專利名稱：工藝技術(shù)ii的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及使顆粒小于10μm的粉末變得能自由流動的方法和器械，它借助的是對顆粒加壓，使之變成附聚物。
微小顆粒的粉末常常在吸入療法中使用，在這里，顆粒的大小是至關(guān)重要的。被吸入的顆粒直徑必須小于10μm，才能保證顆粒充分滲入肺臟的支氣管區(qū)域。
最精細分割的粉末，如微粉化的粉劑，是輕飄飄的、灰蒙蒙的、有飛揚性的、在搬運裝卸、加工處理和儲存時往往成問題。直徑小于10μm的顆粒，它的范德瓦爾力通常大于重力，因此這種材料是有粘聚性的。顆粒傾向于互相粘結(jié)形成不定形的附聚物。這種粉末自由流動性極差，常使搬運處理和準(zhǔn)確計量發(fā)生問題。
使這些粉末變得能自由流動或至少是改善它們的流動性能的方法之一，是在可控狀態(tài)下把原顆粒加壓形成較大的顆粒、附聚物。這種精細分割的粉末藥劑在搬運處理，例如諸存、輸送、過篩、精篩、混合或研磨中會隨機形成為定形的附聚物。
球形附聚物能自由流動，這是常積，它們包裝方便而且均勻，它們是外包涂層的理想形狀，因此常在藥品配方中使用。
粘聚性很強的粉末可用振動誘導(dǎo)的附聚作用來改善它的流動性。根據(jù)粉末的類型不同，在附聚時可加入液體(通常是水)或固體粘合劑，但沒有粘合劑也可以附聚起來。
所有材料，包括各種混合粉劑，原則上都可采用附聚方法。任何粉末，只要它含有足夠數(shù)量的直徑小于10μm的精細顆粒，都可以不加粘合劑而靠有次序的對粒子材料進行攪動或轉(zhuǎn)動把它制成粒狀或球狀。
附聚的粉末是由相對較大的、較致密而堅實的球體所組成，它能表現(xiàn)出正常的流動特性，但同時又須具有足夠低的內(nèi)聚力，以便在用吸入器吸入時又能粉碎成有治療作用的直徑的藥劑的原有小顆粒。
用吸入法引入機體可使藥劑直接分送入呼吸道。用這種引入機體的方法可減少劑量并借此把副作用減到最小，否則的話，如果這種物質(zhì)在人體的其他部位，例如胃腸道和口咽道淀積，就有可能發(fā)生副作用。
現(xiàn)有技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中已知有幾種可控附聚方法。例如，Claussen和Petzow(Journal of Materials Technology，Vol 4(3)，148-156(1973))曾描述過一種干式附聚法，此法不故意加入粘合劑而靠在一只與水平轉(zhuǎn)軸成傾斜角的圓筒內(nèi)翻滾，來制成直徑為0.1-3mm的小球。根據(jù)作者的意見，細顆粒的干式附聚需要附聚核作起始，但是幾乎所有的粉末都有天然的附聚物在其中起著核的作用。他們還作出結(jié)論說，用普通設(shè)備例如旋轉(zhuǎn)筒或?；P做出來的附聚物，其顆粒大小分布甚廣，因此需要多次過篩，所制得的產(chǎn)品常表現(xiàn)為球形度差而致密度低。
US-A-5 143 126描述了一種振動輸送機，它能把原先流動性很差的細粒粉末在運輸和計量以前經(jīng)受機械振動的工序而做成能流動的附聚物。
GB-A-1 569 611描述了一種把藥品附聚成松軟小球的工藝技術(shù)。它用水分作為粘合劑做成一個劑量，再把它擠壓穿過篩孔做成附聚物。
GB-A-2 187 952描述了一種方法，它把ibuprofen微晶在用螺旋輸送機輸送時通過一臺擠壓機揉合而壓實。
EP-A-0 490 649描述了制成松軟小球的實驗室工藝。它用一個細篩，其篩孔大小為210至500微米。它用一把抹子把粉末擠壓穿過細篩。所形成的壓出物放入玻璃缸中，玻璃缸則放在一排輥子上以對壓出物作進一步處理。
本

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種精細分割的粉末藥劑的可控附聚化方法，這些粉劑原顆粒的直徑小于10μm，優(yōu)選的是小于5μm，例如微粉化粉劑。本方法不需要粘合劑，制出的附聚物大小一致，其結(jié)構(gòu)可為該粉劑的運輸和計量提供足夠的流動性，然而它又有足夠低的內(nèi)聚力，可在吸入裝置例如干粉吸入器中，粉碎成有治療作用的，例如其直徑小于10μm的藥劑顆粒。
本發(fā)明的方法提供了一種工藝技術(shù)，它可簡化技術(shù)操作并大大增強物質(zhì)的藥用價值。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本方法所生產(chǎn)的附聚物具有極優(yōu)良的搬運處理性能，它有足夠的強度，能經(jīng)受得起包裝和儲存，但它又有足夠的松軟性，當(dāng)在吸入治療時它們從吸入器中被噴出時，它們又會粉碎成原來的顆粒。
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)附聚物的方法，它包括把精細分割的藥劑顆粒在一定條件下經(jīng)受一次機械操作，藥劑中也可摻有需要把它摻合到附聚物中去的別的成分。更具體地說，是提供了一種處理精細分割的、顆粒直徑小于10μm的、流動性很差的粉末藥劑的方法，使之在可控狀態(tài)下形成附聚物或小球，它們能自由流動并能粉碎開以提供精細分割的藥劑，這個方法包括下列步驟a)把顆粒直徑小于10μm的粉末藥劑送入細篩，使精細分割的粉末藥劑穿過篩孔借此獲得附聚物，b)把取得的附聚物進行球化處理，以使之變成比過篩附聚法得到的附聚物更圓、更致密、更堅實，以及c)把附聚物按大小分類以取得統(tǒng)一大小的最終產(chǎn)品。
本發(fā)明還提供一種實現(xiàn)這一處理顆粒直徑小于10μm、流動性很差的精細分割的粉末藥劑，使之在可控狀態(tài)下做成附聚物或小球的方法的器械，做成的附聚物或小球能自由流動，還能粉碎以提供精細分割的藥劑。該器械包括帶孔的篩，精細分割的粉末被機械驅(qū)動穿過篩孔而獲得附聚物。該器械還包括一個球化處理裝置和一個分類裝置，用以將附聚物按大小分類，以獲得統(tǒng)一的最終產(chǎn)品。
本方法進一步的優(yōu)選步驟可從后附的從屬權(quán)利要求2-14中加以明確，而優(yōu)選的器械實施方案則可從后附的從屬權(quán)利要求15-25中加以明確。
還提供了實現(xiàn)本發(fā)明方法的器械的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供按本發(fā)明的方法生產(chǎn)出的附聚物的使用方法，是用一種呼吸致動的干粉吸入器，例如Turbuhaler。附圖簡述現(xiàn)在，本發(fā)明的方法將用實施例并參考附圖加以說明，其中

圖1示出本發(fā)明的器械和工藝技術(shù)的第一實施方案的簡圖，圖2是圖1中沿A-A線的斷面圖，圖3示出圖1所示器械和工藝技術(shù)的替代方案簡圖，圖4示出本發(fā)明的器械和工藝技術(shù)的第二實施方案簡圖，圖5示出圖4所示器械和工藝技術(shù)的替代方案簡圖，
圖6示出本發(fā)明的器械的簡圖，圖中有附聚篩的第三實施方案，圖7是小球直徑隨所用細篩的不同小孔大小而變的分布曲線圖。
附圖詳述按照本發(fā)明，將精細分割的粉末藥劑送入細篩2、102、202，加壓將粉末穿過篩孔。使用機械裝置將粉末壓過篩孔。在這一處理過程中會形成細小柔軟的附聚物或小球，它們是可以粉碎開來提供精細分割的藥劑的，而它們又可能被球化處理成更圓、更致密穩(wěn)固的形態(tài)。球化處理后的附聚物要比附聚化處理后的附聚物更硬些，但它們?nèi)阅芊鬯殚_以提供精細分割的藥劑，如上所述，當(dāng)附聚物被用于吸入治療時，這一點是至關(guān)重要的。
實現(xiàn)本發(fā)明的方法的器械的第一實施方案見圖1。用來做附聚化用的細篩2在此做成槽缽狀6，基本上是U形。U形槽缽的壁是用任何硬材料，為金屬、塑料或其他材料做的網(wǎng)8。
做出的附聚物的大小取決于網(wǎng)8上小孔的尺寸。如何取得適于作下一步球化處理的大小和形態(tài)的附聚物，將在后面作更詳細的描述，篩孔的尺寸應(yīng)在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選是在0.3-1.0mm之間。
在U形槽缽內(nèi)有一擺動和/或轉(zhuǎn)動裝置10。該擺動裝置最好裝上至少一根輻條12，裝在軸14上，軸是沿U形槽缽6的縱向軸線安裝的，如圖1和圖2所示。在優(yōu)選的實施方案中，擺動裝置10裝有四根輻條12，互相垂直安裝。在每根輻條的端部與輻條成直角裝有平板16，見圖2。這些平板，由于擺動裝置10在擺動和/或轉(zhuǎn)動時會因擺動運動而向送入U形槽缽6中的精細分割的粉末加壓而通過網(wǎng)8上的小孔，借此形成附聚物。
擺動裝置10上的軸14與電動機4或類似機器連接，電動機用來產(chǎn)生和向器械傳遞擺動和/或轉(zhuǎn)動的運動。
從細篩上附聚出來的附聚物大小各異而且較軟，需作進一步處理以取得需要的性能指標(biāo)。因此才把附聚物收集在球化處理設(shè)備內(nèi)。最好是一只旋轉(zhuǎn)容器，例如一只盤或圓筒18，最好上面還裝有一個或多個刮刀20(圖中只是簡單示出)。容器18是傾斜的，而且是轉(zhuǎn)動的。容器18的轉(zhuǎn)動運動會使附聚物旋轉(zhuǎn)并翻滾，因為容器是傾斜的。刮刀會進一步使附聚物轉(zhuǎn)動并成形，借此使它們更好地球化。在轉(zhuǎn)動中，附聚物會變得更強固、更致密、堅實、形態(tài)一致，外表面更光滑。在旋轉(zhuǎn)容器18內(nèi)取得的在外形、硬度和密度方面的改進將會進一步改善它們在搬運處理和儲存時的流動性和抗破碎能力。容器的轉(zhuǎn)速決定著附聚物在球化后的性能指標(biāo)。試驗顯示，容器的最佳圓周速度在0.2-2.0，優(yōu)選的是在0.4-1.0m/s之間，球化處理的時間優(yōu)選的是在1-20分鐘之間。試驗顯示，在3-10分鐘后，附聚物通常即可獲得要求的最佳尺寸，具有破碎開以提供精細分割的藥劑的能力，以及獲得將來使用所需的密度。
試驗顯示，容器18離垂線的最佳傾斜角為10°-80°之間，優(yōu)選的是在30°-60°之間，選擇這樣的角度范圍可使附聚物取得最佳的致密化和生長的效果。
顆?；萜鲬?yīng)采用惰性的不污染粉末的材料來制作，例如金屬、塑料或任何其他適當(dāng)?shù)牟牧?。為避免在球化過程中靜電積聚，容器可以接地。
在傾斜容器18內(nèi)球化處理后.附聚物就被送到按大小分類的設(shè)施內(nèi)，優(yōu)選的設(shè)施為細篩22，篩孔尺寸在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0之間。這最后的篩子是用來獲得統(tǒng)一尺寸的附聚物的。是否需要采用這道作業(yè)是強烈地取決于采用何種吸入裝置的。
如果附聚物是在干粉吸入器中使用，則對統(tǒng)一尺寸和合適密度的要求就更高些。在吸入時，至關(guān)重要的是附聚物應(yīng)粉碎成粒子尺寸小于10μm的大量原粒子。
為要最有效、經(jīng)濟地利用這一工藝技術(shù)，和使太大的附聚物數(shù)量減到最少而不得不重復(fù)進行這一工藝技術(shù)周期，本方法還可包括進一步的過篩和球化處理步驟。最后形成的附聚物也會更一致，這一點也會使附聚物在被吸入時粉碎成原顆粒的性能得到改善。在這里，進一步的過篩是緊接在球化處理過程之后，而第二次球化處理是緊接在這次過篩之后。本發(fā)明這一實施方案的器械示于圖3，精細分割的粉末藥劑在本質(zhì)上為U形的槽缽6＇內(nèi)形成附聚物，得到的附聚物被送往?；萜?8＇內(nèi)形成附聚物，得到的附聚物被送往?；萜?8＇內(nèi)。在球化處理后又被送到篩子24＇上以取得更一致的尺寸。這次篩分后的附聚物又被在第二個?；萜?6＇中進行第二次球化處理。這第二個?；萜?6＇與第一個容器18＇是同一型號，而圓周速度和球化時間也與第一次球化處理所規(guī)定的相同。在第二次球化處理后，附聚物被通過最后的篩子22＇篩分下來而獲得統(tǒng)一尺寸和最終產(chǎn)品。這次篩分是必要的，因為有時附聚物會在球化處理中過分長大而在最終產(chǎn)品中可能含有大于要求尺寸即0.2-2mm、最好是0.3-1mm的附聚物。
在圖4中示出實現(xiàn)本發(fā)明的方法的器械的第二實施方案。在該方案中，精細分割的粉末藥劑被送入一個平的、本質(zhì)上為水平的篩子106中，篩子與機械設(shè)備110相連，機械設(shè)備對精細分割的粉末加壓使穿過篩子106內(nèi)的網(wǎng)108。在擠壓通過網(wǎng)孔時，粉末就會形成附聚物或小球，它們具有為下一步在?；萜髦羞M行致密化處理所需要的性能。在這一實施方案中，工藝技術(shù)的最后步驟也包括將附聚物篩分以取得統(tǒng)一大小的最終產(chǎn)品。
迫使粉末通過篩孔的機械設(shè)備最好做成刮板112，刮板在篩子106的網(wǎng)108上作往復(fù)運動，在往復(fù)運動中把精細分割的粉末藥劑加壓通過篩子106的篩孔。
篩孔的大小是與附聚物的要求大小相關(guān)聯(lián)的。如上所述，這一尺寸是在0.2-2mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0mm之間，優(yōu)選的篩孔尺寸將使附聚物獲得適于進行下一步球化處理尺寸。
在這一實施方案中，從基本水平的篩106的附聚工序出來的附聚物，也需要進一步處理以獲得需要的性能指標(biāo)。為此將附聚物收集到裝有一個或多個刮刀120的旋轉(zhuǎn)容器118中。這一容器與本發(fā)明第一實施方案中的容器是同一類型，其轉(zhuǎn)速、球化時間和角度都相同。
此后這一工藝技術(shù)在篩子122的最后篩分后結(jié)束，一如第一方案所述。
如果需要的話，第二實施方案的工藝技術(shù)也可以加上進一步的過篩和球化處理步驟，就象對本發(fā)明方法第一實施方案所說的那樣。
第二實施方案的替代方案如圖5所示，圖中有第二個篩子124和第二個粒化容器126加進器械中，它們是插在第一個?；萜?18＇之后和最后篩分的篩子122＇之前。
在圖6中示出附聚篩的第三個實施方案。篩子的網(wǎng)208做成截頭圓錐體形，并裝有刮刀裝置212。刮刀裝置可做成任何形狀，但優(yōu)選的是做成在軸上裝有水平部件。從水平部件按網(wǎng)208的角度，亦即截頭圓錐體的角度向外至少裝兩根臂板。軸與電動機204相連，電動機帶動刮刀裝置作旋轉(zhuǎn)運動。在附聚工序中，刮刀裝置的轉(zhuǎn)動會迫使粉末的精細分割的顆粒通過網(wǎng)208的網(wǎng)孔，借此形成具有要求性能指標(biāo)的符合規(guī)定的附聚物。
在附聚化以后，附聚物即進行象本發(fā)明的第一和第二實施方案所述的那些處理過程。
現(xiàn)在將對本發(fā)明的附聚化工藝技術(shù)用實驗來加以描述，對這些實驗的解釋不應(yīng)對后附權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
從本發(fā)明的工藝技術(shù)獲得的附聚物是用于干粉吸入器的，優(yōu)選的是用于干粉呼吸致動吸入器的。因此，附聚物的硬度是至關(guān)重要的。能在吸入時粉碎成原顆粒的附聚物的要求硬度已用MHT-4型微硬度測試儀(A.Paar，Austria制造)測定，并發(fā)現(xiàn)具有良好解聚性能并在吸入時能在吸入器中能粉碎成原顆粒的附聚物的硬度是在0.5至20mN之間，硬度值在20mN以上，解聚的附聚物數(shù)量將較少，而硬度值大于100mN，附聚物就極少解聚。
實施例1測定了三種不同粉末的附聚物的性能，請見下表。粉末是由精細分割的顆粒組成并通過了本發(fā)明的方法的各個步驟物質(zhì)名稱大量平均直徑(μm) 表面積(m2/g) 堆積密度(g/ml)Terbutaline1.7 9 0.25Budesonide 2.0 6 0.24乳糖 3.0 6 0.32粒子尺寸小于10μm的、含有精細分割顆粒的附聚粉末的堆積密度，典型地是在0.2mg至0.4g/ml之間變化。表面積是隨物質(zhì)而變的，但微粉化的和微粉化加附聚化(和球化)的粉末的表面積是沒有區(qū)別的。表面積是在2-20m2/g，優(yōu)選的是在3-12m2/g之間。
實施例2將微粉化(大量平均直徑(MMD))3.2μm的乳糖慢慢地加到由U形篩網(wǎng)構(gòu)成的安裝在Erweka AR 400上的擺動裝置上。借助于擺動裝置上的板條的動作，把乳糖推壓通過篩網(wǎng)。所用篩網(wǎng)的孔隙的尺寸在一次試驗中是0.63mm，在另一次試驗中是1.0mm。兩次的擺動頻率都是90周/分鐘。形成的附聚物被收集起來并加到不銹鋼?；?Eirisch型，直徑240mm)中，該?；鞯慕嵌燃s45°，上裝刮刀以使小球生長。附聚物在其中翻滾的轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，共轉(zhuǎn)8分鐘。把小球收集起來并在Relsch型篩子中按大小分類，該篩子的篩孔尺寸達2mm。作為對照，還曾把微粉化的乳糖不經(jīng)在擺動篩中的預(yù)處理而加以球化。其結(jié)果示于圖7中的曲線。
實施例3附聚化開始于粒子與粒子的接觸和粘連(核化)。這些粒子團起著附聚物進一步生長的核的作用。本發(fā)明的附聚化步驟會在翻滾過程中產(chǎn)生出大小比較均勻的小球，而若把粘結(jié)得很好的粉末直接進行翻滾卻會產(chǎn)生出大的粉球，大小差別懸殊。因此，球的大小的差異是由于在翻滾中發(fā)生了不同的生長方式。由于用小篩孔的擺動設(shè)備進行的過篩能產(chǎn)生出可控大小的核，就使剩下的可加大附聚物尺寸的未附聚的細粉較少。大量未附聚細粉的存在會在翻滾中造成失控的小球生長，加大球體大小的差別，并使球的平均直徑較大、球的平均容積也較大。這些情況見下表所示，其中計算了在不銹鋼?；髦猩L8分鐘后得到的小球的平均球直徑(msd)和單位重量平均球體積(msv)，以及相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)。
MSD RSD MSV RSD成核步驟 mm ％ mm3％篩子0.8131.4 0.335 3篩子0.8517.4 0.4339.8不用篩子3.18 13.373.2 92.1試驗清楚地顯示了用U形篩得到的球的大小的分布是很窄的，相比之下，用精細分割的原粉末直接球化處理工序所得到的球就不一樣了。篩孔較小時球的大小更均勻些，因此建議的優(yōu)選篩孔尺寸為0.3至1.2。大的附聚物/小球最終會破碎并因此使附聚物/小球的大小分布很寬，這會導(dǎo)致劑量的準(zhǔn)確性較差。
理所當(dāng)然，按本發(fā)明的工藝技術(shù)所生產(chǎn)的附聚化粉末，其最終產(chǎn)品在批量之間的差異也是可以接受的。差異小對從吸入器送出的劑量的準(zhǔn)確性來說是至關(guān)重要的?？赡艿母淖儽景l(fā)明的方法當(dāng)然是可以在后附的權(quán)利要求范圍內(nèi)加以改變的，本發(fā)明的器械也是這樣。
因此，篩子或擠壓裝置的形狀、篩孔的大小都是可以變化的。篩孔的大小必須針對被附聚的精細分割的粉末藥劑的特性來選取。篩孔可以有不同的形狀，例如可以是圓的或其他任何優(yōu)選的形狀。
迫使粉末通過網(wǎng)孔的擺動和/或轉(zhuǎn)動裝置或機械刮板裝置，可以是任何合適的形狀。例如在用U形槽缽的第一實施方案中，這種裝置可做成帶形，在帶上裝上翼板，與網(wǎng)相垂直。在權(quán)利要求范圍內(nèi)的其他形狀也是可能的。
也可以改變?；萜鞯某叽纭⑿螤?、速度和傾斜角，以此來改變最終附聚物的大小。
球化處理也可在一種叫做marumerizer的器械中來進行，這是一種商用的?；蚯蚧餍?。球化處理也可用能旋轉(zhuǎn)的對稱容器，例如圓柱形或桶形容器采取任何別的合適辦法來進行。
權(quán)利要求
1.處理原顆粒尺寸小于10μm、流動性很差的精細分割的粉末藥劑，使之在可控狀態(tài)下形成能自由流動、又能粉碎開以提供精細分割的藥劑的附聚物或小球的方法。該方法包括步驟a)附聚顆粒尺寸小于10μm的粉末藥劑，即把材料送入一個細篩，讓精細分割的粉末藥劑穿過篩孔，以此獲得附聚物，b)把所取得的附聚物進行球化處理，以提供比過篩附聚法出來的附聚物更圓、更致密和更堅實的附聚物，以及c)把附聚物按大小分類，以獲得統(tǒng)一大小的最終產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用傾斜的、最好帶有一個或多個刮刀的粒化容器來使附聚出來的附聚物進行球化處理。
3.權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于使用篩子來把附聚物按大小分類。
4.權(quán)利要求1中任一項的方法，其特征在于精細分割的粉末藥劑的顆粒尺寸小于10μm，而附聚過程后的附聚物的尺寸小于或等于2mm。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于精細分割的粉末藥劑是用機械方法加壓而通過基本上為U形槽缽狀的篩子的孔的。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于U形槽缽狀的篩子的孔的尺寸是在0.2-2mm之間，優(yōu)選的是在0.3一1.0mm之間。
7.權(quán)利要求5和6的方法，其特征在于精細分割的粉末藥劑用機械方法加壓通過U形槽缽狀篩子的孔是用機械轉(zhuǎn)子裝置進行而獲得附聚物的。
8.權(quán)利要求1的方法，其特征在于粉末是用機械方法加壓而通過平板形篩子的孔而獲得附聚物的。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于平板形篩子基本上是水平的。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于平板形篩子的孔的尺寸是在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0mm之間。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于精細分割的粉末藥劑用機械方法加壓通過基本上為水平的篩子的孔是用往復(fù)運動的機械刮板裝置進行的。
12.權(quán)利要求1到11中一項或多項的方法，其特征在于該方法在初始的附聚化和球化步驟之后還包括進一步的按大小分類和球化處理。
13.權(quán)利要求10的方法，其特征在于用另外的篩子來進行進一步的按大小分類，用另外的?；萜?，優(yōu)選的是帶有一個或幾個刮刀的?；萜鱽磉M行進一步的球處理。
14.權(quán)利要求12的方法，其特征在于另外的篩子的孔的尺寸在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0mm之間。
15.前述權(quán)利要求任一項的方法，其特征在于?；萜鞯膱A周速度最好為0.5-1.0m/s。
16.將顆粒尺寸小于10μm、流動性很差的粉末藥劑制成能自由流動、又能粉碎開以提供精細分割的藥劑的附聚物或小球的器械，該器械包括篩子(2，2＇，102，102＇，202)、球化裝置和按大小分級的裝置；篩子上有篩孔，精細分割的粉末藥劑被用機械方法迫使通過篩孔而獲得附聚物；球化裝置用于對所取得的附聚物進行球化處理；分級裝置用于將附聚物按大小分類以獲得統(tǒng)一大小的最終產(chǎn)品。
17.權(quán)利要求16的器械，其特征在于球化裝置是傾斜的粒化容器(18，18＇，118，118＇)，優(yōu)選的是帶的一個或幾個刮刀(20，120)。
18.權(quán)利要求16或17的器械，其特征在于分級裝置是篩子(22，22＇，122，122＇)。
19.權(quán)利要求16或18任一項的器械，其特征在于用以獲得附聚物的過篩裝置是U形槽缽(6，6＇)狀的篩子。
20.權(quán)利要求19的器械，其特征在于U形槽缽(6，6＇)在其內(nèi)部裝有擺動和/或轉(zhuǎn)動裝置(10)。
21.權(quán)利要求20的器械，其特征在于擺動和/或轉(zhuǎn)動裝置(10)包括一根沿U形槽缽(6，6＇)縱軸線安裝的軸(14)，軸上至少有一個輻條(12)垂直于軸(14)伸出，輻條上裝有一塊板狀擠壓器(16)，它垂直于輻條(12)安裝，并與網(wǎng)的表面接觸。
22.權(quán)利要求16的器械，其特征在于篩分裝置是一個平板形篩子(106，106＇)，其中裝有往復(fù)運動的機械刮板裝置(110)。
23.權(quán)利要求22的器械，其特征在于平板形篩子(106，106＇)基本上是水平的。
24.權(quán)利要求22的方法，其特征在于機械刮板裝置(110)是一塊板(112)，它豎直安裝，垂直于篩子的平面，并與網(wǎng)的表面接觸。
25.權(quán)利要求19或22任一項的器械，其特征在于它包括另外的篩子(24，124)用以篩分附聚物，還包括另外的傾斜?；萜?26，126)，優(yōu)選帶有一個或多個刮刀。
26.權(quán)利要求19和25或22和25的器械，其特征在于篩子的孔的尺寸是在0.2-2.0mm之間，優(yōu)選的是在0.3-1.0mm之間。
27.權(quán)利要求16至26一項或多項的器械，其特征在于粒化容器的圓周速度優(yōu)選的是0.5-1.0m/s。
28.權(quán)利要求27的器械，其特征在于球化處理的時間優(yōu)選的是2-20分鐘。
29.權(quán)利要求16至28的器械在實施權(quán)利要求1至14的方法中的用途。
30.按照權(quán)利要求1至14所述的方法，運用權(quán)利要求16至28所述的器械所生產(chǎn)出來的應(yīng)用于呼吸致動干粉吸入器的附聚物。
31.權(quán)利要求30的附聚物，其中呼吸致動干粉吸入器是Turbuhaler型。
全文摘要
本發(fā)明提供一種處理顆粒尺寸小于10μm、流動性很差的精細分割的粉末藥劑的方法，使之在可控狀態(tài)下形成能自由流動、又能粉碎開以提供精細分割的藥劑的附聚物或小球，該方法包括的步驟有附聚顆粒尺寸小于10μm的粉末藥劑，即把材料送入一個細篩，讓精細分割的粉末藥劑通過篩孔，以此取得附聚物；把所取得的附聚物進行球化處理，以提供比從篩子里的附聚過程出來的附聚物更圓、更致密和更堅實的附聚物；以及把附聚物進行按大小分類，以獲得統(tǒng)一大小的最終產(chǎn)品。本發(fā)明還提供一種實現(xiàn)這一方法的器械。
文檔編號A61K9/16GK1132477SQ9419363
公開日1996年10月2日 申請日期1994年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月1日
發(fā)明者E·特羅發(fā)斯特, M·奧爾森, C·阿爾內(nèi)克 申請人:阿斯特拉公司