物(商品名KE-311)5.0份硬脂酸鋅0.5l-薄荷醇1.8份氟托洛芬0.5份用該處方按照本實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟65.3份松香酯衍生物(商品名KE-311)8.0份硬脂酸鋅3.5份l-薄荷醇1.2份氟比洛芬1.0份用該處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例9苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物7.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物7.0份(商品名カリフレツツクスTR-1111)液體石蠟44.0份硬脂酸鋅10.0份松香酯衍生物(商品名ス-バ-ェステルS-100)20.0份l-薄荷醇7.0份氟比洛芬5.0份用該處方按照上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)液體石蠟56.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)8.0份l-薄荷醇3.0份氟比洛芬1.0份用上述處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例11苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)液體石蠟26.0份硬脂酸鋅6.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)36.0份l-薄荷醇12.0份氟比洛芬8.0份用該處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1112)液體石蠟50.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)20.5份l-薄荷醇3.5份菲洛比納庫(フェルビナク)3.0份用該處方按照上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例13苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)液體石蠟48.5份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)22.5份l-薄荷醇10.0份凱托洛芬7.0份用該處方按實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例14苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟45.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)21.0份l-薄荷醇9.0份菲洛比納庫3.0份用該處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例15苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.0份(商品名カリフレックスTR-1107)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)5.0份液體石蠟52.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名ハ-コリンD)10.0份l-薄荷醇7.0份氟比洛芬2.0份用上述處方按照上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例16苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名クィンタツク3421)液體石蠟38.0份硬脂酸鋅0.5份松香酯衍生物(商品名KE-311)29.5份l-薄荷醇8.0份氟比洛芬4.0份用該處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例17苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物28.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟56.0份硬脂酸鋅3.5份松香酯衍生物(商品名フォ-ラル85)9.0份l-薄荷醇2.5份凱托樂拉庫(クトロラク)1.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例18苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物18.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)10.0份液體石蠟50.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)14.0份l-薄荷醇4.0份氟比布洛芬2.0份用該處方按照實施例1的制作方法制作貼附劑。實施例19苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物16.5份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)8.5份液體石蠟57.0份硬脂酸鋅1.0份松香酯衍生物(商品名フォ-ラル105)15.0份l-薄荷醇1.5份吲哚美辛0.5份用該處方按照上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例20苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物17.5份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)9.5份液體石蠟50.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)15.0份二苯甲酮1.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬2.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例21苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物17.0份(商品名JSR、SIS、5002)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)10.0份液體石蠟49.0份硬脂酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名パィンクリスタルKE-100)16.0份二苯甲酮1.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬2.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例22苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟43.5份松香酯衍生物(商品名KE-311)28.5份棕櫚酸鋅2.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬3.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例23苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)液體石蠟63.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)8.0份硬脂酸鋁2.0份l-薄荷醇4.0份凱托洛芬2.0份用該處方按照上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例24苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)5.0份液體石蠟23.0份松香酯衍生物(商品名フォ-ラル85)37.0份十一碳烯酸鋅3.0份棕櫚酸鋅2.0份l-薄荷醇10.0份凱托洛芬5.0份用該處方按實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例25苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物18.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ュクソン化學(xué)(株)制)9.0份液體石蠟44.5份松香酯衍生物(商品名フォ-ラル105)16.5份硬脂酸鈣3.0份l-薄荷醇10.0份凱托洛芬5.0份用上述處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例26苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物28.0份(商品名ソルプレン418)聚丁烯6.5份液體石蠟57.7份松香酯衍生物(商品名KE-311)5.0份月桂酸鋅0.5份l-薄荷醇1.8份氟比洛芬0.5份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例27苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)流體石蠟65.3份松香酯衍生物(商品名KE-311)8份肉豆蔻酸鋅2.5份硬脂酸鋅1.0份l-薄荷醇1.2份氟比洛芬1.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例28苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物7.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物7.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)7.0份流體石蠟44.0份硬脂酸鎂5.0份肉豆蔻酸鎂5.0份松香酯衍生物(商品名ス-パ-ェステルS-100)20.0份l-薄荷醇7.0份氟比洛芬5.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例29苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクスTR-1109)流體石蠟56.0份硬脂酸鈉2.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)8.0份l-薄荷醇3.0份氟比洛芬1.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例30苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12.0份(商品名カリフレックスTR-1111)流體石蠟26.0份肉豆蔻酸鎂6.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)36.0份l-薄荷醇12.0份氟比洛芬8.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑實施例31苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1112)流體石蠟50.0份十一碳烯酸鋅2.0份松香酯衍生物(商品名ェステルガムH)20.5份l-薄荷醇3.5份菲洛比納庫(フュルビナク)3.0份用該處方按上述實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例32苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)流體石蠟48.5份硬脂酸鈣2.0份松香酯衍生物(商品名KE-311)22.5份l-薄荷醇10.0份氟比洛芬7.0份用該處方按實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例33苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)流體石蠟45.0份月桂酸鈉2.0份松香酯衍生物21.0份(商品名ェステルガムH)9.0份菲洛比納庫3.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例34苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)5.0份液體石蠟52.0份硬脂酸鋁2.0份松香酯衍生物(商品名ハ-コリンD)10.0份l-薄荷醇7.0份氟比洛芬2.0份用該處方按實施例1的制造方法制作貼附劑。實施例35苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名クィタツク3421)液體石蠟38.0份棕櫚酸鋅0.5份松香酯衍生物(商品名KE-311)29.5份l-薄荷醇8.0份氟比洛芬4.0份用該處方按照實施例1的制造方法制作貼附劑。比較例1除了不配合硬脂酸鋅以外，按照與實施例4完全相同的配合和制造方法制作貼附劑。比較例2除了不配合硬脂酸鋅以外，按照與實施例17完全相同的配合及制造方法制作貼附劑。比較例3除了不配合硬脂酸鋅以外，按照與實施例18完全相同的配合及制造方法制作貼附劑。比較例4除了不配合硬脂酸鋅以外，按照與實施例19完全相同的配合及制造方法制作貼附劑。比較例5除了不配合硬脂酸鋅以外，按照與實施例20完全相同的配合及制造方法制作貼附劑。比較例6除了不配合l-薄荷醇以外，按照與實施例4完全相同的配合及制造方法制作貼附劑。比較例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物18.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)9.8份液體石蠟51.0份硬脂酸鋅0.2份松香酯衍生物(商品名KE-311)15.0份二苯甲酮1.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬2.0份除將硬脂酸鋅規(guī)定為0.2份外，按照實施例12制作貼附劑。比較例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物16.0份(商品名カリフレックスTR-1111)聚異丁烯(ェクソン化學(xué)(株)制)8.5份液體石蠟44.5份硬脂酸鋅11.份松香酯衍生物(商品名KE-311)14.0份二苯甲酮1.0份l-薄荷醇3.0份凱托洛芬2.0份除將硬脂酸鋅規(guī)定為11.0份以外，按照實施例21制造貼附劑。參考例1相對于丙烯酸系ニツセツPE-300(商品名、日本カ-バィド工業(yè)(株)制)固體成分97份，添加混合凱托洛芬3份，在進(jìn)行過脫模處理的聚酯薄膜上延展后，用支持體覆蓋，切成希望的大小即制得貼附劑。參考例2除將凱托洛芬改變?yōu)榉嚷宸彝?，按照與參考例1完全相同的配合和制造方法制造貼附劑。試驗例1(穩(wěn)定性試驗)使用實施例4、17～21及比較例1～5，7～8的各貼附劑，進(jìn)行60℃時保存2個月的穩(wěn)定性試驗。測定生成的l-薄荷醇酯量。將其結(jié)果示于表1。表1</tables>從表1可清楚地看出，配合了作為脂肪酸金屬鹽的硬脂酸鋅的實施例4、17～21，與未配合硬脂酸鋅的比較例1～5及配合0.2重量份硬脂酸鋅的比較例7以及與配合11重量份硬脂酸鋅的比較例8相比較，顯示出顯著的l-薄荷醇酯化的抑制作用，含有的藥物的穩(wěn)定性也很高。試驗例2(溶解穩(wěn)定性試驗)使用實施例4、17～21及比較例6～8的各貼附劑，進(jìn)行5℃時保存1個月的溶解穩(wěn)定性試驗。將其結(jié)果示出表2中。表2</tables>試驗例3(ハァレス小鼠皮膚透過試驗)使用實施例4、17～21及比較例6～8及參考例1～2的各貼附劑，進(jìn)行藥物的ハァレス小鼠皮膚透過試驗。將其結(jié)果示于圖1中。如圖1所示，實施例4、17～21，與比較例6～8及參考例1～2相比較，明顯看出其藥物釋放性、經(jīng)皮膚(比較透過量)吸收性都很優(yōu)良。產(chǎn)業(yè)上的利用性本發(fā)明由于配合脂肪酸金屬鹽因而可以顯著抑制因為分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和l-薄荷醇兩者之間的化學(xué)反應(yīng)而生成的酯體。因而明顯抑制不是藥效成分的酯體的副產(chǎn)品的生成，以致在作為主藥的抗炎癥藥的經(jīng)皮膚吸收性及藥理活性的提高方面得到很大的改善。而且來自基劑中的藥物釋放性良好。因而提供作為能充分發(fā)揮作為目的的優(yōu)良治療效果的抗炎癥藥，而且在使用上安全性進(jìn)一步提高的外用貼附制劑，在醫(yī)藥工業(yè)上是極其有用的。權(quán)利要求1.外用貼附劑，它含有在分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和l-薄荷醇以及脂肪酸金屬鹽。2.權(quán)利要求1所述的貼附劑，其中，所述相對于分子中具有羧酸基的抗炎癥藥的l-薄荷醇和脂肪酸金屬鹽的配合重量比是，相對于抗炎癥藥1，l-薄荷醇為0.1～10，脂肪酸金屬鹽為0.1～7。3.權(quán)利要求1或2所述的外用貼附劑，其特征在于，它是由所述分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和l-薄荷醇及脂肪酸金屬鹽，以及含有彈性體、粘著賦予劑和軟化劑的粘附劑組成。4.權(quán)利要求1、2或3所述的外用貼附劑，其特征在于，所述脂肪酸金屬鹽的含量在0.5～10重量％的范圍內(nèi)。5.權(quán)利要求1、2、3、或4所述的外用貼附劑，其特征在于，所述脂肪酸金屬鹽是抗炎癥藥的穩(wěn)定劑或酯化抑制劑。6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的外用貼附劑，其特征在于，所述脂肪酸金屬鹽選自十一碳烯酸鋅、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂、月桂酸鋅、月桂酸鈉。7.權(quán)利要求6所述的外用貼附劑，其中，所述脂肪酸金屬鹽是硬脂酸鋅。8.權(quán)利要求1、2或3所述的外用貼附劑，其特征在于，所述l-薄荷醇是抗炎癥藥的溶解劑。9.權(quán)利要求1、2或3所述的外用貼附劑，其特征在于，所述分子中具有羧酸基的抗炎癥藥選自凱托洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、凱托樂拉庫(ケトロラク)及菲洛比納庫(フェルビナク)。10.權(quán)利要求1-9中任一項所述的外用貼附劑，其劑型是硬膏劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有分子中具有羧酸基的抗炎癥藥和1-薄荷醇以及脂肪酸金屬鹽的外用貼附劑。文檔編號A61K31/405GK1158083SQ9519510公開日1997年8月27日申請日期1995年9月11日優(yōu)先權(quán)日1994年9月16日發(fā)明者平野宗彥,鶴田清美申請人:久光制藥株式會社