專利名稱：：锝-99m標(biāo)記的成像劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及放射診斷試劑以及用于生產(chǎn)標(biāo)記放射診斷劑的方法。特別涉及用于哺乳動物體內(nèi)成像部位的閃爍成像劑，此閃爍成像劑含有用锝-99m(Tc-99m)標(biāo)記的特異性結(jié)合化合物，此標(biāo)記是借助于一個與Tc-99m形成復(fù)合物的結(jié)合放射標(biāo)記的部分來完成的。本發(fā)明提供放射性標(biāo)記閃爍成像劑、用于制備上述放射性標(biāo)記閃爍成像劑的試劑、標(biāo)記上述試劑的方法、以及含有本發(fā)明的非放射性具體試劑和其它組分的試劑盒，此試劑盒用于制備本發(fā)明的閃爍成像劑。現(xiàn)有技術(shù)的描述醫(yī)生能夠用非侵害性手段確定病人病理狀態(tài)的部位，這在臨床上具有普遍的意義。這些病理狀態(tài)包括肺、心、肝、腎、骨和腦的疾病，以及癌、血栓形成、肺栓塞、感染、炎癥和動脈粥樣硬化。在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過探測少量體內(nèi)給藥的放射性標(biāo)記示蹤化合物(稱作放射性示蹤物或放射性藥物)的分布，確定病理狀態(tài)的位置或測定其范圍。探測這些放射性藥物的方法通常被稱作成像方法或放射成像方法。在放射成像中，放射標(biāo)記是一種發(fā)射γ-射線的放射性核素，用一個γ-射線探測照相機確定該放射性示蹤的位置(此方法通常被稱作γ閃爍照相法)。因為可選擇性地使放射性示蹤物定位在病理部位(稱作陽性對照)，或者也可不是定位在這樣的病理部位(稱作陰性對照)，所以成像位置是可探測的。在許多情況下，用一種放射性標(biāo)記的特異性結(jié)合化合物作為一種放射性藥物具有特別的意義，此放射性藥物具體確定體內(nèi)的病理位置。已知許多種放射性核素可用于放射性成像，包括67Ga、99mTc(Tc-99m)、111In、123I、125I、109Yb或186Re。要獲得人體最理想的放射性成像必須考慮許多因素。為了最大限度地提高探測效果，優(yōu)選一種放射性核素，其發(fā)射出的γ射線能量在100-200KeV范圍內(nèi)。為減少病人吸收的輻射量，放射性核素的物理半衰期應(yīng)同成像過程所要求的一樣短。為使檢查可以在任何日期及該日期的任何時間進行，在臨床場所最好擁有一個總能得到的放射性核素源。Tc-99m是一種優(yōu)選的放射性核素，因為它釋放的γ射線為140KeV，它的物理半衰期為6小時，并且一臺鉬一99/锝-99m發(fā)生器在臨床現(xiàn)場容易獲得?，F(xiàn)有技術(shù)中所用的其它放射性核素，其優(yōu)點均不及Tc-99m。這是由于這些放射性核素的物理半衰期較長，導(dǎo)致病人所吸收的輻射量較多(例如銦-111)。或者，別的一些放射性核素的輻射能量明顯低于(例如碘-125)或明顯高于(例如碘-131)Tc-99m，因而不適合閃爍照相成像的質(zhì)量要求。另外，有許多不適宜的放射性核素不能用現(xiàn)場發(fā)生器產(chǎn)生。Tc-99m是一種被一個金屬螯合部分螯合的過渡金屬。能結(jié)合Tc-99m的放射性標(biāo)記螯合部分能夠以共價鍵與多種特異性結(jié)合化合物鍵合，為放射性標(biāo)記這些特異性結(jié)合化合物提供了一種手段。這是因為通常最易得到的Tc-99m的化學(xué)物種，高锝酸鹽(TcO4)，不能直接與大多數(shù)特異性結(jié)合化合物牢固地結(jié)合而達到可用作一種放射性藥物的程度。Tc-99m與放射性標(biāo)記螯合部分的螯合，通常需要高锝酸鹽的化學(xué)還原反應(yīng)，此還原反應(yīng)需使用一種還原劑如氯化亞錫。將螯合劑用于Tc-99m的螯合，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。Byrneetal.，美國專利4,434,151中描述了高半胱氨酸硫代內(nèi)酯衍生的雙官能螯合劑，它能夠?qū)⒎派湫院怂嘏己系侥┒撕邪被幕衔锷希嘶衔锬芏ㄎ辉谝粋€將被成像的器官或組織中。Fritzberg美國專利4,444,690描述了一系列基于2，3-二(巰基氨基)丙酸酯的锝-螯合劑。Byrneetal.，美國專利4,571,430描述了用于螯合放射性核素的新的高半胱氨酸硫代內(nèi)酯雙官能螯合劑，它能夠?qū)⒎派湫院怂伛詈系侥┒撕邪被幕衔锷?，此化合物能定位于將被成像的器官或組織中。Byrneetal.，美國專利4,575,556描述了新的用于螯合放射性核素的高半胱氨酸硫代內(nèi)酯雙官能螯合劑，它能夠?qū)⒎派湫院怂嘏己系侥┒撕邪被幕衔锷?，此化合物能定位于將被成像的器官或組織中。Noscoetal.，美國專利4,925,650描述了Tc-99m螯合物。Kondoetal.，歐洲專利申請，公開號483704A，公開了一種用一種巰基-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸部分制備一種Tc-99m螯合物的方法。歐洲專利中請第84109831.2描述了二酰氨基，二硫羥Tc-99m配位體及其鹽用作為腎功能監(jiān)測劑。Davisonetal.，1981，Inorg.Chem.201629-1632公開了氧锝螯合物。Fritzbergetal.，1982，J.Nucl，Med，23592-598公開了一種基于N，N′-二(巰基乙?；?-2，3-二氨基丙酸酯的Tc-99m螯合劑。Byrneetal.，1983，J.Nucl.Med.24P126描述了含有高半胱氨酸的Tc-99m螯合劑。Brysonetal.，1988.Inorg.Chem.272154-2161描述了锝-99的中性螯合物，它對過量的配位體是不穩(wěn)定的。Misraetal.，1989，Tet.Lert.301885-1888描述了以放射性標(biāo)記為目的的二胺二硫羥化合物。將螯合劑用于放射性標(biāo)記特異性結(jié)合的化合物，在本領(lǐng)域中是已知的。Gansowetal.，美國專利4,472,509講述了生產(chǎn)和純化Tc-99m螯合-共軛單克隆抗體的方法。Stavrianopoulos，美國專利4,943,523講述了含有金屬螯合部分的可探測性分子。Fritzbergetal.，歐洲專利申請86100360.6描述了二硫羥、二氨基、或二酰氨基羧酸或胺螯合物可用于生產(chǎn)锝-標(biāo)記的成像劑。Albertetal.UK專利申請8927255.3公開了使用111In標(biāo)記的抑生長素衍生物(如奧曲肽)進行放射性成像，111In的標(biāo)記是通過一個連接于氨基端的螯合基團完成。Albertetal.，國際專利申請Wo91/01144公開了使用與生長因子、激素、干擾素和胞質(zhì)分裂素有關(guān)的放射性標(biāo)記肽進行放射性成像，而且這些放射性標(biāo)記肽中含有一個與一個放射性核素螯合基團以共價鍵鍵合的特異性識別肽。Fischmanetal.，國際專利申請，公開號Wo93/13317中公開了連接于螯合部分的趨化肽。Kwekkeboometal.，1991，J.Nucl.Med.32981，Abstract#305涉及帶有111In的放射性標(biāo)記抑生長素的類似物。Albertetal.，1991，AbstractLM10，12thAmericanPeptideSymposium1991描述了111In標(biāo)記的二亞乙基三胺五乙酸衍生的抑生長素類似物的使Coxetal.，1991，Abstract，7thInternationalSymposiumonRadiopharmacology，P，16公開了Tc-99m-，131I-，以及111In-標(biāo)記的抑生長素類似物在體內(nèi)內(nèi)分泌腫瘤閃爍法放射性定位中的用途。用Tc-99m標(biāo)記某種特異性結(jié)合化合物的方法，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。Hnatowich，美國專利4,668,503描述了Tc-99m蛋白放射性標(biāo)記。Tolman，美國專利4,732,684描述了靶分子與金屬硫蛋白片段的共軛。Nicolottietal.，美國專利4,861,869描述了用于與生物分子(如抗體)形成共軛物的雙官能偶聯(lián)劑。Fritzbergetal.，美國專利4,965,392描述了用于標(biāo)記蛋白的多種基于S-保護的巰基乙酰甘氨酰甘氨酸的螯合劑。Schochatetal.，美國專利5,061,641公開了對蛋白進行直接放射性標(biāo)記，這種蛋白至少含有一個“側(cè)”巰基。Fritzbergetal.，美國專利5,091,514描述了用于標(biāo)記蛋白的多種基于S-保護的巰基乙酰甘氨酰甘氨酸的螯合劑。Gustavsonetal.，美國專利5,112,953描述了用于放射性標(biāo)記蛋白的Tc-99m螯合劑。Kasinaetal.，美國專利5,175,257描述了靶分子和Tc-99m螯合基團的多種復(fù)合物。Deanetal.，美國專利5,180,816描述了放射性標(biāo)記一種蛋白的方法，它是用Tc-99m通過一種雙官能螯合劑完成的。Sundrehagen，國際專利申請，公開號Wo85/03231中描述用Tc-99m標(biāo)記蛋白。Reno和Bottino，歐洲專利申請87300426.1公開了用Tc-99m放射性標(biāo)記抗體。Bremeretal.，歐洲專利申請87118142.6描述了用Tc-99m放射性標(biāo)記抗體分子。Paketal.，國際專利申請Wo88/07382描述了一種用Tc-99m放射性標(biāo)記抗體的方法。Goedemansetal.，PCT申請Wo89/07456描述了用環(huán)狀硫羥化合物，特別是2-亞氨基硫羥烷及其衍生物，放射性標(biāo)記蛋白。Deanetal.，國際專利申請，公開號WO89/12625中講述了用于Tc-99m蛋白標(biāo)記的雙官能偶聯(lián)劑。Schoemakeretal.，國際專利申請，公開號WO90/06323中公開了一類嵌合蛋白，此蛋白含一個結(jié)合金屬的區(qū)域。Thombacketal.，EPC申請90402206.8描述了用含硫羥化合物，特別是2-亞氨基硫羥烷，制備和使用放射性標(biāo)記蛋白或肽的方法。Gustavsonetal.，國際專利申請，公開號WO91/09876中公開了用于放射性標(biāo)記蛋白的Tc-99m螯合劑。Rhodes，1974，Sem.Nucl，Med.4281-293講述了用锝-99m標(biāo)記人體血清白蛋白。Khawetal.，1982，J.Nucl.Med.23；1011-1019公開了用Tc-99m標(biāo)記具有生物活性的大分子的方法。Schwartzetal.，1991，BioconjugateChem.2333描述了用Tc-99m通過一個肼基煙酰胺基團標(biāo)記蛋白的方法。標(biāo)記肽的嘗試在現(xiàn)有技術(shù)中有過報道。Egeetal.，美國專利4,832,940講述了用于成像定位的T-淋巴細胞的放射性標(biāo)記肽。Morganetal.，美國專利4,986,979公開了成像感染部位的方法。Flanaganetal.，美國專利5,248,764描述了一個放射性標(biāo)記螯合部分與心鈉素衍生的肽之間的共軛物。Ranbyetal.，1988，PCT/US88/02276公開了一種檢測動物體內(nèi)纖維蛋白沉積的方法，它包括將一種放射性標(biāo)記化合物共價結(jié)合到纖維蛋白。Leesetal.，1989，PCT/US89/01854講述了用于動脈造影的放射性標(biāo)記肽。Morganetal，國際專利申請，公開號WO90/10463公開了感染部位成像的方法。Flanaganetal，歐洲專利申請903064285公開了通過一組有機螯合分子對合成肽進行TC-99m標(biāo)記。Stuttle，PCT申請，公開號WO90/15818中描述了用Tc-99m標(biāo)記含RGD的低聚肽。Rodwelletal.，1991，PCT/US91/03116公開了“分子識別單位”與“效應(yīng)結(jié)構(gòu)域”的共軛物。Cox，國際專利申請PCT/US92/04559公開了含有二個半胱氨酸殘基的放射性標(biāo)記的抑生長素衍生物。Rhodesetal.，國際專利申請，公開號WO93/12819中講述了一類肽，此肽含有結(jié)合了金屬離子的結(jié)構(gòu)域。Lyleetal.，國際專利申請，公開號WO93/15770中公開了Tc-99m螯合劑以及用Tc-99m標(biāo)記的肽。Coughlinetal.，國際專利申請，公開號WO93/21151公開了用于放射性靶標(biāo)記分子的含硫脲基的雙官能螯合劑。Knightetal.，1990，核醫(yī)學(xué)協(xié)會第37屆年會摘要#209宣讀的使用Tc-99m標(biāo)記的肽進行血栓造影。Babichetal.，1993，J，Nucl.Med.341964-1974描述了含有肼基煙酰胺衍生物的Tc-99m標(biāo)記肽。螯合劑用于放射性標(biāo)記肽的用途以及用Tc-99m標(biāo)記肽的方法，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，并且已在同時待審的美國專利申請序號07/653,012，07/807,062，07/871,282，07/886,752，07/893,981，07/955,466，08/019,864，和08/073,577中公開。放射性標(biāo)記肽用作血栓造影的閃爍造影劑，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，并且已在同時待審的美國專利申請序號07/886,752，07/893,981和08/044,825中公開，這些均被作為參考文獻引用于此。發(fā)明概述本發(fā)明提供了適用于制備放射性標(biāo)記的閃爍顯影成像劑的試劑。特別是，本發(fā)明提供了制備锝-99m(Tc-99m)標(biāo)記的閃爍成像劑用的試劑。本發(fā)明的每種試劑中含有一種特異性結(jié)合化合物，包括(并不局限于)肽，此化合物能特異性結(jié)合哺乳動物體內(nèi)一種感興趣的部位，且與該部位有很高的親合力，并且能以共價鍵與一個結(jié)合放射性標(biāo)記的部分鍵合。在一些優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明提出的這些試劑中特異性結(jié)合化合物為線性或環(huán)狀肽，這種線性或環(huán)狀肽具有一種4至100個氨基酸的氨基酸序列。一些小化合物，特別是分子量小于10,000道爾頓的小化合物，具有明顯的商業(yè)上的優(yōu)勢。如此小的化合物容易生產(chǎn)。再者，它們很可能不是免疫原性的，并且能從血管系統(tǒng)迅速清除，因而能更好更快成像。相反，較大分子例如片段抗體，或其它大于10,000道爾頓的生物方法衍生的肽，它們生產(chǎn)成本高，并且很可能是免疫原性的，離開血流更慢，因此妨礙體內(nèi)的快速診斷。另一方面，本發(fā)明提供了制備一種放射性標(biāo)記閃爍成像劑用的一種試劑，用于哺乳動物體內(nèi)一個部位的成像。此試劑包括一種特異性結(jié)合化合物，此化合物與哺乳動物體內(nèi)的部位特異性地結(jié)合，并共價鍵合到以下通式I或II的一個結(jié)合Tc-99m的部分。IR1-CO-(氨基酸)1-(氨基酸)2-Z其中(氨基酸)1和(氨基酸)2均為彼此獨立的任何一個不含硫羥基的初級α-或β-氨基酸，Z是一個含硫羥基的部分，此部分是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙胺或3-巰基丙胺，而R1是低級(C1-C4)烷基、一種氨基酸或一種含2至10個氨基酸的肽。當(dāng)Z為半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺時，上述部分的羰基共價鍵合到羥基、NR3R4基(其中R3和R4各自為H或低級(C1-C4)烷基)、氨基酸或含2至10個氨基酸的肽。IIY-(氨基酸)2-(氨基酸)1-NHR2其中Y是一個含硫羥基的部分，此部分是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙酸酯或3-巰基丙酸酯，(氨基酸)1和(氨基酸)2均為彼此獨立的任意不含硫羥基的初級α-或β-氨基酸，而R2是H或低級(C1-C4)烷基、一種氨基酸或一種含2至10個氨基酸的肽。當(dāng)Y是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺時，上述部分的氨基以共價鍵與-H，一種氨基酸或一種含2至10個氨基酸的肽鍵合。本發(fā)明的Tc-99m螯合部分通過R1、R2、(氨基酸)1或(氨基酸)2側(cè)鏈上的一個側(cè)鏈基團、或者在半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺中的氨基或羧基，以共介鍵與本發(fā)明每種試劑中的特異結(jié)合化合物鍵合。在本發(fā)明試劑的一個實施方案中，螯合有放射性標(biāo)記的部分具有這樣一個通式-(氨基酸)1-(氨基酸)2-(氨基硫羥)或(巰基羧酸)-(氨基酸)1-(氨基酸)2-，其中(氨基酸)1和(氨基酸)2均為彼此獨立的任何天然存在的、經(jīng)修飾的、經(jīng)取代的或經(jīng)替換的初級α-或β-氨基酸；(氨基硫羥)是從半胱氨酸、異半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙胺和3-巰基丙胺中選擇(巰基羧酸)是從半胱氨酸，異半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙酸和3-巰基丙酸中選擇。在一些最佳實施方案中，本發(fā)明的Tc-99m螯合部分包括化學(xué)式為-Cly-Gly-Cys-或Cys-Gly-Gly-的部分。本發(fā)明生產(chǎn)的試劑中，特異性結(jié)合化合物或螯合了放射性標(biāo)記的部分都以共價鍵與一個多價鍵合部分鍵合。本發(fā)明的多價鍵合部分至少含二個能以共價鍵與特異性結(jié)合化合物或復(fù)合了放射性標(biāo)記的部分結(jié)合的相同連接體官能基。優(yōu)選的連接官能基是伯或仲胺、羥基、羧酸基、或硫羥反應(yīng)基。在一些優(yōu)選的實施方案中，多價鍵合部分包括雙-琥珀酰亞胺基甲醚(BSME)、4-(2，2-二甲基乙?；?苯甲酸(DMAB)、三(琥珀酰亞胺基乙基)胺(TSEA)、4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys酰胺)苯乙酮(ETAC)、二-琥珀酰亞胺基己烷(BSH)、三(2-氯乙酰氨基-乙基)胺、和1，2-二-[2-(氯乙酰氨基)乙氧基]乙烷。本發(fā)明還包括閃爍照相成像劑，此成像劑是本發(fā)明的試劑與Tc-99m的復(fù)合物；以及包括放射性標(biāo)記這種試劑的方法。本發(fā)明提供的Tc-99m放射性標(biāo)記的復(fù)合物是通過本發(fā)明的試劑與Tc-99m在一種還原劑的存在下反應(yīng)生成的。優(yōu)選的還原劑包括但并不局限于連二亞硫酸鹽離子、亞錫離子和亞鐵離子。本發(fā)明的復(fù)合物還可通過用Tc-99m標(biāo)記本發(fā)明的試劑來形成，這種標(biāo)記是通過本發(fā)明的一種預(yù)先還原的Tc-99m復(fù)合物的配位體交換來完成的。本發(fā)明還提供了用于制備閃爍成像劑的試劑盒，該成像劑即用Tc-99m標(biāo)記的本發(fā)明的試劑。用Tc-99m標(biāo)記本發(fā)明試劑的試劑盒包括一個密封的管形瓶，管形瓶中含有預(yù)定量的本發(fā)明試劑和用Tc-99m標(biāo)記該試劑所需足夠量的還原劑。本發(fā)明提供通過體外化學(xué)合成來制備本發(fā)明具體試劑肽的方法。在一個優(yōu)選實施例中，肽通過固相肽合成的方法來合成。本發(fā)明提供將閃爍成像劑(即Tc-99m標(biāo)記的試劑)用于一哺乳動物體內(nèi)部位成像的方法，即進行體內(nèi)γ閃爍照相。此方法包括使用有效診斷量的本發(fā)明Tc-99m標(biāo)記的試劑，并通過定位于哺乳動物體內(nèi)部位的Tc-99m標(biāo)記來測定所發(fā)射的γ射線。從下面某些優(yōu)選實施例的更詳細的描述和權(quán)利要求，將會明顯地看出本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實施方案。附圖的簡要說明圖1顯示SudanIV在4個經(jīng)HC處理的和1個作為對照的兔主動脈中的沉積圖樣。圖2顯示放射性示蹤物攝取的體外圖像以及在4個經(jīng)HC處理的和1個作為對照的兔主動脈中的斑造影。圖3顯示在一種動物的放射性示蹤物攝取的體內(nèi)圖像以及定位在主動脈弓中的陰影斑。圖4顯示一個患腫瘤鼠體內(nèi)99mTc標(biāo)記的P587的圖像(用一箭頭表示)，它表明在下腿腫瘤部位的攝取高。優(yōu)選實施方案的詳細描述本發(fā)明提供用于制備Tc-99m標(biāo)記閃爍成像劑的試劑(包括肽試劑)，此成像劑用于哺乳動物體內(nèi)靶位置的顯影。本發(fā)明提供的試劑包括一種以共價鍵與一種特異性結(jié)合化合物鍵合的放射性標(biāo)記復(fù)合部分，此特異性結(jié)合化合物是用Tc-99m放射性標(biāo)記的結(jié)合到哺乳動物體內(nèi)的一個位置上。用Tc-99m標(biāo)記是本發(fā)明的一個優(yōu)點，因為這種同位素的核的特性和放射性的特性使它成為一種理想的閃爍成像劑。此同位素有140KeV的單光子能量，其放射性半衰期為6小時，并且容易從一種99Mo-99MTc發(fā)生器中得到。本發(fā)明的另一優(yōu)點是與本領(lǐng)域中已知的其它放射性核素(例如125I)相反，其優(yōu)選放射性核素中沒有一個是有毒性的。本發(fā)明中，“特異性結(jié)合化合物”一詞的含義是該化合物是能特異性地與哺乳動物體內(nèi)的一個靶位置結(jié)合的任意化合物?！疤禺愋越Y(jié)合”將被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解為化合物定位于組織周圍較大范圍的靶位置。如此的特異性結(jié)合是有益處的，因為含有此特異性結(jié)合化合物的閃爍成像劑分布于在給藥之后的一哺乳動物體內(nèi)，以便用視覺確定體內(nèi)的靶位置。特異性結(jié)合化合物包括(并不局限于)肽、低聚糖、核苷酸、低聚核苷酸和多聚核苷酸、以及特異性結(jié)合了受體的化合物。本發(fā)明的每種含特異性結(jié)合肽的實例是一個氨基酸序列。本發(fā)明中所用的氨基酸一詞將包括天然的、經(jīng)修飾的、經(jīng)取代的、經(jīng)替代的等等所有L-和D-的初級α-和β-氨基酸。本發(fā)明試劑的特異性結(jié)合肽實例包括分子量約為5,000道爾頓的特異性結(jié)合肽。本發(fā)明特異性結(jié)合肽的特別優(yōu)選實例包括以高親合力結(jié)合到血小板GPIIb/IIIa受體的肽。在其他優(yōu)選的實例中，特異性結(jié)合肽包括與位于SSTR表達細胞，尤其是腫瘤細胞和激活的T-淋巴細胞上的抑生長素受體(SSTR)特異性結(jié)合的肽。本發(fā)明含特異性結(jié)合肽的試劑包括(并不局限于)這樣一些試劑，它們包含下列氨基酸序列的肽。(除非注明，下列肽中的氨基酸為L-氨基酸)。環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRD.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKDK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.OrnD.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.RRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GRCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GKCR.酰胺)CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGSSGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCG.酰胺CH2CO.YD.Amp中.GDCKGCG.酰胺GRGDGGCGLFCGC.酰胺GRGDGGGGCFDFYWDKTFTGGC.酰胺乙?；?CGGY[(CH2)4-哌啶](氨基酸的單字母縮寫見于G.Zubay，Biothemistry(2d，ed)，1988(MacMillenPublishingNewYork)P.33其他縮寫如表l中的符號說明)。這里所提供的這個試劑表是為了說明本發(fā)明，而不限于所列出這些試劑，也不排除其它試劑，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可將其理解為本發(fā)明公開這些的肽或由其等同物復(fù)合的試劑，可以以共價鍵與本發(fā)明的任何螯合部分結(jié)合，并且屬于本發(fā)明的范圍。這些試劑包括這種肽與含本發(fā)明公開的連接基團的螯合部分的復(fù)合物。為達到最佳成像效果，本發(fā)明使用的試劑必須能夠以足夠高的親合力結(jié)合到血小板GPIIB/IIIa受體。在所給濃度不高于0.3μM的一個普通血小板凝集試驗中(參看下列實施例3)該親合力能夠抑制由二磷酸腺苷(ADP)引發(fā)的人血小板的凝集。在本發(fā)明的某些具體試劑中，β葡聚糖包含特異性結(jié)合化合物的成分。本發(fā)明中，“β-葡聚糖”是指這樣的一些低聚糖，它們包含有1，3-和1，6-鍵合的β-β-葡萄糖殘基，其中β-葡聚糖部分的分子量可達2,000千道爾頓左右。本發(fā)明含β-葡聚糖的試劑的一個優(yōu)選實施例所具有的通式為β-葡聚糖-(＝NNHCO(CH2)2CO.)GGC.酰胺多價鍵合部分都是以共價鍵與本發(fā)明的特異性肽結(jié)合，與Tc-99m螯合部分結(jié)合，或者與它們二者均結(jié)合。本發(fā)明所提供的多價鍵合部分至少包含2個結(jié)合官能團能以共價鍵與特異性結(jié)合肽或Tc-99m螯合部分結(jié)合。此官能基團包括(但并不局限于)伯和仲胺、羥基、羧酸基和硫羥反應(yīng)基。多價鍵合部分所含的官能團最好不少于三個，此官能基能以共價鍵結(jié)合到特異性結(jié)合的肽或锝-99m螯合部分。優(yōu)選的多價鍵合部分包括氨基酸如賴氨酸、高賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；線性和環(huán)狀胺和聚胺；聚羧酸；以及激活的硫羥如二-和三-馬來酰亞胺。也優(yōu)選其中多價鍵合部分包含了許多多價鍵合部分，它們共價結(jié)合形成一個多價鍵合部分的支鏈。含有本發(fā)明試劑的特異性結(jié)合肽可以在體外化學(xué)合成。有意義的是，這樣的肽通?？梢栽谝粋€氨基酸合成物上制備。在合成本發(fā)明的肽的過程中所使用的技術(shù)對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是已知的，在體外化學(xué)合成中，放射性標(biāo)記結(jié)合部分以共價鍵與肽鍵合。合成中的這種以共價鍵與放射性標(biāo)記結(jié)合部分鍵合的肽其優(yōu)點是共價鍵合的特異性部位置是能確定的。在本發(fā)明的肽合成過程中，放射性標(biāo)記螯合部分可以進入靶特異性肽。此放射性標(biāo)記螯合部分可以進入肽以構(gòu)成此肽的端氨基或端羧基。另外，放射性標(biāo)記螯合部分可以共價結(jié)合到氨基酸側(cè)鏈的基團，例如賴氨酸的∈-氨基，得到2N(Fmoc)-Lys-∈N[Gly-Gly-Cys]，它們可以被結(jié)合在肽鏈的任何位置。這種序列是特別有意義的，因為它提供了一種容易與靶結(jié)合的肽結(jié)合的方式。本發(fā)明中，這些螯合劑實際上可以結(jié)合到任何的肽中，從而使一種放射性標(biāo)記的肽以共價鍵與一個Tc-99m螯合部分鍵合。锝螯合物(優(yōu)選Tc-99m高锝酸鹽)與本發(fā)明的試劑在一種還原劑存在下反應(yīng)生成一種放射性锝與本發(fā)明試劑的配合物。優(yōu)選的還原劑為連二亞硫酸鹽、亞錫和亞鐵離子；最優(yōu)選的還原劑為氯化亞鐵。在另一個優(yōu)選實施方案中，該還原劑為一種固相還原劑。為方便起見，以一種試劑盒的形式提供了配合物和用于制備這種配合物的方法。此試劑盒包括一個密封的管形瓶，瓶中含有預(yù)先確定好量的一種待標(biāo)記的本發(fā)明試劑，以及一種其量足以用Tc-99m標(biāo)記該試劑的還原劑?；蛘?，此配合物的生成還可通過一個本發(fā)明的試劑與一種由锝和另一種化合物(已知可作為轉(zhuǎn)移配位體的)預(yù)選形成的不穩(wěn)定配合物發(fā)生反應(yīng)。這種方法被稱作配位體交換，是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。此不穩(wěn)定的配合物可以通過使用如酒石酸、檸檬酸、葡糖酸鹽或甘露糖醇等的轉(zhuǎn)移配位體來形成。在本發(fā)明用的Tc-99m高锝酸鹽中包括的是堿金屬鹽，如鈉鹽或銨鹽或低級烷銨鹽。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，用于制備锝-99m標(biāo)記的試劑是一種試劑盒。將適量的一種試劑加入一個管形瓶中，此瓶含有一種還原劑，例如氯化亞錫或一種固相還原劑，其劑量足以用于Tc-99m對該試劑的標(biāo)記。此瓶中還可以含有一種適量的如上所述的轉(zhuǎn)移配位體(例如酒石酸、檸檬酸、葡糖酸鹽或甘露糖醇)。本發(fā)明的锝-99m標(biāo)記的閃爍成像劑可以通過將適量的Tc-99m或Tc-99m配合物加入此管形瓶，并在如下實施例2中所述的條件下反應(yīng)而生成。此試劑盒還可以含有常規(guī)的藥物添加劑例如用于調(diào)節(jié)滲透壓的藥用鹽、緩沖劑、防腐劑等。試劑盒中的組分可以是液體、冷凍或干燥形式。在一個優(yōu)選的實施方案中，該試劑盒的組分是凍干的形式。本發(fā)明的放射性標(biāo)記閃爍成像劑可以通過在如下實施例2中所述條件下的反應(yīng)來制備。本發(fā)明提供的放射性標(biāo)記試劑有一個適當(dāng)?shù)姆派淞?。在形成Tc-99m放射性配合物時，通常優(yōu)選形成的放射性配合物其溶液中的放射性濃度為每毫升約0.01毫居里(mCi)至100mCi較好。本發(fā)明提供的锝-99m標(biāo)記的閃爍成像劑可以用于顯示哺乳動物體內(nèi)部位，按照本發(fā)明，锝-99m標(biāo)記的閃爍成像劑以單個單位的注射劑量給藥。按照本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何常用載體如消毒鹽水溶液或漿均可在放射性標(biāo)記后使用，用于制備注射溶液來診斷成像各器官、腫瘤等等。通常，所給的單位劑量的輻射為0.01mCi左右至100mCi左右，優(yōu)選1mCi至20mCi。以單位劑量注射的溶液為0.01mL左右至10mL左右。靜脈內(nèi)給藥后幾分鐘可使體內(nèi)器官或腫瘤成像。但是，如果需要，可以在將放射性標(biāo)記試劑注射入病人體內(nèi)幾小時后(或者甚至更長時間)才成像。在許多情況下，所給充足劑量的藥物將在待顯影的區(qū)域積累約0.1小時內(nèi)即可進行閃爍照相。以診斷為目的的任何常規(guī)閃爍成像方法均可用于本發(fā)明。本發(fā)明提供的锝-99m標(biāo)記的試劑和配合物，可以在靜脈內(nèi)注射用的任何常規(guī)介質(zhì)中靜脈內(nèi)給藥，該介質(zhì)如一種鹽水或血漿。這些介質(zhì)還可含有常規(guī)的藥物添加劑如用于調(diào)節(jié)滲透壓的藥用鹽、緩沖劑、防腐劑等等。其中生理鹽水和血漿為優(yōu)選介質(zhì)。在下列的實施例中更充分地說明了生產(chǎn)和標(biāo)記這些化合物的方法。這些實施例說明上述方法的某些方面和有益效果。這些實施例是用于說明本發(fā)明而并非用于限制本發(fā)明。實施例1固相肽的合成使用一種應(yīng)用生物合成模型431A肽合成器并使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)端氨基保護，與二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑2-(1H-苯并-三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽/羥基苯并三唑(HBTU/HOBT)偶合，并使用對羥甲基苯氧基-甲基聚苯乙烯(HMP)或用于端羧基酸的SasrinTm樹脂或用于端羧基酰胺的Rink酰胺樹脂，在0.25毫摩爾(mmole)的規(guī)模下，進行固相肽合成(SPPS)。高半胱氨酸是通過L-高半胱氨酸內(nèi)酯的堿性水解制備。FmocHcy(S-三苯甲游基)和FmocPen(S-三苯甲游基)是通過將其與三氟乙酸中的三苯甲醇發(fā)生三苯甲基化作用，然后進行如Athertonetal.，(1989，SolidPhasePeptideSvnthesis，IRLPressOxford)中所述的Fmoc衍生而制備。以Fmoc-酪氨酸-CA-Boc-哌啶丁醚)作為起始物質(zhì)，通過SPPS制備酪氨酸的4-哌啶甲醚衍生物(Y[(CH2)4-哌啶])。用L-半胱氨酸和Boc-氨丙基溴化物，用甲醇鈉甲醇鹽制備Fmoc-S-(3-Boc-氨丙基)半胱氨酸，然后在pH10下，用0-9-芴甲基-O′-N-琥珀酰亞胺基碳酸鹽(FmocOsu)處理。在適當(dāng)?shù)那闆r下，或者通過使用適宜的2-鹵乙酸作為SPPS過程中將要被偶合的最后一個殘基，或者通過用NMP中的2-鹵乙酸/二異丙基碳化二酰亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，或NMP中的2-鹵-乙酐/二異丙基乙胺處理結(jié)合于此樹脂的N-末端游離氨基肽，引入2-鹵乙?；?。在適當(dāng)?shù)那闆r下，將一種0.1-1.0mg/mL溶液攪拌4-48小時，使2-鹵乙?；沫h(huán)化。此溶液為含0.5-1.0mMEDTA的磷酸鹽或碳酸氫鹽緩沖液或稀氫氧化銨溶液(pH8)。然后，用乙酸酸化，冷凍干燥并進行HPLC純化。在適當(dāng)?shù)那闆r下，使含硫羥的肽與含氯乙?；⒘蛄u保護的Tc-99m螯合部分(pH為10)在室溫下反應(yīng)0.5-4小時，然后經(jīng)乙酸酸化，并蒸發(fā)此溶液以獲得相應(yīng)的肽-硫化物加合物。如上所述，進行常規(guī)的脫保護和純化，以獲得此螯合劑-肽共軛物。使用一種含1％TFA的二氯甲烷溶液裂解結(jié)合有SarsrinTM樹脂的肽，獲得此受保護的肽。在適當(dāng)?shù)那闆r下，通過使用二苯磷酰基疊氮化物使側(cè)鏈保護的端氨基游離胺和端羧基游離酸發(fā)生反應(yīng)，使受保護的肽前體在端氨基和端羧基之間發(fā)生環(huán)化。使用一種含有三氟乙酸(TFA)，或TFA和二氯甲烷，還可含水、苯硫基甲烷、乙烷二硫酚和三乙基硅烷，其比例為100∶5∶5∶2.5∶2的溶液，在室溫下，對HMP或Rink酰胺樹脂結(jié)合產(chǎn)物進行常規(guī)裂解并對受保護的環(huán)化肽進行脫保護，時間為0.5-3小時。用三苯酚甲醇/TFA對產(chǎn)物進行重-S-三甲基化，并用(Boc)2O將N-Boc基團再引入此肽。粗肽的純化是通過制備高壓液相層析(HPLC)，其中使用一種WatersDelta-PakC18層析柱，并用含0.1％TFA的經(jīng)乙腈修飾的水作梯度洗脫。柱洗脫后，將乙腈從洗脫出的部分中蒸發(fā)掉，然后對剩余部分進行冷凍干燥。通過快速原子撞擊質(zhì)譜分析(FABMS)或電子噴顯質(zhì)譜分析(ESMS)證實每種如此產(chǎn)生和純化的產(chǎn)品是相同的。實施例2一種用Tc-99m進行放射性標(biāo)記的常用方法將0.1mg實施例1制備的肽試劑溶于0.1ml水，或50；50的乙醇水溶液，或磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)，或50mM磷酸鉀緩沖液(pH＝5，6或7.4)。Tc-99m葡庚糖酸鹽的制備如下取用一個Glucoscan管形瓶(E.I.DuPontdeNemours，Inc)，其中裝有1.0mlTc-99m高锝酸鈉，最多含200mCi，并使之在室溫下保持15分鐘。然后將25mlTc-99m葡庚糖酸鹽加入試劑中，使反應(yīng)在室溫或100℃下持續(xù)進行15-30分鐘，然后用一個0.2μm的過濾器過濾。通過HPLC測定Tc-99m標(biāo)記肽試劑的純度，HPLC所使用的條件為用每種放射性標(biāo)記肽填充大小為5μm×4.6mm×220mm的WatersDelta-PakRP-18分析柱，然后以1mL/min的溶劑流速洗脫，梯度洗脫需要進行10-20分鐘，所用的線性梯度以100％溶劑A(0.1％TFA/水)開始，以100％溶液B(0.1％TFA/90％乙腈/水)結(jié)束。通過一臺聯(lián)機的放射性檢測器檢測放射性成分，而且在放射性檢測器上聯(lián)有一臺積分記錄器。在此條件下，用1至4分鐘時間，洗脫出Tc-99m葡庚糖酸鹽和Tc-99m高锝酸鈉，而要洗脫出Tc-99m標(biāo)記的肽則需要一段長得多的時間。下表說明了Tc-99m對肽的成功標(biāo)記，此肽是按照實施例1所述的方法制備的。表1</tables>*是指下列的標(biāo)記條件1＝在水中，室溫下2＝在0.05M磷酸鹽中，pH7.4，室溫下3＝在10％HPCD中，室溫下4＝在50/50的乙醇/水中，室溫下5＝pH為9，100℃下6＝在0.9％NaCl中，100℃下**HPLC的方法(用RT后的上角標(biāo)表示)1＝Waters-1層析柱，100％溶液A→100％溶液B，10分鐘2＝Vydac層析柱，100％溶液A→100％溶液B，10分鐘3＝Waters-2層析柱，100％溶液A→100％溶液B，20分鐘氨基酸的單字母縮寫字見G.Zubay，Biochemistry(2d.ed.)，1988(MacMillenPublishingNewYork)P.33。下面劃底線的表示在衍生基團中結(jié)合的氨基酸之間形成一個酰胺或硫羥鍵。Acm是乙酰氨基甲基；Orn是鳥氨酸；FD是D-苯內(nèi)氨酸；YD是D-酪氨酸；WD是D-色氨酸；APC＝L-[S-(3-氨基丙基)]半胱氨酸；Amp是4-脒基-苯丙氨酸；以及Hcy是高半胱氨酸。實施例3抑制血小板凝集試驗如Zucker(1989，MethodsinEnzymol，169117-133)中所述，對血小板凝集作了基本研究。簡單地講，在有或沒有公認(rèn)的血小板凝集抑制化合物的情況下，通過富含血小板的人血漿(每毫升含300,000個血小板)進行血小板凝集試驗。加入一種最終濃度為10-15毫摩爾的二磷酸腺苷溶液，使血小板發(fā)生凝集，用一種Bio/Data聚集計(Bio/DataCorp.，Horsham，PA)監(jiān)測血小板凝集程度。所用的血小板凝集抑制性化合物的濃度在0.1至500μg/mL范圍內(nèi)變化。從抑制劑濃度-血小板凝集程度的圖表中，確定這種能將血小板凝集程度減少到50％的抑制劑的濃度(稱作IC50)。將一種肽RGDS的抑制曲線確定為每批試驗血小板的陽性對照。這些試驗結(jié)果顯示于表II中。表II中的試驗化合物如下(RGDS為陽性對照)表IIP686＝CH2CO.YD.Apc.GDCGGSSGGCG.酰胺IC50＝0.34μMP246＝CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.酰胺IC50＝0.63μMP645＝CH2CO.YD.Amp.GDCGGCAcmGCAcmGGC.酰胺IC50＝0.67μMP665＝CH2CO.YD.Apc.GDCGGSSGGCG.酰胺IC50＝0.80μMP676＝CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGCG.酰胺IC50＝0.97μM(如表1附注說明中所述，氨基酸的單字母縮寫見于G.Zubay，Biochemistry(2d.ed)，1988(MacMillenPublishingNewYork)P.33；Acm＝乙酰氨基甲基；Amp＝4-脒基苯丙氨酸；Apc＝L-[S-(3-氨基丙基)]半胱氨酸；YD＝D-酪氨酸。)這些結(jié)果說明，本發(fā)明肽試劑在體外能以高親合力與特異性GPIIb/IIIa受體結(jié)合。實施例4在犬模型中使用Tc-99m標(biāo)記肽的體內(nèi)深度靜脈血栓造影用復(fù)合的氯胺酮和馬來酸乙酰丙嗪肌內(nèi)給藥使雜種犬(25-35磅，緊緊關(guān)閉一夜)鎮(zhèn)靜，然后通過靜脈內(nèi)給戊巴比妥鈉將其麻醉。將一個18號導(dǎo)管插入每只動物的右股靜脈中間處，并將一個8mm滌綸纖維(Dacron)纏繞的不銹鋼圈(CookCo.BloomingtonIN)放入大約在股骨中段處的股靜脈中。取出導(dǎo)管，用X射線記錄縫合的傷口和鋼圈的位置。然后讓動物恢復(fù)過夜。放置鋼圈后的第二天，再次麻醉每只動物，從每一只前腿的靜脈滴入鹽水，并插入膀胱導(dǎo)尿管收集尿液。將動物面向上放于一臺γ照相機下，此γ照相機上裝有一低輻射能平行光管，對Tc-99m進行峰值照相。然后將Tc-99m標(biāo)記的肽[185-370mBq(5-10mCi)Tc-99m，0.2-0.4mg試劑]在插入點注射入一只前腿的靜脈中。保留第二條靜脈用于收集血液。注射的同時，開始進行γ照相造影。對在第一個10分鐘期間所獲得的心臟前像做一個動態(tài)觀察(10秒獲一個像)，然后在注射后的第1、2、3和4小時時作靜止照相。觀察500,000計數(shù)或20分鐘(按較短的時間)，大約在10-20分鐘時獲得腿的前像，然后在注射后的大約1、2、3和4小時時，獲得腿的前像。用一個放置于膀胱前的鉛防護板接收腿的相。接收完最后一張像后，用戊巴比妥對每只動物進行深麻醉。用一個帶有肝素的注射器進行心內(nèi)穿刺，收集兩份血樣。然后將安然致死量的飽和氯化鉀溶液心內(nèi)給藥或?qū)⑵渌幋髣┝孔⑸淙腱o脈內(nèi)。將含有血栓的股靜脈、對照腿靜脈的相似部分、鄰近血栓的血管部分和大腿肌肉試樣仔細解剖下來。然后將血栓、圈和滌綸纖維圈剖出血管。將血栓、鹽水沖洗后的血管樣、圈和圈滌綸纖維分離，并將每個樣品放置于一個預(yù)先稱重的試管。將樣品連同已知注射量的部分一起稱重并在Tc-99m管的γ射線井式計數(shù)器中計數(shù)。確定新鮮血栓重量、在致死前所獲得的血栓及血樣中的注射劑量百分比(％ID)、以及血栓/血和血栓/肌肉的比率。在計算機所存像中，從描繪血栓和相鄰肌肉的有關(guān)區(qū)域測定數(shù)/象素，通過分析此數(shù)/象素確定血栓/背景的比率。實施例5應(yīng)用Tc-99m標(biāo)記化合物P215的高膽固醇家兔模型進行動脈粥樣硬化斑的定位和體內(nèi)成像將重2-3kg的兩種性別的新西蘭白色(NZW)分成兩組。對照組由六只用市售兔食(Purina)喂養(yǎng)的家兔組成。高膽固醇(HC)組由16只兔組成，用標(biāo)準(zhǔn)的富含膽固醇飲食(兔食的膽固醇濃度混合至1％w/w)喂養(yǎng)7至28周。所有的動物隨意給水。如上所述制備Tc-99m標(biāo)記的P199(巰基乙酰基GGGRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)。用200-200mCi的Tc-99m標(biāo)記約1000μg肽，并制備成單位劑量為0.5-2ml體積中含有5-10mCi(12.5-20.0μg/兔；6-7μg/kg)。以大劑量緩慢(大約0.1mL/min)注入一只耳靜脈，完成對成年兔進行Tc-99m標(biāo)記肽的靜脈內(nèi)給藥。γ照相機裝配有為Tc-99m而設(shè)的針孔平行光管(5mm孔隙)和能量輻射窗，并設(shè)定有程序用來在所要求時間內(nèi)累積5000,000計數(shù)或進行掃描。造影前，用氯胺酮和鹽酸賽拉嗪的混合液(5∶1，1mL/kg肌內(nèi))麻醉動物。在心臟上方40°-50°得到γ照相的像(在前斜(LAO)像，以顯示主動脈弓和降主動脈。在注射后15分鐘和2小時時獲得像。在每次照取像前，如果有必要可補充注射麻醉劑。在2.5小時時(2小時掃描之后)，用靜脈內(nèi)注射戊巴比安鈉將動物處死。解剖時，取出主動脈，游離出從主動脈瓣到中腹區(qū)域的分支血管。使用一個平行孔光管，對主動脈進行體外造影。然后，將主動脈縱向切開，用SudanIV染色，使動脈硬化斑變成深磚紅色。在此情況下無脂未損害的主動脈內(nèi)皮仍保持正常的、粉白色光澤外表。這些試驗結(jié)果顯示于附圖1-3中。兩組兔對Tc-99mP199均能快速全身清除。對照組(無斑)主動脈只在注射后的很短時間內(nèi)看到，原因是由于血中放射性物質(zhì)循環(huán)。體外顯影時，每一只高膽固醇(HC)喂養(yǎng)的兔主動脈的斑分布有獨特的圖像和強度。雖然所有的HC主動脈和具有的放射積累量不同，但是這與主動脈弓區(qū)域沉積最多，在主動脈的遠端和中端沉積較少的現(xiàn)象是相符的。觀察到經(jīng)HC處理的兔主動脈的體內(nèi)體外Tc-99mP199像與在HC處理兔主動脈內(nèi)SudanIV的沉積圖像之間存在正相關(guān)關(guān)系。相反，對照兔主動脈沒有任何區(qū)域攝取標(biāo)記肽。附圖1顯示了4只經(jīng)HC處理的兔主動脈和1只對照兔主動脈的SudanIV的沉積圖像。暗區(qū)表示動脈粥樣硬化斑的位置。附圖2顯示了其相應(yīng)的體外圖像，它表明在放射性示蹤物攝取和斑顯影之間是彼此相應(yīng)的。附圖3顯示了一種攝取了放射性示蹤物的動脈的體內(nèi)成像，在主動脈弓處有斑定位顯影。這些結(jié)果說明Tc-99m標(biāo)記P199能夠顯影動物中的動脈粥樣硬化斑，并且它能夠被高攝取，迅速清除，能盡早觀察到。另外，正常的主動脈組織顯示出對標(biāo)記P199的攝取量達到最低，因此降低了閃爍顯影的假陽性的可能性。實施例6在受感染動物模型中Tc-99m標(biāo)記肽的閃爍成像和生物分布在兩種性別重2-3kg的新西蘭白兔(NZW)的左小腿處進行肌肉內(nèi)接種一有效的大腸桿菌(EschevichiaColi)菌株。24小時后，通過肌肉內(nèi)注射氯胺酮和鹽酸賽拉嗪使動物鎮(zhèn)靜，然后注射Tc-99m標(biāo)記肽(2-10mCi，≤150μg)。然后將動脈面朝上定位于將要用來造影的γ照相機(LEAP平行先管/Tc-99m峰值照相)的視野區(qū)域。動物在注射一小時后造影，然后在以后的三個小時中大約每隔一小時進行一次造影。在每次造影之間動物可以復(fù)蘇，如果需要可進行再麻醉。做完最后一次造影后，用靜脈內(nèi)注射過量的戊巴比妥鈉將每只動物處死，然后解剖獲得血樣、感染的組織和對照組織樣。稱重組織樣并用一個γ射線計數(shù)器計數(shù)；與每個樣品對應(yīng)計數(shù)注射劑量的標(biāo)準(zhǔn)量，將此作為對照。通過這些數(shù)據(jù)確定保留在每個組織樣品中的每克組織的注射劑量的百分比。然后，計算每種肽的每克感染組織與非感染肌肉組織、以及感染肌肉組織與血的注射劑量的百分比，說明本發(fā)明放射性標(biāo)記閃爍顯影劑的特異定位。實施例7結(jié)合到AR42J小鼠胰管腫瘤細胞膜的[125I-Tyr11]抑生長素-14的抑制作用測定肽試劑介導(dǎo)的抑制作用對一種放射性標(biāo)記的抑生長素類似物與含有抑生長素受體的細胞膜結(jié)合的抑制，說明了本發(fā)明的各種抑生長素類似物在體外與抑生長素受體結(jié)合的能力。在37℃，加濕的5％CO2空氣中，在添加有10％小牛血清(FCS)和8mM谷氨酸的Dulbecco修飾的基本介質(zhì)(DMEM)中，培養(yǎng)表達抑生長素受體的小鼠胰管腫瘤細胞系A(chǔ)R42J。在低溫緩沖液(50mmTris-HCl，pH7.4)中勻化所獲細胞，然后在4℃下，以39,000g將勻漿離心。用緩沖液將顆粒沖洗一次，然后再次懸浮于冰冷的lomMTris-HCl緩沖液中(pH7.4)。此細胞膜制劑的等份試樣在30℃下，用750,000cpm/ml下最終濃度為0.5nM，特異活性為2000Ci/mmol的[125I-TYr11]抑生長素-14(Amersham，ArlingtonHeights，IL)和本發(fā)明的一種肽或肽錸螯合物(在50mMHEPES緩沖液中最終濃度在10-11至10-6M之間，pH值為74，其含有1％牛血清白蛋白，5mMMgCl2，0.02mg/ml的桿菌肽，0.02mg/ml苯基甲基磺酰氟化物和200,000IUTrasylol)培養(yǎng)25分鐘。培養(yǎng)后，用一過濾歧管將此細胞膜混合液通過一個經(jīng)聚乙烯亞胺沖洗的GC/F過濾器(WhatnanLtd.，Maidstme.England)過濾，并且用5ml低溫HEPES緩沖液沖洗留于過濾紙上的殘余物3次，在γ-計數(shù)器上計數(shù)此濾紙和濾紙沖洗物。在200mn未標(biāo)記抑生長素-14的存在下，進行與上述基本相同的測定來評價非特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)分析包括能夠獲得抑制常數(shù)的Hill數(shù)據(jù)圖表，此抑制常數(shù)如Bylund和Yamamura所述(1990，MethodsinNeurotransmitterReceptorAnalysis，Yamamuraetal.，eds.，RavenPressN.Y)。使用本發(fā)明的試劑進行測定所獲得的結(jié)果，如下所示表III肽K.(nM)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKK.酰胺)0.26環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCK.酰胺)2.5環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.酰胺)2.6這些結(jié)果說明本發(fā)明的肽試劑在體外以高親合力與抑生長素受體結(jié)合。實施例8在小鼠中表達腫瘤的抑生長素受體(SSTR)的定位和體內(nèi)成像基本按照Bakkeretal.(1991，LifeSciences491593-1601)所述，進行由小鼠腫瘤細胞表達的抑生長素受體的體內(nèi)成像。將從冷凍的腫瘤糊中解凍的CA20948小鼠胰管腫瘤細胞，以肌肉注射一種0.05-0.1mL/只動物的方式在Lewis小鼠的右后腿植入6周。使腫瘤生長到約0.5-2g，收取該腫瘤并用腫瘤糊植入第二組未攜帶腫瘤細胞的Lewis小鼠中。以這種方式重復(fù)傳遞，產(chǎn)生連續(xù)幾代患腫瘤的動物。用于體內(nèi)研究的患腫瘤的動物通常為第三至第五代，并且?guī)в?.2-2g的腫瘤。為研究放射性示蹤物在腫瘤中的特異性定位，在所選動物注射放射性示蹤物之前30分鐘，皮下給阻斷SSTP劑量(4mg/kg)的奧曲肽(此方案由Bakkeretal.表明能夠?qū)?11In-[DTPA]奧曲肽的腫瘤攝取降低至原來的40％)。以0.15-0.20mCi99mTC標(biāo)記的肽(對應(yīng)為0.2至0.4ml中含3至8μg肽)通過背部的尾靜脈進行靜脈內(nèi)注射播種入患有第3至第5繼代移植的CA20948腫瘤的Lewis小鼠中。在選定的時間，通過頸錯位將動物處死，進行選擇性尸體解剖。將所得的組織樣品稱重，連同注射劑量的一份一起用一個γ射線井式計數(shù)器計數(shù)。所選擇的放射性標(biāo)記肽的90分鐘生物分布結(jié)果，顯示于表IV中。值得注意的是，99mTC-P587，99mTC-P617，99mTC-P726和99mTC-P736顯示出很高的腫瘤攝取和很高的腫瘤/血比率，這說明它們在靶(腫瘤)組織中具有高的特異性攝取。附圖4顯示了一只患腫瘤小鼠的一張99mTC-P587的像。從中可以明顯看到在患病腿的腫瘤中具有高攝取。應(yīng)該理解到上面所公開的內(nèi)容強調(diào)的是本發(fā)明的某些特殊實施例，與它們相應(yīng)的修飾和同等替換均在如權(quán)利要求中所提出的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)。表IV</tables>權(quán)利要求書按照條約第19條的修改FDFYWDKTFTGGC.酰胺乙?；?CGGY.[(CH2)4-哌啶]或β-葡聚糖-(-NNHCO.(CH2)3CO.)GGC.酰胺5、一種權(quán)利要求1的試劑，其中特異性結(jié)合物是一種含有4至100個氨基酸的特異性結(jié)合肽。6、一種權(quán)利要求1的試劑，其中特異性結(jié)合肽和放射性標(biāo)記結(jié)合部分通過一個或多個氨基酸共價鍵合。7、一種含有權(quán)利要求1的試劑的閃爍成像劑，其中放射性標(biāo)記結(jié)合部分與一個放射性標(biāo)記物結(jié)合。8、權(quán)利要求7的試劑，其中放射性標(biāo)記物為锝-99m。9、權(quán)利要求1的試劑，其中該試劑還包含一個多價鍵合部分，它共價鍵合到許多特異結(jié)合化合物，而且還共價鍵合到許多結(jié)合放射性標(biāo)記的部分，以組成一種用于制備一種多聚體的多價閃爍成像劑的試劑，其中多聚體的多價閃爍成像劑的分子量大約小于20,000道爾頓。10、權(quán)利要求9的試劑，其中多價鍵合部分為雙-琥伯酰亞胺甲醚、4-(2，2-二甲基乙?；?苯甲酸、三(琥珀酰亞胺甲基)胺、4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys.酰胺)苯乙酮，雙-琥珀酰亞胺己烷，三(2-氯乙酰胺乙基)胺，以及1，2-雙-[2-氯乙酰胺)乙氧基]乙烷或它們的衍生物。11、一種復(fù)合物，由權(quán)利要求1所述的試劑與锝-99m在一種還原劑存在下反應(yīng)生成。12、權(quán)利要求11的復(fù)合物，其中還原劑從連二亞硫酸鹽離子、亞錫離子和亞鐵離子中選擇。13、一種復(fù)合物，它是通過一種預(yù)先還原的锝-99m復(fù)合物的配位體交換，由锝-99m標(biāo)記權(quán)利要求1的試劑而形成。14、一種用于制備一種放射性藥物制劑的試劑盒，所述的試劑盒包括一個密封管形瓶，其中含有一種預(yù)先確定劑量的權(quán)利要求1的試劑，以及一種用锝-99m標(biāo)記此試劑的足量還原劑。15、一種用于標(biāo)記權(quán)利要求1試劑的方法，包括在一種還原劑存在下使得-99m與此試劑發(fā)生反應(yīng)。16、權(quán)利要求15的方法，其中還原劑從連二亞硫酸鹽離子、亞錫離子和亞鐵離子中選擇。17、權(quán)利要求2的試劑作為制備對哺乳動物體內(nèi)某一部位進行成像用藥物的應(yīng)用，其中該藥物含有診斷有效量的權(quán)利要求2的試劑。18、一種具有下式的物質(zhì)組合物環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRD.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKDK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.RRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GRCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GKCR.酰胺)CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGSSGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCG.酰胺CH2CO.YD.Amp.GDCKGCG.酰胺GRGDGGCGLFCGC.酰胺GRGDGGGGCFDFYWDKTFTGGC.酰胺乙酰基.CGGY.[(CH2)4-哌啶]或權(quán)利要求1.一種用于制備哺乳動物體內(nèi)部位成像的閃爍成像劑的試劑，它含有一種分子量小于10,000道爾頓的特異性結(jié)合化合物，此化合物共價連接到一種式I或式II的結(jié)合放射性標(biāo)記的部分IR1-CO-(氨基酸)1-(氨基酸)2-Z其中(氨基酸)1和(氨基酸)2均為彼此獨立的任何一種不含硫羥基的初級α-或β-氨基酸，Z是含硫羥基的半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙胺或3-巰基丙胺部分；R1是低級(C1-C4)烷基或一種與此特異性結(jié)合化合物連接的共價鍵；其中當(dāng)Z為半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺時，所述部分的羰基共價連接到羥基、NR3R4基、氨基酸或含有2至10個氨基酸的肽，其中R3和R4是彼此獨立的H或低級(C1-C4)烷基；或IIY-(氨基酸)2-(氨基酸))1-NHR2其中Y是一個含硫羥基的半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙酸酯或3-巰基丙酸酯部分；(氨基酸)1和(氨基酸)2均為彼此獨立的任何一種不含硫羥基的初級α-或β-氨基酸，而R2是H或低級(C1-C4)烷基或一種與此特異性結(jié)合化合物的共價連接的鍵；其中當(dāng)Y是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺時，所述部分的氨基共價連接到-H，一個氨基酸或一種含2至10個氨基酸的肽；以及其中的結(jié)合放射性標(biāo)記的部分通過R1、R2、(氨基酸)1或(氨基酸)2側(cè)鏈上的一個側(cè)鏈基、或者半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺的氨基或羧基，以共價鍵連接到此特異性結(jié)合化合物。2.一種如權(quán)利要求1所述的試劑，其中結(jié)合放射性標(biāo)記的部分從以下通式中選擇-(氨基酸)1-(氨基酸)2-(氨基硫羥)，以及(巰基羧酸)-(氨基酸)1-(氨基酸)2-，其中(氨基酸)1和(氨基酸)2為彼此獨立的任何一種初級α-或β-氨基酸；(氨基硫羥)選自半胱氨酸、異半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙胺和3-巰基丙胺。以及(巰基羧酸)選自半胱氨酸、異半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙酸、和3-巰基丙酸。3.權(quán)利要求2的試劑，其中結(jié)合放射性標(biāo)記的部分從具有式-Gly-Gly-Cys-或Cys-Gly-Gly-的部分中選擇。4.一種含有權(quán)利要求1試劑的物質(zhì)組合物，選自由以下序列組成的組環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRD.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKDK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.RRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.HCy.(CH2CO.GRCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GKCR.酰胺)CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGSSGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCG.酰胺CH2CO.YD.Amp.GDCKGCG.酰胺GRGDGGCGLFCGC.酰胺GRGDGGGGCFDFYWDKTFTGGC.酰胺乙?；?CGGY.[(CH2)4-哌啶]或β葡聚糖-(-NNHCO.(CH2)3CO.)GGC.酰胺5.一種權(quán)利要求1的試劑，其中特異性結(jié)合物是一種含有4至100個氨基酸的特異性結(jié)合肽。6.一種權(quán)利要求1的試劑，其中特異性結(jié)合肽和放射性標(biāo)記結(jié)合部分通過一個或多個氨基酸共價鍵合。7.一種含有權(quán)利要求1的試劑的閃爍成像劑，其中放射性標(biāo)記結(jié)合部分與一個放射性標(biāo)記物結(jié)合。8.權(quán)利要求7的試劑，其中放射性標(biāo)記物為锝-99m。9.權(quán)利要求1的試劑，其中該試劑還包含一個多價鍵合部分，它共價鍵合到許多特異結(jié)合化合物，而且還共價鍵合到許多結(jié)合放射性標(biāo)記的部分，以組成一種用于制備一種多聚體的多價閃爍成像劑的試劑，其中多聚體的多價閃爍成像劑的分子量大約小于20,000道爾頓。10.權(quán)利要求9的試劑，其中多價鍵合部分為雙-琥伯酰亞胺甲醚、4-(2，2-二甲基乙?；?苯甲酸、三(琥珀酰亞胺乙基)胺、4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys.酰胺)苯乙酮，雙-琥珀酰亞胺己烷，三(2-氯乙酰氨乙基)胺，以及1，2-雙-[2-氯乙酰氨)乙氧基]乙烷或它們的衍生物。11.一種復(fù)合物，由權(quán)利要求1所述的試劑與锝-99m在一種還原劑存在下反應(yīng)生成。12.權(quán)利要求11的復(fù)合物，其中還原劑從連二亞硫酸鹽離子、亞錫離子和亞鐵離子中選擇。13.一種復(fù)合物，它是通過一種預(yù)先還原的锝-99m復(fù)合物的配位體交換，由锝-99m標(biāo)記權(quán)利要求1的試劑而形成。14.一種用于制備一種放射性藥物制劑的試劑盒，所述的試劑盒包括一個密封管形瓶，其中含有一種預(yù)先確定劑量的權(quán)利要求1的試劑，以及一種用锝-99m標(biāo)記此試劑的足量還原劑。15.一種用于標(biāo)記權(quán)利要求1試劑的方法，包括在一種還原劑存在下使锝-99m與此試劑發(fā)生反應(yīng)。16.權(quán)利要求15的方法，其中還原劑從連二亞硫酸鹽離子、亞錫離子和亞鐵離子中選擇。17.一種用于哺乳動物體內(nèi)部位成像的方法，包括給診斷有效劑量的權(quán)利要求2的試劑，并從定位于此部位的锝-99m中檢測一種放射性信號。18.一種具有下式的物質(zhì)組合物環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRD.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCRR.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKKK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGCKDK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.Orn.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GGC.Orn.D.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.RRC.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.KKCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GRCK.酰胺)環(huán)(N-甲基)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.GKCR.酰胺)CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGSSGGCG.酰胺CH2CO.YD.Apc.GDCGGCG.酰胺CH2CO.YD.Amp.GDCKGCG.酰胺GRGDGGCGLFCGC.酰胺GRGDGGGGCFDFYWDKTFTGGC.酰胺乙酰基.CGGY.[(CH2)4-哌啶]或β-葡聚糖-(-NNHCO.(CH2)3CO.)GGC.酰胺19.權(quán)利要求1的試劑，其中特異性結(jié)合肽中包括線性或環(huán)狀肽。20.權(quán)利要求1的試劑，其中哺乳動物體內(nèi)的成像部位是血栓部位。21.權(quán)利要求1的試劑，其中哺乳動物體內(nèi)的成像部位是感染部位。22.一種權(quán)利要求18的物質(zhì)組合物，它是經(jīng)锝-99m放射性標(biāo)記的。23.一種包含一個密封管形瓶的產(chǎn)品，此管形瓶中含有一種預(yù)定量的權(quán)利要求18的物質(zhì)組合物以及一種用于锝-99m標(biāo)記此組合物的足量還原劑。全文摘要本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記的閃爍成像劑以及用于制備這種成像劑的試劑和用于生產(chǎn)和使用這種試劑的方法，本發(fā)明特別涉及制備哺乳動物體內(nèi)部位成像的閃爍成像劑用的試劑，它含有以共價連接到一個結(jié)合放射性標(biāo)記部分的一種特異性結(jié)合化合物，具體的是其特異性結(jié)合的肽，本發(fā)明提供這種試劑、生產(chǎn)這種試劑的方法和試劑盒、以及用锝-99m(Tc-99m)通過含有上述試劑的Tc-99m結(jié)合部分所標(biāo)記的這種試劑的使用方法。文檔編號A61K51/08GK1152881SQ95193737公開日1997年6月25日申請日期1995年5月1日優(yōu)先權(quán)日1994年5月2日發(fā)明者里查德·T·迪安,約翰·利斯特-詹姆斯,威廉·麥克布賴德申請人:迪亞太德公司