專利名稱：維生素d的新型結構類似物的制作方法
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本發(fā)明描述一類未知的，因而也是新型的化合物，它是1α，25-(OH)2D3的類似物并且對細胞功能表現(xiàn)出選擇活性。
來自營養(yǎng)源的維生素D(D2或D3)或者在紫外光作用下于皮膚中產生的維生素D在多種組織中發(fā)生代謝變化，首先生成25-羥基維生素D3〔25-OHD3〕，隨后產生1α，25-二羥基維生素D3〔1α，25-(OH)2D3〕與眾多其它維生素D代謝物(1-6)。不同組織(例如肝、腎、角化細胞、胎盤、單核細胞、淋巴細胞、骨細胞、成纖維細胞…)中的水解酶起著活化與純化母體維生素D分子的通道的作用。當1α，25-(OH)2D3的合成過程受到多種荷爾蒙、離子與體液因素反饋控制時，1α，25-(OH)2D3起著經典甾類激素的作用以便保持體內正常的血漿與骨骼礦物質的平衡。此外，維生素D激素通過粘結與活化存在于大多數(shù)組織與細胞中的特定維生素D受體而發(fā)揮作用。通過結合到被視為維生素D響應元素的特定DNA序列上，這種甾類-受體復合體發(fā)揮反式激活因子的作用以便激活或純化(7，8)眾多基因的轉錄。這一基因活(純)化是在維生素A受體(R×R)為其中一部分(9，10)的其它核輔助因子存在下完成。此外，業(yè)已證實維生素D、其代謝產物與類似物借助非基因組機理通過活性鈣途徑或者其它膜或第二信使信號(11-13)而發(fā)揮作用的活性。維生素D、其代謝產物與類似物對鈣與磷酸鹽的代謝反應能夠產生有效的影響，因此可被用于防治維生素D缺乏癥與其它血漿與骨骼礦物質平衡失調(例如軟骨病、骨質疏松、腎臟骨營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能失調)。此外，在不屬于對上述鈣平衡產生影響的目標組織的眾多組織和細胞中發(fā)現(xiàn)有維生素D受體。這種細胞包括大多數(shù)內分泌系統(tǒng)的細胞和維生素D、其代謝產物和類似物能夠影響這些腺體或組織(例如胰島素、甲狀旁腺、降鈣素、垂體激素)的激素分泌。在腸與骨骼以外的其它鈣傳送組織(例如胎盤和乳腺)中同樣發(fā)現(xiàn)維生素D受體與維生素D活性。此外，在大多數(shù)其它細胞中(如屬于免疫系統(tǒng)的細胞、皮膚細胞)也可以觀察到維生素D受體和維生素D的作用。這些細胞或組織可以是良性的、腺瘤病的或惡性的。這些維生素D、其代謝產物與類似物的所謂的非血鈣效應創(chuàng)造了將這類化合物用于各種治療應用場合的可能性，如改善免疫系統(tǒng)、改善激素分泌、改變不同組織中的鈣轉運、改善細胞內鈣濃度、細胞分化的誘導或抑制細胞增殖(14，15)。具體地講，這類化合物適用于治療其特征在于細胞增殖的失調(例如癌癥、牛皮癬)(16-18)。
為了提高天然維生素D激素的治療功效，可以合成對特定作用的效能得到提高或降低的類似物。舉例來說，為了獲得抗牛皮癬藥物，可以合成對存在于被感染皮膚表面的角質形成細胞與淋巴細胞的活性得到增強而對血清、尿或骨鈣(19-23)的功效被降低的類似物。類似地，類似物具有增強抑制癌細胞(例如白血病或乳腺癌細胞)增殖和/或增強這類細胞分化的功效，可以僅僅借助其自身固有的潛能達到這一功效或者通過與其它藥物(例如生長因子或細胞因子，其它甾類或抗甾類激素或視黃酸或相關化合物)結合使用而增強這一效果，該類似物同時降低了其在對血清、尿或骨鈣或磷酸鹽平衡的影響力方面的功效。另一種該類似物實例對特定激素分泌(例如甲狀旁腺激素、胰島素)具有增高的活性而對天然維生素D激素的其它活性卻未產生同樣相關作用。對屬于免疫系統(tǒng)的非惡性細胞具有增大的活性的類似物可被用于治療免疫失調(例如自身免疫失調、愛滋病、預防移植排斥或移植物抗宿主反應)，在其對其它系統(tǒng)(例如鈣與磷酸鹽代謝機理)的影響力相對地被減弱的情況下尤為如此。此外，可以研制對形成骨骼的細胞能夠產生增強的活性而對吸收骨的細胞不會同時產生功效的或者與此恰好相反的類似物，該類似物可被用于治療骨失調。
人們已經了解在不同組織中的特定作用(尤其是對細胞分化與血鈣效應的效驗比)得到改進的許多維生素D類似物。側鏈中的氧雜類似物(專利WO 90/09992；EP 0385446A2)、側鏈的改進或容許(WO 87/00834，國際專利分類C07C172/00，C20立體化學變化(WO 90/09991，國際專利分類C07C 401/00，A61K 31/59)，碳環(huán)中C11的改進(EP 89/401，262-4)與具備表現(xiàn)出令人感興趣的特性的側鏈的環(huán)氧類似物(PCT/EP 92/0126)。
本發(fā)明涉及原始化合物的合成與生物評估，這些化合物仍然保持維生物D作用的某些基本特征，所不同的是帶有選擇性更強的模式(也就是說，并非所有生理維生素D激素的作用均被保持在同樣的相對功效)，其結構在中心部分得到徹底改善。的確，在維生素D的結構中，人們可以區(qū)別三個不同部分(i)由雙環(huán)CD環(huán)系統(tǒng)組成的中心部分；(ii)由與D-環(huán)中17位連接的側鏈組成的上部；(iii)由A-環(huán)與Δ(5，7)-二烯(所謂的斷B-環(huán))組成的與C-環(huán)上8位連接的下部。本發(fā)明的目的之一是對維生素D的中心部分的結構進行實質性改進。 維生素D31α，25-(OH)2維生素D3具體地講，本發(fā)明涉及維生素D的類似物，其中不同時存在反式稠合六員C-環(huán)和五員D-環(huán)，但是仍然具有由與維生素D上位置8、1 4、13、17和20對應的五個原子的取代鏈組成的中心部分，其端部20連接維生素D或維生素D類似物的側鏈結構部分，在其端部8帶有與活性1-α-羥基代謝物或已知維生素D類似物的A-環(huán)連接的Δ(5，7)-二烯部分。
本發(fā)明的化合物如通式1所示 其中-P代表氫、烷基或?；?X代表維生素D或其已知類似物之一的側鏈部分；-Y與Y’可以相同或不同，代表氫、烷基或者結合在一起形成亞烷基或碳環(huán)；-W與W’可以相同或不同，代表氫或烷基或者結合在一起形成亞烷基或碳環(huán)；-與R和R’取代基連結在一起的對應于位置14、13、17或20的中心部分中某一碳原子可以被氧(O)、硫(S)或帶有R取代基的氮(NR)取代；-R與R’(即R，R1，R2，R2’，R3’，R3，R4，R4’，R5，R5’)°當位于中央鏈上1，3位時，諸如R1與R3或R3’，R2或R2’與R4或R4’，R3’或R3與R5或R5’分別與對應于8、14、13或14、13、17或13、17、20位的中央鏈上的3個相鄰原子結合在一起，可以形成3、4、5、6或7員飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；另外，雙取代的R和R’結合在一起形成環(huán)狀不飽和鍵，條件是當R1與R3’形成具備下列特性的6員碳環(huán)時〔(1)未被取代并且飽和(2)于C-11處被單取代或(3)在C-9與C-11之間具有雙鍵〕，若R3為甲基、乙基或乙烯基的話，R2與R4不形成五員碳環(huán)；°當位于中央鏈中1，2-位(即相鄰)時，如R1與R2或R2’、R2或R2’與R3或R3’、R3或R3’與R4或R4’、R4或R4’與R5或R5’以及當并非上述環(huán)的部分時，分別與對應于8、14或14、13或13、17或17、20位的中央鏈上2個相鄰原子結合在一起，能夠形成3、4、5、6或7員飽和或非飽和碳環(huán)或雜環(huán)，另外，雙取代的R和R’結合在一起形成環(huán)狀不飽和鍵；°當位于中央鏈上1，1-位(即雙取代)時，如R2與R2’或R3與R3’、或R4與R4’或R5與R5’，以及當不屬于上述環(huán)的部分時，與帶有R和R’取代基的碳結合在一起形成3、4、5或6員飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；°可以相同或不同，當它們未形成上述環(huán)或鍵時，代表氫或低級烷基，或者在雙取代情況下結合在一起形成低級亞烷基。
本文中提及的“低級烷基”代表C1-7直鏈或支鏈飽和或不飽和碳鏈，“低級亞烷基”是指C1-7直鏈或支鏈飽和或不飽和碳鏈，與主鏈原子13、14、17和/或20其中之一通過雙鍵相連。
本文中，維生素D或其公知類似物之一的側鏈的部分代表尤其存在于維生素D2(C-22至C-28)或D3(C-22至C-27)或部分改性的C2-15被取代烷基，如下所示，按照維生素D編號，特別是-在一個或多個位置上，例如24、25和/或26位的羥基取代基和/或-在一個或多個位置上例如24、26和/或27上的甲基或乙基取代基和/或-在一個或多個位置例如被全氟化的26和/或27位或二氟化24位上的鹵素取代基和/或-在位置24與25之間具有上述同樣取代模式的附加碳原子、尤其是C24和/或-上述一種或多種羥基取代基的酯衍生物和/或-舉例來說在位置22、23或24將一個或多個碳原子置換為氧、氮或硫原子和/或-在碳原子26和27之間借助一個鍵環(huán)化(環(huán)丙烷)或者借助C1-4中間體環(huán)化，該環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可以視需要而定在任何可能的位置被上述取代基取代和/或在碳原子26和27之間被1-4個原子環(huán)化成為包括芳環(huán)在內的雜環(huán)，該環(huán)可以視需要而定在任何可能的位置被上述取代基取代和/或-被一個或多個C-C雙鍵或三鍵不飽和化，這些不飽和鏈可以被上述取代基在任何可能的位置取代和/或-可以在碳原子22、23或23、24或24、25或25、26之間存在環(huán)氧化物官能團，這些環(huán)氧化鏈可以是飽和或不飽和的并且可以被上述取代基在任何可能的位置取代和/或-兩個以上側鏈碳原子可被一個單鍵或1-5個碳、氧、氮或硫原子的中間體連結，形成3-7員飽和或不飽和包括芳族環(huán)在內的碳環(huán)或雜環(huán)，它可以被上述取代基在任何可能的位置最適宜地被取代和/或-在一個或多個位置上被飽和，不飽和碳環(huán)、雜環(huán)或芳環(huán)取代，這些環(huán)可以被上述取代基在任何可能的位置被取代；-被取代鏈的異構形式因此，本發(fā)明涉及一系列具備如表1列舉的結構迥異的類似物，表1給出了一些式I所示化合物的具體實例，其編號適用于制備方法與實施例。
最常見的本發(fā)明化合物如下列各式之一所示IIα(C型)、IIb(D型)、IIc(E型)、Hd(CD型)、IIe(CE型)、IIf(DE型)和IIg(無環(huán)型) 式中-X、Y、Y’、W和W’如上所定義；-Z代表由0、(因此Z代表中央鏈上2個1，3-相關碳原子之間的鍵)1、2、3或4個原子組成的飽和或不飽和烴鏈，它可以被雜原子如氧、硫和氮取代和/或置換，-R1、R2、R2’、R3’、R3、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，代表氫或低級烷基如甲基、乙基或正丙基。
其中優(yōu)選的是分別對應于結構IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe和IIIf的類型C、D、E、CD、CE和DE的環(huán)形衍生物。 式中-n為整數(shù)2或3；-X代表下列維生素D側鏈部分之一(4-羥基-4-甲基)戊基，(R)-或(S)-(3-羥基-4-甲基)戊基，(3’-羥基-3’-甲基)丁氧基，(4-羥基-4-乙基)己基，(4-羥基-4-甲基)-2-戊炔基，(4’-羥基-4’-乙基)己氧基，4，5-環(huán)氧基，4-甲基-2-戊炔基；4-羥基-4-乙基-2-己炔基；(3-甲基-2，3-環(huán)氧基)丁氧基，(3-羥基-3-乙基)戊氧基，(4-羥基-4-乙基)己氧基-Y、Y’、W和W’相同并且代表氫或者結合在一起代表亞甲基＝CH2；-R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5和R5’可以相同或不同，代表氫或甲基。
本發(fā)明的化合物均可以采用合成有機化學領域中公知的反應來制備。具體地講，在所有情況下，可以按照通過被保護的氧膦1V的陰離子與適宜的羰基衍生物V11反應而完成的Lythgoe(24)方法引入結構的下部，其中優(yōu)選地保護各種反應性官能團，而基團X、Y、Y’、W、W’、Z、P、R1、R2、…R5’如上所定義，隨后去除反應性官能團的保護。此外，1V衍生物的合成在文獻(25)中有所報道。
可替代的結構涉及(a)使適宜的乙烯陰碳離子(來自V111)與V偶聯(lián)，隨后進行酸催化溶劑分解過程以及(b)V1的炔基陰離子與適宜的羰基衍生物V11進行反應，隨后進行部分三鍵還原與酸催化溶劑分解(26)。同樣可以改變反應途徑以便采用可替代的偶聯(lián)方法如砜路線(27a)或Okamura偶聯(lián)(27b)。
正如多個實施例將描述的那樣，具有結構V11的化合物可以通過下列各種途徑獲得。重要的是應該注意通常可能按照與常用于制備維生素D的類似物的途徑相比更為快捷有效的合成路線獲取這些衍生物。 (a)AlCl3，異戊二烯，甲苯，6h，-78℃室溫(72％)；(b)MeONa，MeOH，1h，室溫(94％)；(c)NaBH4，MeOH，12h，0℃-室溫(86％)；(d)MEMCl，DIPEA，THF，3h，室溫(98％)；(e)(i)OsO4，NMMO，Me2CO∶H2O(3∶1)，12h，室溫(86％)；(ii)NalO4，Me2CO∶H2O(3∶1)，12h，r.t.(98％)；(f)KOH，12h，60℃(53％)；(g)(i)10％Pd/C，1 atm H2，己烷，1.5h，0℃(93％)；(ii)MeONa，MeOH，3h，0℃室溫(97％)；(h)Ph3P＝CH2，HMPA∶THF(1∶1)，2h，-20℃(100％)；(i)(i)9-BBN，THF，4h，室溫(ii)EtOH，NaOH 6N，H2O230％，1h，60℃(74％-91％)；(j)TsCl，DMAP，Et3N，CH2Cl2，12h室溫(91％-97％)；(k)NaH，DMSO，2-(1-乙氧基)乙氧基-2-甲基-3-丁炔1.5h，60℃-室溫(70％)；(l)10％Pd/C，4 bar H2，EtOAc，1h，室溫(34％)；(m)Me2BBr，CH2Cl2，1h，-78℃(73％)；(n)PDC，CH2Cl2，4h室溫(86％-99％)；(o)TSIM，THF，1h，室溫(94％-98％)；(p)TBAF，THF，5天，30℃(99％)；(q)(i)NaH，CS2，24h，室溫；(ii)Mel，THF，2h，室溫(98％)；(r)Bu3SnH，AlBN，甲苯，9h，110℃(92％)；(s)Kl， DMSO，4h，60℃(95％)；(t)甲基乙烯基酮，Cul，Zn，EtOH∶H2O(7∶3)，3.15h，15℃(83％)；(u)MeMgCl，THF，1h，室溫(98％)；(v)大孔樹脂15，MeOH，1周，30℃(96％).
路線118-降維生素D骨架代表IIId型類似物。其合成過程圍繞下列步驟進行(a)合成反式稠合萘烷酮，(b)單環(huán)收縮為反式稠合茚烷，(c)側鏈構造。
在描述親二烯體1.1的文獻中，該親二烯體通過Diels-Alder反應順式加成到甲硅烷氧基(28)上。這樣，與異戊烯的區(qū)域選擇性反應產生1.2a。堿誘導的差向異構化導致1.2b形成。選擇性還原羰基官能團與隨后的醇保護導致中間體1.3b的形成。雙鍵斷裂與所形成的二醛的醛醇縮合反應產生反式茚烷1.4。1，4-加氫導致C-17差向異構體混合物的形成，它經過堿誘導的差向異構化被轉化成為熱力學性質更加穩(wěn)定的1.5a。Witting反應與硼氫化反應導致1.6a形成，其次是約20％C-20差向異構體。分離后，借助甲苯磺酸鹽1.6b導入側鏈。最后，進行催化加氫，重新導入C-8羰基官能團以及25-羥基保護提供所需前體1.8d。中間體1.5b同樣使得C-12氧官能團經過公知的步驟，包括自由基反應(29)在內而被脫除。
1.9c經過硼氫化反應與后續(xù)的羥基轉移成為碘化合物1.10c(4∶1，20S∶20R)。側鏈在聲處理條件下被引入，產生1.10d(30)。該酮與氯化甲基鎂反應形成叔醇1.11a。C-8酮1.11c經氧化與叔醇保護形成所需的前體1.11d。
具備6員結構111a的類似物可以按照下列策略合成，其中包括，作為關鍵步驟，由其醇部分由(R)-3-甲基-2-環(huán)己醇(31)組成的酯獲得的基質發(fā)生Ireland-Claisen重排。該策略的兩個實例如路線2所示。
(R)-3-甲基-2-環(huán)己醇與可由(-)-薄荷酮(32)得到的同手型酸2.1之間的反應給出酯2.2。待酯經過去質子化處理后，烯醇化物陰離子與叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物即刻反應，隨后經熱解形成環(huán)己烯2，3(67％，回收原料之后)(33)。2.3中的羧基隨后轉變?yōu)榧谆?，此后在標準條件下，最終產生衍生物2.4。2.4經硼氫化反應形成可被氧化為環(huán)己酮2.5的仲醇。后者是用于合成具備(24S)構型的類似物4所需羰基底物。 (a)DCC，DMAP，CH2Cl2(91％)；(b)LiCA，THF，HMPA；tBuMe2SiCl；(c)Δ(67％)；(d)CH2N2，乙醚(86％)；(e)LAH，THF(89％)；(f)TsCl，吡啶(96％)；(g)LAH，THF(91％)；(h)9-BBN，THF；NaOH，H2O2(80％)；(i)PDC，CH2Cl2(90％)；(j)TBAF，THF，30℃(88％)；(k)PPh3，DEAD，pNO2PhCOOH(68％)(l)K2CO3，KOH；(m)TBSCl，咪唑，DMF，DMAP(97％)；(n)9-BBN，THF(92％)；(o)PDC，CH2Cl2(92％)；(p)DCC(96％)；(q)LDA，TBSCl；(r)LAH，THF，Δ(86％)；(s)TsCl，py(100％)；(t)LAH，THF(100％)；(u)Hg(OAc)2，NaOH，NaBH4；(v)TESCl，DMAP，DMF，咪唑；(w)9-BBN，H2O2(95％)；(x)PDC(80％).
路線2于C-24發(fā)生反演之后以類似方式完成(24R)差向異構體合成。因此，由中間體2.4開始，脫除保護基，所得到的醇經過Mitsunobu過程(34)而被反轉。重復上述相同程序得到環(huán)己酮2.7。隨后利用常用偶聯(lián)步驟最終形成具有(24R)羥基的類似物5和6。
可以采用相同的策略完成25-羥基類似物的合成。因此，借助(R)-(+)-香茅酸(2.8)酯化(R)-3-甲基-2-環(huán)己醇，形成酯2.9。此后，Ireland-Claisen重排過程給出酸2.10。待羧基轉化為甲基(2.11)后，三取代雙鍵優(yōu)選地采用乙酸汞、NaOH和硼氫化鈉被氧化為叔醇。隨后進行的醇保護和環(huán)狀雙鍵的區(qū)域選擇性氧化導致環(huán)己酮2.12的生成，采用常見的偶聯(lián)步驟，由后者得到類似物7和8。
同樣可以通過Ireland-Claisen策略獲得于C-13具有反轉構型的IIIa型類似物，如路線3所示。為此，可以直接對(S)-3-甲基-2-環(huán)己醇的乙酸酯(3.1；86％ee)進行去質子化處理，相應的烯醇甲硅烷基醚經重排成為酸3.2。借助R-(+)-α-甲基芐基胺進行拆分可以實現(xiàn)所需對映體的進一步富集化。隨后的程序包括將酸3.2還原并且保護所形成的伯醇成為3.3。后者經采用9-BBN和過氧化氫被氧化為醇3.4。經過保護-去保護步驟，伯醇被用于建造氧雜側鏈。這是通過陰離子與1-氯-3-甲基-2-丁烯反應完成的。經過水解與氧化后，得到環(huán)己酮3.6。最后利用乙酸汞-氫化物還原法導入25-羥基。所得到的羰基衍生物3.7所起的作用是其特征在于22一氧雜側鏈與C-13差向異構構型的類似物9的前體。人們同樣可以注意到在此情況下常見的Horner-Witting偶聯(lián)反應會導致具有(Z)-7，8-雙鍵的異構體(比值4∶1)的生成。 P＝SiPh2tBu(a)PGL，磷酸鹽緩沖液(86％ee)；(b)LDA，tBuMe2SiCl，THF；HCl；用R-(+)-α-甲基芐胺拆分(48％)；(c)LAH，醚(95％)；(d)tBuPh2SiCl，DMF，咪唑(98％)；(e)9-BBN，H2O2(96％)；(f)DHP，CH2Cl2(93％)；(g)(nBu)4NF，THF(91％)；(h)ClCH2CH＝C(CH3)2，NaH，DMF(81％)；(i)TsOH，MeOH，室溫(98％)；(j)PDC，CH2Cl2，室溫(84％)；(k)Hg(OAc)2，NaBH4(68％).
路線3用于合成111a型類似物的另一策略是共軛加成作為底物的3-甲基-2-環(huán)己酮的側鏈部分。路線4給出一種實例。 (a)tBuPh2SiCl，咪唑，DMF，36h，室溫(100％)；(b)DIBALH，己烷，0.5h，-78℃；(c)tBuOk，(MeO)2P(O)CHN2，THF，20h，-78℃，室溫(90％全部來自4.2)；(d)B-Br-9-BBN，CH2Cl2，4h，0℃，隨后CH3COOH，0.5h，0℃，NaOH/H2O2，0.5h，室溫(90％)；(e)tBuLi，Cul/HMPT，BF3-OEt2，3-甲基環(huán)己酮，醚，16h，-120-20℃(40％)；(f)TBAF，THF，3h室溫(90％)；(g)HPLC，洗提劑己烷∶乙酸乙酯6∶4；(h)Ph3P，咪唑，l2，THF，6h，-20℃室溫(88％)；
路線4按照由(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯(4.1)為起始物的程序制備必要的同手性銅酸鹽試劑。對醇進行保護之后，還原酯并且用由甲基重氮甲基磷酸鹽(35)衍生的陰離子處理所得到的醛4.3。隨后將由4.2以90％產率得到的炔4.4轉化為溴代乙烯衍生物4.5。通過用叔丁基鋰和CuI在-120℃下處理后者得到適宜的銅酸鹽試劑。在三氟化硼(36)存在下在醚中進行3-甲基-2-環(huán)己酮的1，4-加成。待常規(guī)操作與純化之后，獲得與其C-13差向異構體在一起的環(huán)己酮4.6。水解后，使所需要的醇4.7與其C13差向異構體(按照CD的構型排布)分離，將其進一步轉化為碘化物4.8。該羰基衍生物被用作使A環(huán)產生附屬物的底物。
為了合成11c型化合物，路線5給出了一個實例?？梢杂蒖-檸檬酸(37)得到起始物料5.1。 (a)TsOH，THF，20h，室溫(90％)；(b)DDQ，3h，室溫；(c)PDC，DMF，20h，室溫；(d)CH2N2，Et2O(94％)；(e)EtMgBr，2h，室溫(f)Pd/C，H2(50％)；(g)TPAP，NMMO，2h，室溫(70％)；
路線5由5.1和5.2形成的雜環(huán)核的結構使得前體骨架以一種會聚的方式組合。分別具有α和β取向側鏈的差向異構體5.3以1∶1的比例產生。在此差向異構體混合物中完成進一步轉化。在最后類似物的階段可以進行分離。5.3(α＋β)中的對甲氧基芐基醚轉化為酯5.4(α＋β)，隨后進行的Grignard反應導致側鏈的形成。最后引入醛官能團并形成前體5.6(α＋β)。
由已知6.1(38)為起始物可以很容易地獲得作為通式111c實例的一組五員環(huán)類似物。借助碘化鈉斷裂6.1中的醚鍵形成關鍵中間體碘化物6.2。通過(1)直接偶聯(lián)或(2)將碘代甲基取代基轉變?yōu)榱u基取代基或(3)倒轉碘代甲基取代基的取向或(4)使碘化物轉化為甲?；刖哂械夤倌軋F的側鏈以及在羥甲基取代基上發(fā)生容許反應引入A-環(huán)部分構成該合成過程的中心內容。該策略的實例如下所述并且如路線6所示。
在超聲處理條件下可以借助甲基乙烯基酮和乙基乙烯基酮偶聯(lián)碘代化合物6.2，分別形成6.8和6.9。通過與溴化甲基鎂反應，酮6.8形成相應的叔醇。將伯醇氧化并且借助甲氧基三苯膦-methylide對所制成的醛6.10進行1-C容許反應，隨后經水解得到與A環(huán)偶聯(lián)所需的醛6.12。類似地，6.9與溴化乙基鎂反應并且經過后續(xù)轉化產生6.13。
(a)Cl3SiCH3，NaI，CH3CN(90％)；(b)DIPEA，CH3OCH2Cl，CH2Cl2(86％)；(c)TBAF，THF(88％)；(d)OsO4，NaIO4，THF∶H2O(65％)；(e)LiAlH4，THF，室溫(95％)；(f)(1)9-BBN，THF，60℃；(2)H2O2，NaOH(87％)；(g)Ph3P，咪唑，I2，醚∶CH3CN3∶1(93％)；(h)大孔樹脂-15，MeOH，THF(86％)；(i)CuI，Zn，MVK，EVK，或t-2，4-戊二酸乙酯，EtOH∶H2O7∶3(45％)；(j)Mg，EtI，Et2O，0℃(73％)；(j′)MeLi，Et2O，-78℃(85％)；(k)TPAP，NMMO，分子篩4A，CH2Cl2(66％)；(k′)(CrO3)Py2(″Collins″)，CH2Cl2(35％)；(l)(1)[Ph3PCH2OCH3]+Cl-，nBuLi，醚，-30℃，(2)HCl2N，THF(48％)；(m)KOH，氯代異戊二烯，18-冠-6甲苯，超聲，(40％)；(n)KOH，烯丙基溴，18-冠-6，THF(75％)；(o)(1)Hg(OAc)2，H2O，THF；(2)NaBH4，NaOH(94％)；(p)SO3.Py，Et3N，CH2Cl2∶DMSO 1∶1(71％)；(q)(1)9-BBN，THF，60℃；(2)H2O2，NaOH(95％)；(r)(1)PDC，DMF，40℃；(2)CH2N2，Et3O，0℃(36％)；(s)Mg，EtI(2eq)，Et2O，0℃(92％)；(t)MEMCl，DIPEA，CH2Cl2(80％)；(u)(1)NaNO2，DMF，尿素，25℃(45％)；(2)NaOMe(1.3 eq)，MeOH；(3)O3，Na2S，-78℃(70％)；(v)(EtO)2P(O)CH2CH＝CHCOOEt，LDA，THF(91％)；(w)H2/Pd(4 atm)，3h(80％)；(×)Me2BBr，ClCH2CH2Cl∶CH2Cl21∶6(93％)；(y)Mg，MeBr，THF；(z)TBAF，THF
路線6另外，在對羥基進行保護后，堿引發(fā)脫除碘化物6.2形成烯烴6.3。對6.3進行硼氫化過程得到1∶1比率的兩種非對映體。分離后，將異構體6.6轉化為碘化物6.7。如對差向異構體6.2所作的描述，使用6.7合成關鍵中間體6.16。
氧化斷裂6.3中的雙鍵與還原所形成的酮導致差向異構的醇6.4與6.5形成。該混合物經過Williamson醚合成法處理得到烯丙基醚6.17α和6.17β。向該雙鍵中加水，水解MOM-醚并且氧化所形成的伯醇得到可以被HPLC(己烷-丙酮9∶1)分離的差向異構醛6.19α和6.19β。借助nOe測量值建立兩種差向異構體的相應結構。按照已經描述的對6.10進行的1-C容許反應，得到中間體6.21α和6.21β。
6.4與6.5的陰離子混合物與烯丙基溴反應產生6.18(α＋β)混合物。經過終端雙鍵的硼氫化反應，氧化與重氮甲烷的處理導致生成與溴化乙基鎂反應的相應的羧甲基酯。隨后水解MOM醚并且氧化伯醇，得到借助HPLC被分離的差向異構醛。借助nOe測定值建立6.20α和6.20β的相應結構。隨后進行1-C容許反應，分別得到6.22α和6.22β。下面介紹醛6.12、6.13、6.16、6.21α、6.21β、6.22α和6.22β與A-環(huán)之間進行的偶聯(lián)反應。
此外，碘化物6.2通過相應的硝基化合物39轉化為醛6.24，這樣便引入了側鏈。這可以通過膦?；∠┧狨ミM行Horner-Witting型反應，隨后經過催化加氫完成。此后按照對6.12所述內容進行1-C容許反應。所形成的帶有陰離子13.1的6.26經過偶聯(lián)反應(24)生成中間體6.27。將酯官能團轉變?yōu)槭宕?。這一過程為構造類似物的實例，其中所需側鏈在Lythgoe偶聯(lián)反應之后形成。
在另一實例中，碘代化合物6.2在超聲處理條件下與反式-2，4-戊二酸的乙酯偶聯(lián)。在6.28經過加氫處理后，所得到的醇6.29如上所述經容許反應形成前體6.30。
類型111c類似物的另一實例具有芳環(huán)并且易于由3-羥基苯乙醇7.1制備(路線7)，其中包括借助酚羥基構造側鏈以及將伯醇氧化為適合于與A環(huán)部分偶聯(lián)的醛官能團。與甲苯磺酸酯7.2形成的醚給出7.3。 (a)KOH，DMSO，4h，室溫(85％)；(b)Et3N，SO3.C5H5N，15分鐘(48％)；(c)CH3I，KO-t.Bu(55％).
路線77.3中的伯醇經氧化后，所得到的醛被雙甲基化為前體7.4。
同樣可以采用多種方法合成通式111c所示類似物。路線8給出幾種可能方式。
在方法1中，上述化合物3.4(路線3)經過上述方式被醚化；待對醇進行去保護后，可以分離得到2種8.1的非對映體。用乙酸汞/硼氫化鈉處理分離得到的醇8.1α和8.1β，隨后經氧化得到醛8.2和8.3，經過常規(guī)的偶聯(lián)過程分別得到類似物22和23。
β-差向異構體8.1β可被轉化為環(huán)氧化物的非對映體混合物，經過氧化形成醛8.4。它是偶聯(lián)成為類似物24的基質。
最后，8.4還可以通過氧化成為相應的酮、與亞甲基三苯基正膦發(fā)生Witting反應和9-BBN氧化反應而生成伯醇的差向異構混合物。伯醇經過甲苯磺?；?，借助3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔的陰離子進行置換引入側鏈；去除保護后得到作為可被分離差向異構體混合物的8.5。用PDC氧化α-差向異構體8.5α，形成醛8.6，類似物25的前體。
(a)ClCH2CH＝C(CH3)2，NaH(89％)；(b)(nBu)4NF(81％)；(c)Hg(OAc)2；NaOH，NaBH4(76％)2混合物(d)PDC，CH2Cl2，室溫(80％)；(e)mCPBA，CH2Cl2，0℃(86％)；(f)PDC，CH2Cl2(73％)；(g)PDC，CH2Cl2(96％)；(h)Ph3P＋CH3Br-，nBuLi，THF(83％)；(i)9-BBN(90％)；(j)TsCl，吡啶(95％)；(k)HC≡CC(Me)2OEE，NaH，DMSO(62％)；(l)(nBu)4NF，THF(92％)；(m)PDC，CH2Cl2(71％).(aa)叔丁基二甲基甲硅烷基乙基乙烯酮縮二乙醇，Hgl2CH2Cl2；(ab)LiAlH4，Et2O；(ac)TBAF，THF(61％來自8.1)；(ad)TBDMSCl，咪唑，DMF(99％)；(ae)O3，MeOH，-30℃，F(xiàn)eSO4，Cu(OAc)2；(af)Pd，H2(4 atm)(61％咪唑8.2)；(ag)TBAF，THF(100％)；(ah)MEMCl，EtiPr2N，CH2Cl2(99％)；(ai)NaBH4，MeOH(70％)；(aj)KOH，18-冠-6，氯-3-甲基-2-丁烯，甲苯，超聲(43％)；(ak)Hg(OAc)2/NaOH，NaBH4(78％)；(al)大孔樹脂-15，MeOH∶THF 1∶1(100％)；(am)CH2Cl2∶DMSO 1∶2，吡啶硫三氧化物復合物，Et3N(69％).(ba)K2CO3，MeOH，1h，室溫(55％)；(bb)BnO-C(＝NH)CCl3，CF3SO3H，CH2Cl2/c.己烷，90min，0℃(60％)；(bc)(i)FOSMIC，BuLi，Et2O，2hrs，0℃；(ii)HCl(37％溶液，12hr，室溫(67％)；(bd)φ3P＝CH-CH2-COO-，THF，2n，室溫(be)CH2N2，Et2O(28％全部)；(bf)MeLi，LiBr，乙醚，2hr，0℃；(bg)Pd/C 10％，EtOAc，H2，6hr，室溫(53％)；(bh)NMMO，TPAP，CH2Cl2，2h，室溫(85％).
路線8路線8還給出了由R-香芹酮(8.7)為原料合成通式111c的類似物的實例。該策略涉及(a)非對映選擇性1，4-加成(b)脫除異亞丙基(40)(c)導入氧雜側鏈。該路線導致可分離非對映異構體形成。
涉及8.7上甲硅烷基化乙烯酮縮二乙醇的1，4-加成給出烯醇甲硅烷基醚。該中間體中酯官能團在水解前易于被還原為羥基官能團。8.8經過臭氧分解并且隨后用鐵與銅鹽處理可以將異亞丙基取代基斷裂。對所得到的雙鍵進行催化加氫并且改變保護基得到MEM醚8.10。隨后用硼氫化鈉還原，得到異構醇8.11。該混合物在異戊二烯基氯作用下形成醚。分離醚8.12、8.13和8.14。它們分別被轉化為叔醇8.16、8.17和8.18。
另一種由化合物8.19、文獻(41)中描述的酮制備通式111c的類似物的方法包括利用羰基官能團構造側鏈，與二乙基(異氰甲基)膦酸酯反應后經過酸解，得到醛8.21。Witting容許反應后產生側鏈。8.22與甲基鋰反應生成叔醇。雙鍵被加氫處理后，隨之發(fā)生芐基醚的斷裂。最后，8.23中伯羥基被氧化，形成前體醛8.24。
通式111e的類似物的合成實例如路線9所示。以公知的同手性烯酮9.1為原料(42)，通過溶解金屬的氨還原形成反式稠合萘烷酮9.2。側鏈的引入涉及與被保護2-甲基-3-丁炔-2-醇的鈉鹽反應，隨后經過脫水形成9.3。催化加氫可以形成萘烷酮9.4，類似物31的前體。 (a)Li，I.NH3，(56％)；(b)NaC≡C-C(Me)2OEE，DMSO(74％)；(c)Tf2O，CH2Cl2，py，DMAP(25％)；(d)H2，Pd，EtOAc(65％)；(e)TMS，咪唑；(aa)HgI2，CH2(OTBAS)(OEt)，Et3N，CH2Cl2，3h，-78℃-室溫(97％)；(ab)甲苯，二醇，H2SO4，分子篩3，10h，回流(75％)；(ac)DIBAH，甲苯，4h，-78℃(93％)；(ad)三乙基二氧磷基乙酸酯，BuLi，THF，17h，-78℃室溫(88％)；(ae)10％Pd/C，己烷，1 atm H2，1.5h，0℃(99％)；(af)MeMgI，乙醚，5h，室溫(85％)；(ag)大孔樹脂15，THF∶水2∶1，12h，室溫(99％)；(ah)TSIM，THF，2h，室溫(97％)；(ai)EtMgI，乙醚，2h，室溫(89％)；(aj)Ph3P+(CH2)3COOBzBr-，LDA，HMPA∶THF1∶1，2h，-20℃(21％)；
路線9路線9還給出了其中雙環(huán)體系之一環(huán)為雜環(huán)的通式111e的類似物的其它實例。其合成法以公知的烯酮9.5(28)為原料，經過共軛加成、形成雜環(huán)和Witting縮合反應。與A-環(huán)以常規(guī)方式縮合成各種羰基衍生物。
111b型類似物的前體的實例帶有環(huán)己酸D-環(huán)，如路線10所示。這些特定實例的起始物料為已知的10.1(43)；酯官能團為構造側鏈的有利因素，羰基官能團可被轉化為甲酰基。10.2按照文獻先例(44)經過烷基化形成作為主要(95％)差向異構體的10.3。待酯官能團被轉化為甲基后，按照傳統(tǒng)步驟，通過臭氧分解斷裂10.6中的末端雙鍵。最后經過去除保護形成酮10.7。 (a)PPTS，丙酮，2h，回流(86％)；(b)LDA，THF，1h，-30℃；5-Br-1-戊烯，HMPA，3h，-78℃(93％)；(c)LiAlH4，Et2O(99.8％)；(d)TosCl，TEA，DMAP，DCM，20h，室溫(95％)；(e)LiAlH4，Et2O，5h，回流(88％)；(f)O3，DCM2.5M NaOH in MeOH 4∶1(v/v)，45 min，-78℃(64％)；(g)PPTS，丙酮，H2O(cat)，3h，回流(75％)；(h)FOSMIC，BuLi，Et2O，15 min，-60℃；HCl 37％，12h，室溫(64％)；(i)Me2S＝CH2，THF，2h，室溫(33％)；(j)BF3.OEt2，Et2O，12h室溫(65％).
路線10由酮形成甲酰取代基屬于公知內容。本文使用兩種方法；其中之一涉及與二乙基(異氰甲基)膦酸酯(45)反應?？梢苑蛛x差向異構醛10.8和10.9。此外，對10.9進行堿催化差向異構反應，得到熱力學性質更為穩(wěn)定的10.8。前體10.8和10.9可在與由6.27合成19過程中相似的條件下通過與13.1偶聯(lián)和有機金屬反應被轉化為類似物。其它方法包括環(huán)氧化物10.10被用作中間體，它隨后被轉化為10.8和10.9的混合物。
帶有5員D-環(huán)的11b型化合物前體的實例如路線11所示。
在一種情況下，由市售5-(羥甲基)糖醛的叔丁基二甲基甲硅烷基醚11.1開始合成過程。與內翁鹽11.2進行Witting反應得到易于轉化為叔醇11.4的酯11.3。最后去除伯羥基的保護和進行氧化，得到前體11.5。
可以由已知的11.6(46)獲得前體11.11，待還原脫除溴原子和形成甲苯磺酸鹽后對雙鍵進行硼氫化處理。隨后差向異構體11.9與側鏈偶聯(lián)。氧化后得到差向異構的醛11.11α＋11.11β。
密切相關的前體可以由(-)-樟腦酸(11.12)獲得。隨后進行還原，SAM II脂酶催化單酯生成，導致兩種羥基官能團的必要的分異作用。11.13經過氧化形成相應的醛，引入側鏈。形成中間體11.14。
一方面，Grinard反應與伯醇的氧化給出前體11.21。另外，11.14易于被轉化為前體11.19和11.20；此時涉及一個附加的催化加氫步驟。
可以由11.21(源于12.1)得到11b型另一D-環(huán)類似物，即8，9-斷-1α，25-(OH)2維生素D3。通過動力學制備的烯醇鹽陰離子形成烯醇衍生物(例如三氟甲磺酸，隨后進行臭氧分解得到11.24。還原相應的甲苯磺酸酯11.25，隨后氧化11.26中的伯羥基，得到8，9-斷C/D環(huán)前體11.27。
(a)THF，HMPA，2h，-20℃(62％)；(b)EtMgBr，Et2O，5h，-10℃(86％用于11.14；75％用于11.17)；(c)TBAF，THF，1h，室溫；(d)SO3-吡啶，CH2Cl2，DMSO，3h，-10℃(40％來自11.4；63％來自11.10；80％來自11.13)；(e)nBu3SnH，100℃；(f)TsCl，Et3N，CH2Cl2，DMAP 71％；(g)(i)9-BBN，THF，60℃；(ii)H2O2，NaOH(85％)；(h)≡-C(Et)2OEE，NaH，DMSO，90 min，65℃(63％)；(i)LiAlH4，THF，Et2O，4h(88％)；(j)乙酸乙烯酯，SAM II，66h，37℃(60％)；(k)三乙基-4-二氧磷基乙酸酯，LDA，THF，24h，0°→25℃；(l)K2CO3，EtOH，室溫(65％總值)；(m)5％Rh/Al2O3，EtOAc，H2(90％)；(n)MeMgBr，Et2O，90 min室溫(86％for 11.18，94％用于11.15)；(o)TPAP，NMNO，CH2Cl2，2h，室溫(80-78％)；(p)LDA，THF，15 min，-78℃，2h，室溫，隨后PhNTf2，18h，0℃(65％)；(q)O3，NaHCO3，MeOH，-78℃，隨后NaBH4，MeOH，18h，-78℃室溫(91％總值)；(r)LiAlH4，THF，Δ，36h(61％)；(s)TPAP，NMNO，CH2Cl2，1h，室溫(50％)；
路線11其特征在于順式稠合雙環(huán)體系的11d型類似物合成過程所用的前體實例如路線12所示。通過下列方式獲得這些前體(α)臭氧分解維生素D2，(b)引入側鏈和(c)C-13差向異構化。已知酮12.1(47)的差向異構化使順式稠合異構體與反式稠合異構體的比值約為3∶1。在與A-環(huán)偶聯(lián)之前保護25-羥基。同樣可以由易被轉化為單甲苯磺酸酯12.3的已知Inhoffen Lythgoe二醇(48)開始。12.3與3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔的陰離子反應后生成兩種前體的中間體12.4。經過氧化與差向異構化得到酮12.5。
另外，消除25-氧官能團得到其中雙鍵可被選擇性環(huán)氧化的12.6。羥基經氧化以及隨后DBU調節(jié)的差向異構化后，得到順式稠合的酮12.7。
(a)NaOMe，MeOH，24 hrs，室溫(73％用于12.2；65％用于12.5)；(b)TMS咪唑，CH2Cl2，3 hrs，室溫(79％)；(c)NaH，DMSO，HC＝C-C(CH3)2OEE(67％用于12.4；56％用于12.12)；(d)PDC，CH2Cl2，2 hrs(84％12.5；69％用于12.7；70％用于12.12)；(e)TsOH，甲苯，60℃(74％)；(f)mCPBA，Na2HPO4，THF(81％)；(g)DBU，CH2Cl2，3d，室溫(h)(i)O3，CH2Cl2∶MeOH(1∶1)，-78℃；(ii)Me2S，室溫，(i)5％HCl，THF(1∶3)，30℃，36 hrs；(j)NaBH4，MeOH，室溫(99％)；(k)TsCl，py，0℃，12 hrs(56％)；(l)三乙基-4-二氧磷基巴豆酸酯DLA，THF，-78℃→室溫3h(85％)；(m)NaOEt，EtOH，室溫21h(62％)；(n)H2，Rh/Al2O3，EtOAc，室溫1.5h(89-93％).
路線12作為重要的事實，能夠在C-20和C-13上同時有效地完成差向異構化。在非還原性操作條件下進行維生素D2的臭氧分解，得到酮醛12.8，在酸催化作用下經差向異構化得到含有4種可能異構體的混合物，借助HPLC可由其中分離出主要組分12.9。更容易完成的是分離在一起的兩種順式稠合異構體并且在分離C-20差向異構體之前還原羰基官能團。12.10中的伯羥基以充分選擇性地被甲苯磺酰化。甲苯磺酸酯12.11與3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔的陰離子偶聯(lián)，隨后被氧化為前體12.12。經過類似的偶聯(lián)形成前體12.13。這些酮和四氫衍生物12.14可以與13.2的陰離子偶聯(lián)，分別形成類似物46，48和47。
12.9中醛官能團與4-膦酰基巴豆酸三乙酯的陰離子之間進行選擇性Horner-Witting反應是可供替代的另一種構造側鏈的方式。這導致12.15生成，隨后形成12.16。與13.2偶聯(lián)后再與適宜的有機金屬反應形成類似物49-52。以S-差向異構體12.8為起始物重復上述步驟產生類似物53-55的前體12.17和12.18。
路線1，2，3，5，6，7，8，9，10，11和12中所述的前體醛或酮與A-環(huán)氧化膦13.1和13.2利用Lythgoe步驟(路線13)偶聯(lián)。這樣獲得表1所示維生素D3的類似物1-55。關于類型C、D和E以及CD、CE和DE的組合形式的5員環(huán)與6員環(huán)(見表1)，需要注意的是這些環(huán)可以是飽和的如環(huán)戊烷或環(huán)己烷，不飽和的如環(huán)戊烯或環(huán)己烯。 R-CHO + 13.1 a.c11.8d+1 3.2a.c21.11d + 13.1 a.b32.5+ 13.1 a.b42.7+ 13.1 a.b 52.7 + 13.2 a.b 62.12 + 13.1 a.b 72.12 + 13.2 a.b 83.7+ 13.1 a.b 95.6+ 13.1 a.b106.12 + 13.1 a.b116.13 + 13.1 a.c126.13 + 13.2 a.c 136.21α+ 13.1 a.c146.22α+ 13.1 a.c156.16 + 13.1 a.c166.21β+ 13.1 a.b176.22β+ 13.1 a.c186.26 + 13.1 a.e.b 196.26 + 13.1 a.f.b 206.3+ 13.1 a.e.b 218.2+ 13.1 a.b228.3+ 13.1 a.b238.4+ 13.1 a.b248.6+ 13.1 a.d.b 258.18 + 13.1 a.b268.16 + 13.1 a.b278.17 + 13.1 a.b288.24 + 13.1 a.b297.4+ 13.1 a.d.b 309.4 + 13.2 a.b 319.9+ 13.1 a.b329.11 + 13.1 a.b33
9.12 + 13.2 a.b 349.14 + 13.2 a.b 359.13 + 13.1 a.b3611.19 + 13.1 a.b3711.20 + 13.1 a.b3811.21 + 13.1 a.b3911.27 + 13.1 a.b4011.11 + 13.1 a.c4111.5 + 13.1 a.b4212.2a + 13.2 a.b 4312.5 + 13.2 a.c 4412.7 + 13.2 a.c 4512.12 + 13.2 a.c 4612.14 + 13.2 a.c 4712.13 + 13.2 a.c 4812.15 + 13.2 a.e.c 4912.15 + 13.2 a.f.c 5012.16 + 13.2 a.e.c 5112.16 + 13.2 a.f.c 5212.17 + 13.2 a.e.c 5312.18 + 13.2 a.e.c 5412.18 + 13.2 a.f.c 5510.8 + 13.1 a.e.b 5610.9 + 13.1 a.e.b 57(a)n.BuLi，THF，-78℃；(b)n.Bu4NF，THF；(c)大孔樹脂-15，MeOH；(d)PPTS，CH2Cl2；(e)MeMgX，THF，室溫(f)EtMgX，THF，室溫。
路線13這些環(huán)還可以被選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵素、羥基和由醚與酯之類由其衍生的官能團以及胺和諸如N-烷基化胺與酰胺之類由其衍生的官能團的取代基中一個或多個取代。
采用傳統(tǒng)的A-環(huán)氧膦與反式稠合CD-環(huán)酮進行Horner-Witting偶聯(lián)毫無例外地在7，8-雙鍵上形成E-立體化學。對上述新型類似物中中央CD-環(huán)體系進行徹底改進會改變轉化的立體選擇性。在對其中α-位與傳統(tǒng)實例相比分異較小的環(huán)烷酮進行Witting縮合反應時，這一點尤為真實。因此，這一問題在111a、111d和111e型類似物的合成過程中尤為可能出現(xiàn)。作為一個實例，對萘烷酮9.4進行Witting縮合反應，形成E-和Z-衍生物14.1和14.2的2∶1混合物，它們被進一步水解成為以2∶1異構體的混合物形式分離出的類似物31。類似的實例是對3.7進行該反應，得到E∶Z-異構體14.3和14.4的可分離4∶1混合物。
然而，在其它情況下也會出現(xiàn)這一立體選擇性問題。作為一個實例，對醛11.27進行Witting縮合反應，得到14.5和14.6的可被分離的E∶Z混合物，水解后其中之一形成類似物40。
在較高溫度下，具有天然三烯體系的維生素D衍生物易于重排成為所謂的前維生素D衍生物(路線15)。在天然系列中，維生素D結構在平衡中占主導地位(在25℃下近似比值＝9∶1)。然而，分子中CD-環(huán)部分實質性變化會對平衡組成產生明顯的影響。此外，與天然衍生物中的情形相比，維生素更易轉化為前維生素。 (a)nBuLi，13.2，THF，-78℃；(b)nBuLi，13.1，THF，-78℃
路線14作為一個實例，羰基衍生物2.7經過常規(guī)Witting-Hornor偶聯(lián)反應和有些難以進行的甲硅烷基保護基的水解(40℃，40小時；TBAF/THF)過程，形成由類似物5及其呈相應的前維生素形式的化合物58組成的混合物。
路線15對于某些類型的類似物來說，19-降A-環(huán)的存在是必不可少的。V11型酮在被用作19-降類似物的前體時，可以采用Lythgoe步驟與作為氧化膦1V實例之一的13.2或作為替代方式與V1型炔偶聯(lián)。還可以將酮V11轉化為可以與V中羰基官能團反應的乙烯基溴V111。19-降-A環(huán)前體V與V1為13.2的替代形式并且可以由(-)-奎尼酸16.1獲得。該方法基于在天然系列(19亞甲基)中存在實例的“環(huán)維生素”策略。其兩個基本特征在于同時脫除16.1中的1-和4-羥基官能團以及形成雙環(huán)〔3，1，0〕己烷骨架。內酯16.2中的5-羥基得到保護，例如成為叔丁基二甲基甲硅烷基醚；16.3可以與少量區(qū)域異構體分離。借助作為多個潛在方法(29)之一的Barton-McCombie脫氧合作用通過二硫代羰基咪唑烷16.4除去這兩個羥基。溶劑分解所形成的16.5，得到16.6。將羥基官能團轉化為適宜的離去基團，經過堿引發(fā)生成環(huán)丙烷后，得到酯16.8?，F(xiàn)在很容易得到2種前體16.10和16.11，形成炔的可能的方法之一是醛16.10與重氮甲基膦酸二甲酯(35)反應。16.11與V11型適宜的酮(如12.2b)之間的偶聯(lián)反應如在天然系列中所進行的方式完成，包括16.11的陰離子的反應，所形成的丙炔醇單元被LiAlH4還原以及酸催化溶劑分解后得到19一降維生素類似物43。
醛16.10還可以直接用于與由V111型乙烯基鹵(如16.12)衍生的適宜的乙烯陰離子進行的反應。乙烯基鹵可以由酮借助例如Witting型成烯反應得到。 (a)TsOH，甲苯，Δ，15h(79％)；(b)TBDMSCl，imid，DMAP，DMF室溫，12h(66％)；(c)(imid)2C＝S，DMAP，Δ，3d(87％)；(d)Bu3SnH，AIBN，甲苯Δ，5h(55％)；(e)NaOMe，MeOH，0℃，1h(100％)；(f)p-BrC6H4SO2Cl，CHCl3，py，0°室溫，13.5h(100％)；(g)t-BuOK，t-BuOHΔ，1h(71％)；(h)DIBAH，甲苯，-78℃，2h(98％)；(i)PCC，CH2Cl2室溫，2h(90％)；(j)(MeO)2P(O)CHN2，t-BuOK，-78℃→室溫18h(89％)；(k)16.12，t-BuLi；Et2O；-78℃；50 min；16.10，1h(46％)；(l)p-TsOH，H2O-二噁烷(1∶3)，63℃，6h(78％)；(m)Ph3P＋CH2Br；Br-；NaN(TMS)2，THF，-68℃，1h；12.2，-68℃，1h，室溫過夜(56％)；(n)16.11，n-BuLi，THF，-50℃，1h，12.2室溫，30 min(55％)；(o)LiAlH4，NaOMe，THF，回流，2h，(50％)；(p)p-TsOH；H2O-二噁烷(1∶3)，63℃；6h(40％).
路線16
表1.其編號如制備過程與實施例所示的式1所示化合物的某些具體實例8 14 13 17 20 側鏈22，23，... 10類型 R1R2R′2R3R′3R4R′4R5R′5XY Y1 無環(huán) -H-H-H-H -H -H-H-H-H-CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH22 CD-H-H -H-H -CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OH H H-(CH2)2-(S)-CH(OH)--(CH2)2-3 CD -H-H -CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3--(CH2)2-4 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2-(S)-CH(OH)CH(CH3)2＝CH2-(CH2)3-5 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2-(R)-CH(OH)CH(CH3)2＝CH2-(CH2)3-6 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2-(R)-CH(OH)CH(CH3)2H H-(CH2)3-7 C -H-H -CH3-CH3-H-H -CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-8 C -H-H-CH3-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OHH H-(CH2)3-9 C -H-H -CH3-H -H-H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)310 E-H-H-H-CH3O -H -CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2CH2-O11 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(CH3)2OH＝CH2-(CH2)2-12 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-13 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH -H-H-(CH2)2-14 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)2-15 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-16 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-17 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)2-18 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-19 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)2-20 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2-(CH2)2-21 E-H-H-H-CH3-CH3-CH3-H -CH2CH2CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2-(CH2)2-22 E-H-H-H-CH3-H -H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-23 E-H-H-H-CH3-H -H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-24 E-H-H-H-CH3-H -H -H -OCH2CH(-O-)C(CH3)2＝CH2-(CH2)3-25 E-H-H-H-CH3-H -H -H -CH2C≡C-C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-26 E-H-H-H-H-CH3-H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-27 E-H-H-H-H-CH3-H -H -OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-28 E-H-H-H-H -H -CH3-H-OCH2CH2C(CH3)2OH ＝CH2-(CH2)3-29 E-H-H-H-H-CH3-CH3-H-CH2CH2CH2C(CH3)2OH＝CH2-(CH2)3-30 E-H-CH3-CH3-CH3-H -OCH2CH2CH2C(Et)2OH ＝CH2CH＝CH-CH31 CE -H-H-CH3-H-H -H -H (R)-CHCH2CH2C(Me)2OH H H-(CH2)2-(S)-CH- -CH2-32 C -H-H-H-H-H -H (Z)-CHCH2CH2C(Me)2OH ＝CH2-(CH2)2-(S)-CH-(OH)-33 CE -H-H-H-H-H -H -CH2CH2CH2C(Me)2OH ＝CH2-(CH2)2-(S)-CH- -O-34 CE -H-H-H-H-H -H -CH2-(E)-CH＝CHC(Me)2OH H H-(CH2)2- (S)-CH- -O-35 CE -H-H-H -H-H -H -CH2CH2CH2C(Et)2OHH H-(CH2)2-(S)-CH- -O-36 CE -H-H-H -H-H -H -CH2CH2CH2C(CH3)2OH H H-(CH2)2-(S)-CH- -O-37 D-H -H -CH3-CH3-CH3-H-H -CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2-(CH2)238 D-H -H -CH3-CH3-CH3-H-H -CH2CH2CH2C(Et)2OH＝CH2-(CH2)239 D-H -H -CH3-CH3-CH3-H-H (E)-CH-(E)-CH＝CHC(Me)2OH ＝CH2-(CH2)240 D-H -H -CH3-(CH2)3-H -HCH3-CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2-(CH2)241 D-H -H -CH3-CH3-H -H-H CH2-C≡CC(Et)2OH＝CH2-(CH2)2-42 D-HO -H -CHCH2CH2C(Et)2OH ＝CH2CH-CH43 CD -H-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(CH3)2OHH H(CH2)3(CH2)244 CD -H -CH3-H-H-CH3-CH2C＝C-C(CH3)2OH H H(CH2)3(CH2)245 CD -H -CH3-H-H-CH3-CH2C≡C-C(O-CH2)2CH3H H(CH2)3(CH2)246 CD -H -CH3-H-CH3-H-CH2C≡C-C(CH3)2OH H H(CH2)3(CH2)247 CD -H -CH3-H-CH3-H-CH2CH2CH2C(Me)2OH H H(CH2)3(CH2)248 CD -H -CH3-H-CH3-H-CH2C≡C-C(Et)2OH H H(CH2)3(CH2)249 CD-H-CH3-H-CH3-H(E)-CH＝CH-(E)-CH＝CHC(Me)2OHHH(CH2)3(CH2)250 CD-H-CH3-H-CH3-H(E)-CH＝CH-(E)-CH＝CHC(Et)2OHHH(CH2)3(CH2)251 CD-H-CH3-H-CH3-H-CH2CH2CH2CH2C(Me)2OH HH(CH2)3(CH2)252 CD-H-CH3-H-CH3-H-CH2CH2CH2CH2C(Et)2OH HH(CH2)3(CH2)253 CD-H-CH3-H-H-CH3(E)-CH＝CH-(E)-CH＝CHC(Me)2OHHH(CH2)3(CH2)254 CD-H-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2CH2C(Me)2OH HH(CH2)3(CH2)255 CD-H -CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2CH2C(Et)2OHH H(CH2)3(CH2)256 D -H -H -CH3-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2(CH2)357 D -H -H -CH3-CH3-H-H-CH3-CH2CH2CH2C(Me)2OH＝CH2(CH2)3
本發(fā)明的維生素D的類似物，其特征在于盡管其中心部分的結構得到徹底改善，但是仍然保持著類似于維生素D的生物活性。尤其是不同時具備維生素D骨架的5員和6員環(huán)特征的和可被視作維生素D的非甾族類似物的那些衍生物，它們構成了全新系列維生素D類似物的第一批實例。
具體地講，傳統(tǒng)的反式稠合全氫化茚(perhydrindane)CD-環(huán)體系對于生物活性而言似乎并非必不可少的。同時發(fā)現(xiàn)，具備非天然順式稠合CD-環(huán)體系的甾族類似物事實上呈現(xiàn)活性，然而在此情況下，A-環(huán)的結構不應該存在優(yōu)先重排為前維生素D形式的可能性。
最后，中心部分存在特定確定地限制結構特征如環(huán)和/或烷基取代基似乎是必要的，原因是具有線性未取代的中心鏈的衍生物(1)不具備活性。
我們發(fā)現(xiàn)屬于新的一類藥物、包括具有改進CD環(huán)結構的維生素D類似物在內的上述化合物對細胞功能如抑制細胞增殖(非惡性細胞如角質形成細胞，惡性細胞如乳腺癌細胞、骨肉瘤細胞與白血病細胞)的選擇活性并且對引發(fā)細胞分化(例如上述細胞種類)非常有效，但是依據(jù)對患佝樓病的雞進行的估評(測量血清與骨鈣、兩種維生素D-從屬蛋白、血清骨鈣蛋白和十二指腸鈣結合蛋白D)以及對體內維生素D量達到飽和狀態(tài)的正常小鼠進行估評(采用類似的終點)可知它對鈣與骨平衡產生極低的功效。因此，與傳統(tǒng)的維生素D化合物不同，新藥對于鈣與骨平衡不會產生同樣的有害影響。按照先有技術，出人意料的是被稱作CD環(huán)的傳統(tǒng)維生素D結構的中心部分對于維生素D激素的全部作用并非必不可少的，同樣令人吃驚的是相反地對這部分的改進表現(xiàn)為能被用于治療多種疾病的維生素D活性光譜的選擇性活性。具體地，這些新藥物可被用于防治-免疫失調如自身免疫病(如，但不限于糖尿病類型I、多發(fā)性硬化、狼瘡及其類似疾病、哮喘、腎小球性腎炎等)，免疫系統(tǒng)選擇性功能障礙(例如愛滋病)和免疫排斥的預防〔如移植排斥(例如腎、心臟、骨髓、肝、胰島或全部胰腺、皮膚等)或預防移植物抗宿主疾病〕。這一新發(fā)明的藥物既可以單獨使用又可以與其它已知的用以便干擾免疫系統(tǒng)的藥物(例如環(huán)孢菌素、FK506、糖皮質素、單克隆抗體、細胞因子或生長因子)組合使用。與新化合物的免疫活性相似，它對其它炎癥(例如類風濕關節(jié)炎)可望產生類似功效。-皮膚疾病，其特征在于增殖過快和/或炎癥和/或(自身)免疫反應(例如，牛皮癬、角化不良、痤瘡)。此外，由于這些藥物能夠刺激皮膚細胞的分化，所以它們可被用于防治包括由于化療或照射引起的禿發(fā)病在內的不同原因造成的禿病。-增殖過快癥與癌癥如皮膚增長過快癥(例如牛皮癬)與多種癌癥及其轉移(所有類型具備或可被誘導具有維生素D受體的癌癥如，但不限于乳腺癌、血癌、骨髓發(fā)育異常綜合癥和淋巴瘤、鱗片狀細胞癌和胃腸癌、黑素瘤、骨肉瘤)。新發(fā)明的藥物同樣可以適宜的形式和給藥途徑單獨使用或與其它已知適用于治療這類癥狀的其它藥物組合使用。這些新藥與傳統(tǒng)的化療劑不同，還能夠刺激細胞分化，所以特別適用于這些疾病。-內分泌失調，維生素D類似物能夠調節(jié)激素分泌如增大胰島素分泌或選擇性抑制甲狀旁腺激素分泌(例如慢性腎衰竭與繼發(fā)性副甲狀腺機能亢進)。-其特征在于細胞內鈣調節(jié)不正常的疾病，新藥能夠在很大程度上依賴于細胞內鈣運動而發(fā)揮作用的細胞(例如內分泌細胞、肌肉…)產生有益的功效。
這一新化合物即可以用于治療人體疾病又可以用于獸醫(yī)。
該新化合物的有效用量依據(jù)適應癥、給藥途徑和待治療物種(動物/人)而變化。該化合物可以通過腸道、非腸道或局部給藥。在治療皮膚病時，優(yōu)選采用軟膏、乳油或洗液進行局部給藥以便代替全身治療，藥劑以0.1-500微克/克為佳。以片劑、膠囊、液體或處于適宜載體、稀釋劑和/或非腸道注射液溶劑中的消毒制劑形式的系統(tǒng)給藥依據(jù)適應癥和臨床/獸醫(yī)情況每天使用微克量的該化合物。
新化合物與天然或現(xiàn)存維生素D代謝物或類似物相比的優(yōu)點在于引發(fā)細胞分化、抑制細胞增殖和細胞活性調節(jié)的固有活性，與此同時表現(xiàn)出降低的體內血鈣效應。的確，存在于其它維生素D代謝物或類似物中的這種血鈣效應被視為不希望有的副效應，原因是上述適應癥所需的劑量有時是超生理的并且在使用其它維生素D代謝物或類似物時會導致嚴重的血鈣失常。
1.新型維生素D類似物的粘合特性。
用于評估新型類似物的粘合特性的方法就是用于甾族激素(包括維生素D在內)粘合檢測的先有技術水平的實例。
1α，25-(OH)2D3類似物與維生素D受體的親和力借助它們與〔3H〕1α，25-(OH)2D3(比活性180Ci/毫摩爾Amersham，Buckinghamshire，UK)競爭粘合由正常豬(22，23)身體上得到的腸道粘液均漿的高速上清液的能力進行估評。在4℃培養(yǎng)20小時并且通過添加被葡聚糖涂敷的活性炭而產生相分離。對于1α，25-(OH)2D3的親和力為1.06±0.38×1010M-1(M±SD，n＝10)。類似物的相對親和力由其從它的受體中移出50％〔3H〕1α，25-(OH)2D3所需的濃度計算，與1α，25-(OH)2D3相對照(被指定為100％)(表2)。
對于hDBP的相對親和力通過培養(yǎng)〔3H〕1α，25-(OH)2D3和提高1α，25-(OH)2D3或其類似物(帶有純化hDβP(0.2μM)，1毫升(0.01M Tris-HCl，0.154M NaCl，pH＝7.4)的濃度，在4℃，歷時3小時)，隨后通過添加冷葡聚糖涂敷的活性炭產生相分離來測定。
表2給出借助新型類似物的某些實例獲得的結果。這些數(shù)據(jù)清楚地表明對維生素D受體具有結合力，這對其生物活性是必需，而與1α，25-(OH)2D3相比其對維生素D結合蛋白的結合力(被稱為DBP)下降。本發(fā)明人先前已經在論及其它維生素D類似物時指出這類對DBP結合力的降低會提高細胞分化相對于血鈣效應的比值(23，27)。
2.新型維生素D類似物對細胞增殖和細胞分化的功效。
按照先有技術狀態(tài)使用細胞培養(yǎng)體系-為了評估對非惡性細胞增殖所產生的功效，尤其是評估用于治療皮膚疾病的潛力，在人的正常角質形成細胞的培養(yǎng)物中試驗該新型化合物。借助Kitano和Okada的方法的改進方式(38)培養(yǎng)與分離人皮膚角質形成細胞。
簡言之，將來自乳腺腫瘤患者的活檢的皮膚切成3-5毫米的小塊并且在4℃在分散酶溶液(20 Boehringer單位/毫升)中浸泡過夜。由真皮上剝離下表皮，用不含鈣和鎂的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌并且在室溫下于0.25％胰蛋白酶溶液中培養(yǎng)和浸泡10分鐘。隨后通過添加含有10％FCS的PBS終止反應。在4℃下離心分離10分鐘(800轉/分)后收集細胞。經過用PBS洗滌后將丸粒懸浮于Becton Dickison 25 cm2primaria燒瓶內的培養(yǎng)介質中。在37℃和5％CO2的空氣中培養(yǎng)角質形成細胞。幾小時后，更換介質。每隔一天更新一次介質〔Gibco含有表皮生長因子(5ng/ml)，牛腦垂體提取液(35-50微克/毫升)和抗體的角質形成細胞介質〕直至鋪滿為止。
在96孔平板上培養(yǎng)角質形成細胞，24小時后用各種濃度的維生素D類似物處理，隨后用1uCi〔3H〕胸苷脈中標記3小時。用PBS將培養(yǎng)物洗滌3次并且用10％(V)冰冷三氯乙酸洗滌2次。用1M NaOH加溶細胞，在閃爍計數(shù)器中計數(shù)放射性。-為了估評對細胞增殖和引發(fā)細胞分化所產生的影響，使惡性細胞在體外生長，并且通過測量細胞數(shù)目，蛋白質含量與摻入的放射性胸苷評估其增殖狀況。作為人體白血病細胞(HL60)這一惡性細胞的實例，采用人體骨肉瘤細胞(MG 63細胞)以及鼠類和人體乳腺癌細胞(MCF7，MFM 223和GR細胞)。此外，當與其它抗癌藥(例如視黃酸、抗雌激素)結合使用進行試驗時，表現(xiàn)出附加功效。HL-60細胞以1.2×10.5細胞/毫升的速率被播種，將1α，25-(OH)2D3或其類似物加至乙醇(最終濃度＜0.2％)，處在RPM11640介質，補充有10％熱鈍化胎牛血清(FCS)，在37℃下，歷時4天。隨后按照(22)采用血細胞計數(shù)器通過NBT還原測試分析細胞的成熟程度或者通過計數(shù)細胞與〔3H〕胸苷摻入量分析細胞的增殖。MG63細胞以5×103細胞/毫升被播種于96孔平底培養(yǎng)皿(Falcon，Becton Dickinson，NJ)在體積為0.2毫升的DMEM和0.2％FCS中，與1α，25-(OH)2D3或其類似物一起被培養(yǎng)72小時。隨后在培養(yǎng)介質中采用同源人體骨鈣蛋白BR1A(39)測定骨鈣蛋白。在DMEM/營養(yǎng)物混合F-12(HAM)介質(用10％FCS補充)生長乳腺癌細胞(MCF-7或GR)。在96孔組織培養(yǎng)皿(Falcon3072)中培養(yǎng)細胞(5000/孔)24小時后，在有/沒有1α，25-(OH)2D3或類似物存在條件下培養(yǎng)72小時隨后細胞與〔3H〕胸苷(1μuCi/孔)培養(yǎng)4小時，隨后在NaOH(0.1M)中收集并且計數(shù)放射活性。借助Pierce BCA蛋白分析(Rockford，IL)測定細胞的蛋白含量。
表2及

圖1-5給出了由某些新型類似物獲得的結果。-為了評估新藥的免疫潛能，按照先有技術方法在體外混合淋巴細胞試驗方式測試其生物活性，此外在體外測試該類似物對HL60細胞分化為成熟單核細胞的誘導作用的影響。此外在體內它們通過降低鼠體內移植物抗宿主反應的潛力與防止患實驗過敏性腦炎的小鼠模型體內發(fā)生神經性偶然事件表現(xiàn)出其免疫潛能。-新型類似物活化通常被天然維生素D代謝物使用的基因途徑的能力通過使用維生素D效應元件的數(shù)個同向重復序列構成物進行轉染研究而得到體現(xiàn)(使用小鼠骨橋蛋白或大鼠骨鈣蛋白VDRE序列(與CAT或hGH報道基因，J.White和G.N.Hendy，Montreal，加拿大和M.R.Haussler，Tucson，Arizona偶聯(lián)))。
表2為某些選擇性的新型維生素D類似物的生物特性的總結對維生素D受體/血漿維生素D-結合蛋白的親和力，它們誘導細胞分化/抑制人體白血病(HL-60)、骨肉瘤(MG-63)、人體乳腺癌(MCF-87)細胞和人體角質形成細胞增殖的潛能。生物數(shù)值被表示為1α，25-(OH)2D3活性的％表示(其活性的50％，B50)。
表2親合性細胞分化/細胞增殖 鈣血清化合物編號 豬受體 人體白蛋白DHL-60 MG-63 MCF-7角質形成細胞 雞元件結合蛋白1 0.1 0.1 0.1 0.2 / / /2 00 75 4.5 / / /3 100 10 720 75 / / /4605 500 100 20002000 ＜1580 10 40001000 6000500096352 30001000 1000 /18760 20 1000 700 6000 / 58453 ＞1000 300 3000 / ＜0.111 8 19 30 35 30 10 ＜0.112455 250 135 80 100 ＜0.116150 12 10 / 300.218 40 10 /40 35 ＜0.11913 50 10 30 / / /20288 75 30 / / /38802 100 // / 243257 40 100 20 1000.144262 320 150 1000 7000.145 2.5 1.5 80 10 20 / 14630 ＜0.5 1650 500 1950100024780 ＜0.5500 450 105010001048400.3 2200 800 1500 350150 90 40 / 100 600.151 1002 600 400 600 4000.852 1000 600 900 2000 3001.654201 30 10 // 0.455300 65 3 // 0.356 / 70 100 / // /58 31 650 115 700 1000 ＜13.體內評估免疫活性為了評估類似物的免疫活性，使用公知的防止患自發(fā)糖尿病NOD小鼠體內自身免疫疾病重現(xiàn)模型。當將同生NOD胰島移植在患自發(fā)糖尿病NOD小鼠的腎囊下面時，糖尿病僅被治愈數(shù)日，因為在不存在免疫調制治療的情況下，新移植的胰島在14天之內被毀壞，環(huán)孢菌素A，作為公知的免疫抑制劑僅僅能夠以接近毒性劑量(15毫克/千克/日)延遲病癥復發(fā)。將低于治療劑量CyA(7.5毫克/千克/日)與少量、非血鈣劑量新型類似物之一(No.46，表1)(10微克/千克/2日)結合使用，觀察到長時間移植存活，即使中斷治療(60天)后移植仍然能夠存活(表3)。
表3胰島的平均存活與范圍 鈣血癥天 毫克/分升對比 8(5-13) 9.7CyA 7.5毫克/千克/天 15(4-42) 10.1CyA 15毫克/千克/天＞58(22-＞90) 10.1Nr 46 102日微克/千克/ 19(6-51) 8.5Nr 46 10微克/千克/2日+CyA 7.5微克/千克/＞69(23-＞90) 9.14.新型維生素D類似物的血鈣效應-為了評估體內血鈣效應，使用小雞與小鼠進行試驗。在三周齡的被連續(xù)注射10天1α，25-(OH)2D3或其類似物(22，23)的缺乏維生素D的雞體內對類似物的抗佝僂病活性進行試驗。測定血清鈣(借助原子吸收比色計)和骨鈣蛋白(借助比放射免疫測定)、十二指腸鈣結合蛋白D-28K(借助放射免疫測定)和骨鈣含量。通過每日皮下注射1α，25-(OH)2D3、其類似物或溶劑經過7天而達到維生素D飽和的正常NMRI小鼠體內采用血清、骨和尿鈣排泄與血清骨鈣蛋白(借助特定小鼠放射免疫測定)作為參數(shù)(40)測試最令人感興趣的類似物的高血鈣效應。
某些新型類似物得到的代表性數(shù)據(jù)示于表6。
圖1所選用的新型維生素D類似物對于來自豬腸道粘液(A和B)的維生素D受體和對于所選用的新型維生素D類似物的人體維生素D-結合蛋白(C和D)的親和性。
符號1α，25-(OH)2D3化合物4□化合物5 ▲化合物58(具備前維生素D3構型)○化合物11△化合物12■化合物14化合物17圖2借助選擇的新型維生素D類似物誘導人體前髓白血病細胞分化，通過以NBT還原測定的其誘導超氧化物形成的能力估評這一誘導效應。
圖3借助選擇的新型維生素D類似物誘導人體骨肉瘤細胞(MG-63)分化，通過以〔3H〕胸苷摻入測定的其抑制這些細胞中細胞增殖與其誘導骨鈣蛋白分泌的能力進行估評。
圖4借助選擇的新型維生素D類似物抑制人體乳腺癌細胞(MFM-223和MCF-7)中由于非甾類維生素D類似物引發(fā)的細胞增殖，通過〔3H〕胸苷摻入量進行估評。
圖5借助選擇的新型維生素D類似物抑制人體角質形成細胞增殖，通過其抑制體外〔3H〕胸苷摻入的能力進行評估。
圖6選擇的新型維生素D類似物的血鈣效應，經過連續(xù)10天的肌內注射治療后在缺乏維生素D的雞體內進行評估。測定血清與骨鈣、血清骨鈣蛋白和十二指腸鈣結合蛋白濃度以便評估血鈣功效。
實施例1合成順式萘烷酮1.2b向AlCl3(2克，14.99毫摩爾)于甲苯(250毫升)的-78℃懸浮液添加1.1。在氬氣中將該溶液攪拌1小時，同時將溫度升至室溫。借助電動注射器以2毫升/15分鐘的速率加入異戊二烯(11毫升，0.11摩爾)于甲苯(80毫升)中的溶液。6小時后，將混合物傾入冰冷卻的飽和NaHCO3溶液。用Et2O萃取溶液并且干燥(Na2SO4)合并后的有機相。部分蒸除溶劑并且通過用Et2O洗提的短硅膠通道過濾，經過HPLC(硅膠；EtOAc∶異辛烷＝4∶96)得到1.2a(3.27克，74％)。
向1.2a(1.3克，4.5毫摩爾)的甲醇(94毫升)溶液滴加2MNaOH的甲醇(67毫升，139.1 4毫摩爾)溶液。2小時后，添加固體CO2并且濃縮溶液。將殘余物傾入水中并且用Et2O萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)后通過短路硅膠過濾，用Et2O洗提。HPLC純化(硅膠；EtOAc∶異辛烷＝4∶96)得到1.2b(1.25克，94％)。Rf0.52(異辛烷∶丙酮90∶10).IR(KBr)1712，1469，1443，1366，1254 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.34(1H，bs)；3.91(1H，s)；2.83(1H，td，J＝5.81，14.1)；2.58(1H，dt，J＝19.2，26.45)；2.33(1H，tm，J＝15.07)；2.22(1H，ddd，J＝13.9，4.25，2.4)；2.17(1H，m)；2.09(1H，dddd，J＝13.9，5.9，3.4，2.5)；1.84(1H，ddd，J＝1.18，4.28，14.1)；1.8(1H，m)；1.74(1H，dd，J＝16.6，5.0)；0.94(9H，s)；0.12(6H，s)；0.65(3H，s)ppm.
實施例2合成1.3b向1.2b(1.1克，3.74克摩爾)的甲醇(60毫升)溶液中以小批量在0℃下添加固體NaBH4(0.7克，18.67毫摩爾)。在室溫下將溶液攪拌過夜。濃縮溶液并將殘余物溶于水，用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑并且經過HPLC純化(硅膠；丙酮∶己烷＝8∶2)得到1.3a(954克，86％，Rf＝0.36；丙酮∶己烷＝1∶9)。
向被冷卻(0℃)的1.3a(800毫克，2.7毫摩爾)和DIPEA(6毫升，65.61毫摩爾)的CH2Cl2(30毫升)溶液中滴加MEMC1(2.75毫升，24.08毫摩爾)。室溫下將溶液攪拌3小時，并且用Et2O(100毫升)稀釋。用0.1N HCl溶液(30毫升)、飽和NaHCO3(30毫升)和鹽水洗滌混合物。干燥(MgSO4)有機層并且濃縮。柱色譜(硅膠；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.3b(1.02克，98％)。
Rf0.72 (丙酮∶己烷1∶9).
1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.3(1H，m)；4.86(1H，d，J＝7.12)；4.69(1H，d，J＝7.12)；3.67-3.79(3H，m)；3.55(2H，t，J＝7.3)；3.38(3H，s)；3.22(1H，dt，J＝4.75，10.1)；2.4-2.48(1H，m)；2.16(1H，t，J＝13.5)；1.84-1.60(5H，m)；1.63(3H，s)；1.47-1.37(3H，m)；0.9(9H，s)；0.05(6H，s)ppm.
實施例3合成1.4向1.3b(1克，2.6毫摩爾)于丙酮/水＝3∶1(20毫升)中的溶液添加NMMO(335毫克，2.9毫升)和OsO4(100毫克，0.39毫摩爾)，將溶液在室溫下攪拌過夜。加入固體Na2S2O3，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有機層，濃縮和通過短路硅膠(用Et2O洗提)過濾。將α-二醇(86％)溶于丙酮/水(3∶1)(24毫升)并且冷卻(0℃)溶液。以小批量添加NaIO4(1.132克，5.294毫摩爾)。在氬氣氛中于室溫下攪拌該混合物過夜。隨后過濾溶液，濃縮并且將殘余物溶于水中。用CH2Cl2(3×)萃取溶液。用鹽水洗滌有機層。并干燥(MgSO4)。蒸除溶劑后，得到無色油狀物(98％)。將其(650毫克，1.56毫摩爾)溶于KOH(2克)于水(100毫升)的脫氣溶液中。在氬氣流中于60-80℃下將混合物攪拌過夜，隨后用CH2Cl2萃取溶液，用Na2SO4干燥有機層。通過短路硅膠(用Et2O洗提)過濾，HPLC提純(硅膠；丙酮∶己烷＝5∶95)得到1.4(436毫克，53％)。Rf0.81(EtOAc).IR(膜)1669；1560；1458；1376；1235；1035 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.70(1H，dd，J＝5.25，2.40)；4.83(1H，d，J＝7.07)；4.73(1H，d，J＝7.07)；4.72(1H，m)；3.76-3.67(2H，m)；3.64(1H，dt，J＝10.36，4.35)；3.55(2H，dt，J＝4.7)；3.38(3H，s)；2.64(1H，ddd，J＝16.8，6.6，3.2)；2.45(1H，ddd，J＝22.4，6.6)；2.35(1H，dm，J＝12)；2.24(3H，s)；2.02(1H，dddd，J＝2.02，3.98，11.3，16.8)；1.87(1H，m)；1.73(1H，ddd，J＝13.3，6.03，2.9)；1.60-1.43(2H，m)；0.80(9H，s)；0.01(3H，s)；-0.1(3H，s)ppm.
實施例4合成1.5a在1大氣壓H2、在10％Pd/C(20毫克)存在下將1.4(320毫克，0.80毫摩爾)的己烷(3毫升)冷卻(0℃)溶液攪拌1.5小時，隨后通過短路硅膠(用Et2O洗提)過濾。蒸發(fā)溶液并且將殘余物溶于MeOH(10毫升)。在0℃加入NaOMe(40毫克)，將溶液攪拌3小時，同時將溫度升至室溫。濃縮混合物并且將殘余物溶于飽和NH4Cl溶液。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，HPLC純化后(硅膠；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.5a(311毫克，97％)。Rf0.15(丙酮∶石油醚1∶9).IR(膜)1709；1471；1357；1253；1201 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.77(1H，d，J＝7.08)；4.64(1H，d，J＝7.09)；3.88(1H，ppd，J＝2.46)；3.68-3.59(2H，m)；4.49(2H，t，J＝4.7)；3.32(3H，s)；3.31(1H，dt，J＝4.3，10.5)；2.77(1H，dt，J＝10.6，8.0)；2.06(3H，s)；1.99-1.89(2H，m)；1.88-1.80(1H，m)；1.76(1H，ddd，J＝11.4，3.7，7.1)；1.69(1H，ddd，J＝13.7，6.1，3.0)；1.62-1.52(2H，m)；1.51-1.43(1H，m)；1.38(1H，ddt，J＝13.7，3.7，2.3)；1.24-1.17(1H，m)；0.82(9H，s)；-0.05(3H，s)；-0.10(3H，s)ppm.
實施例5合成1.6a向Ph3P+CH3Br-(112毫克，0.31毫摩爾)于THF(1毫升)和HMPA(1毫升)的冷卻溶液(0℃)中在氬氣氛中添加BuLi(于THF中，0.116毫升，0.289毫摩爾)，1小時后添加處于THF(1毫升)中的1.5a(48毫克，0.12毫摩爾)。在氬氣中將該溶液攪拌3小時，與此同時將溫度升至室溫。濃縮后，經柱色譜提純(硅膠；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.5b(48毫克，100％，Rf＝0.47，丙酮∶己烷＝1∶9)。
在室溫和氬氣氛中向1.5b(48毫克，0.12毫摩爾)的THF(0.5毫升)被攪拌溶液添加0.5M 9-BBN的THF(1毫升，0.5毫摩爾)溶液。4小時后，添加EtOH(0.1毫升)、NaOH6N(0.125毫升)和30％H2O2(0.25毫升)，在氬氣氛中在60℃攪拌溶液1小時。將混合物傾入鹽水并用Et2O(3×)萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，HPLC純化(硅膠；丙酮∶己烷＝15∶85)得到1.6a(37毫克，74％)。Rf0.24(丙酮∶己烷2∶8).IR(膜)3445；2930；2878；1469；1364；1252 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.82(1H，d，J＝7.1)；4.71(1H，d，J＝7.1)；3.99(1H，s)；3.75-3.63(3H，m)；3.54(2H，t，J＝4.64)；3.4-3.32(2H，m)；3.38(3H，s)；1.95-1.15(12H，m)；1.10(1H，t，J＝9.81)；0.97(3H，d，J＝6.85)；0.88(9H，s)；0.04(3H，s)；0.02(3H，s)ppm.
實施例6合成1.8a向醇1.6a(35毫克，0.083毫摩爾)在CH2Cl2(2毫升)和Et3N(0.5毫升)的被攪拌溶液(0℃)添加TsCl(32毫克，0.168毫摩爾)并且在室溫下將溶液攪拌12小時。通過短路硅膠(用丙酮∶己烷＝15∶85洗提)過濾混合物。HPLC純化(硅膠；丙酮∶己烷＝15∶85)得到1.6b(43毫克，91％，Rf＝0.26；丙酮∶己烷＝15∶85)。
在氬氣氛中于60℃將DMSO(1.5毫升)中的NaH(15毫克，0.38毫摩爾)攪拌2小時。隨后在室溫下攪拌該溶液。室溫下滴加2-(1-乙氧基)-乙氧基-2-甲基-3-丁炔(547毫克，3.5毫摩爾)。30分鐘后，添加1.6b(200毫克，0.35毫摩爾，處于1.3毫升DMSO中)，在室溫下攪拌該混合物1.5小時。隨后將混合物傾入飽和NaHCO3溶液并且用Et2O萃取。干燥(MgSO3)，蒸除溶劑并用HPLC純化(硅膠；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.7(136毫克，70％，Rf＝0.38；丙酮∶己烷＝1∶9)。
將1.7(40毫克，0.0721毫摩爾)溶于EtOAc(3毫升)并且添加10％Pd/C(3毫克)。在4巴H2壓力下將該懸浮液于室溫下振搖1小時。隨后通過短路硅膠(用EtOAc洗提)過濾混合物得到1.8a(12毫克，34％)。Rf0.20(丙酮∶己烷15∶85).IR(膜)3456；2932；2861；1368；1251 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.83(1H，d，J＝7.1)；4.71(1H，d，J＝7.1)；3.92(1H，s)；3.76-3.68(2H，m)；3.56(2H，t，J＝4.7)；3.39(3H，s)；3.35(1H，dt，J＝10.3，4.0)；1.96-1.73(5H，m)；1.61-1.22(10H，m)；1.21(6H，s)；1.14-0.98(4H，m)；0.88(12H，m)；0.03(3H，s)；0.01(3H，s)ppm.
實施例7合成1.8d向1.8a(10毫克，0.02054毫摩爾)與CH2Cl2(1毫升)的冷卻(-78℃)和被攪拌溶液中添加1.5M Me2BBr(于0.034毫升，0.05毫摩爾CH2Cl2中)。在-78℃下將混合物攪拌3小時，隨后將其滴加至飽和NaHCO3和THF的被劇烈攪拌溶液中。用Et2O萃取該混合物。干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，HPLC純化(硅膠；丙酮∶己烷＝2∶8)得到1.8b(6毫克，73％)。
向二醇1.8b(5毫克，0.0125毫摩爾)于CH2Cl2(2毫升)的溶液中于室溫下添加PDC(14毫克，0.0376毫摩爾)。將溶液攪拌4小時，隨后用短路硅膠(丙酮∶己烷＝3∶7)過濾得到1.8c(5毫克，99％)。Rf0.21(丙酮∶己烷2∶8).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.93(1H，brs)；3.35(1H，dt，J＝4.0，10.1)；1.96-1.15(17H，m)；1.21(6H，s)；1.12-0.99(3H，m)；0.9-0.88(12H，m)；0.05(3H，s)；0.02(3H，s)ppm.
將酮1.8c(5毫克，0.0126毫摩爾)溶于THF(1毫升)并且添加TS1M(0.5毫升，3.41毫摩爾)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨后借助色譜提純(硅膠；丙酮∶己烷＝1∶9)得到1.8d(5.8毫克，98％，Rf＝0.55，丙酮∶己烷＝1∶9)。
實施例8合成1.9c在30℃攪拌10天鏈烯1.5b(105毫克，0.264毫摩爾)與處于THF(1.5毫升)中的1M TBAF(1毫升，1毫摩爾)。濃縮混合物并借助色譜(硅膠；丙酮∶己烷＝3∶7)提純得到1.9a(5.8毫克，99％)。向NaH(70毫克，2.92毫摩爾)于THF(5毫升)的懸浮液滴加1.9a(32毫克，0.113毫摩爾，處于2毫升THF中)。攪拌0.5小時和冷卻(0℃)后，滴加CS2(0.349毫升，5.8毫摩爾)，繼續(xù)攪拌24小時，同時將溫度升至室溫。滴加MeI(0.375毫升，6毫摩爾)并將溶液攪拌2小時。將混合物傾入0.1N HCl溶液。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，HPLC純化(硅膠；丙酮∶己烷＝2∶8)得到1.9b(41毫克，97％)。在110℃向Bu3SnH(1毫升，1.08毫摩爾)和AIBN(2毫克)于甲苯(5毫升)的溶液中滴加(0.5小時)1.9b(41毫克，0.11毫摩爾(于甲苯2毫升中)。在110℃攪拌該混合物8小時。柱色譜(硅膠；丙酮∶己烷＝1∶9)，隨后HPLC(硅膠；丙酮∶己烷＝3∶7)，得到1.9c(27毫克，92％)。Rf0.3(丙酮∶己烷 5∶95).IR(膜)2927；2872；1447；1113；1043 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.83(1H，d，J＝7.1)；4.71(1H，d，J＝7.1)；4.7-4.67(2H，m)；3.77-3.66(2H，m)；3.57(2H，t，J＝4.8)；3.4(3H，s)；3.38(1H，dt，J＝4.2，9.9)；2.16(1H，m)；2.08(1H，m)；1.99(1H，m)；1.88-1.76(2H，m)；1.67(3H，s)；1.57-1.46(2H，m)；1.36-1.1(6H，m)；0.90-0.80(2H，m)ppm.
實施例9合成1.10b正如由1.5b制備1.6b那樣，由1.9c為原料。差向異構混合物20-S，20-R(比率為8∶2)的總產率為82％。Rf0.35(丙酮∶己烷15∶85).IR(膜)2931；2876；1458；1362；1189 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝8.3)；7.35(2H，d，J＝8.3)；4.80(1H，d，J＝7.1)；4.68(1H，d，J＝7.1)；3.97(1H，dd，J＝9.5，5.0)；3.83(1H，m)；3.73-3.64(2H，m)；3.54(3H，t，J＝4.7)；3.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.28(1H，dt，J＝10.1，4.3)；2.54(3H，s)；2.03(1H，m)；1.91-1.81(2H，m)；1.78-1.47(4H，m)；1.3-1.03(5H，m)；0.95-0.79(2H，m)；0.91(3H，d，J＝6.9)；0.78(3H，d，J＝6.9)ppm.
實施例10合成1.10d向1.10b(40毫克，0.091毫摩爾)于DMSO(1.5毫升)中的溶液添加KI(150毫克，0.91毫摩爾)。在60℃將混合物攪拌4小時，隨后將其傾入鹽水。萃取溶液(Et2O)，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，閃蒸色譜得到1.10c(34.3毫克，95％)。
將1.10c(5毫克，0.0126毫摩爾)溶于EtOH∶水＝7∶3(0.5毫升)。加入CuI(20毫克，0.105毫摩爾)、Zn粉(30毫克，0.458毫摩爾)和甲基乙烯基酮(0.150毫升，1.81毫摩爾)，在15℃于發(fā)聲振蕩器(Banson 220)中攪拌溶液35分鐘。終止該發(fā)聲振蕩(sontofication)方法以便冷卻液體，重復該過程40分鐘。添加額外CuI(10毫克，0.105毫摩爾)、Zn(14毫克，0.23毫摩爾)與甲基乙烯基酮(0.075毫升、0.95毫摩爾)，繼續(xù)發(fā)聲振蕩過程2小時。隨后通過短路硅膠(用Et2O洗提)過濾混合物并且干燥(MgSO4)。HPLC提純(丙酮∶己烷＝15∶85)，得到1.10d(3.6毫克，83％)。Rf0.18(丙酮∶己烷5∶95).IR(膜)2928；2871；1716；1459 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.82(1H，d，J＝7.1)；4.7(1H，d，J＝7.1)；3.96-3.66(2H，m)；3.56(2H，t，J＝4.7)；3.39(3H，s)；3.33(1H，dt，J＝10.4，4.3)；2.44-2.34(2H，m)；2.12(3H，s)；2.05(1H，dm，J＝12.4)；1.91(1H，m)；1.79(1H，dm，J＝11.0)；1.7-1.4(5H，m)；1.36-1.2(4H，m)；1.19-0.94(4H，m)；0.88(3H，d，J＝8.5)；0.87(1H，m)；0.77(3H，d，J＝6.6)ppm.
實施例11合成1.11d
將酮1.10d(10毫克，0.0294毫摩爾)溶于THF(1.5毫升)和添加2MeMgCl(0.4毫升，1.2毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨后添加0.1NHCl直至停止產生氣體為止。通過短路硅膠過濾溶液，用無水MgSO4干燥，得到1.11a(10.3毫克，98％)。
在30℃(硅膠10克/大孔樹脂15(200毫克))攪拌1.11a(10毫克，0.028毫摩爾)的MeOH(2毫升)溶液1周。隨后通過短路硅膠(用Et2O洗提)過濾混合物。HPLC提純(硅膠∶丙酮∶己烷＝3∶7)得到1.11b(7.2毫克，96％)。
隨后如由1.8b變?yōu)?.8d所述內容將醇1.11b轉化為1.11d(Rf＝0.58，丙酮∶己烷＝15.85，80％產率)。Rf0.2(丙酮∶己烷15∶85).IR(膜)3422；2958；2872；1713；1464；1377 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ2.37-2.22(3H，m)；2.13(1H，m)；2.07(1H，dm，J＝12.4)；1.74-1.20(15H，m)；1.21(6H，s)；1.09(1H，m)；0.90(3H，d，J＝6.83)；0.78(3H，d，J＝6.78)ppm.
實施例12合成酸2.1在室溫下用約30％過氧化氫(88克，0.4摩爾)處理處于THF(50毫升)和磷酸鹽緩中液(0.1M，pH＝7.25毫升)混合物中的苯硒酸(9.6克，0.05摩爾)懸浮液。添加薄荷酮(6.16克，0.04摩爾)的THF(25毫升)溶液，在室溫下將該反應混合物攪拌17小時。添加飽和NaHCO3水溶液直至反應混合物的pH達到9為止。待減壓脫除H2O2和THF后，將反應混合物酸化至pH＝5，被鹽飽和后，用醚(250毫升，三次)萃取反應混合物并且用無水MgSO4干燥合并后的醚相。過濾后，真空濃縮濾液。將剩下的無色液體(14克)溶于150毫升甲醇并且加入37％HCl(3.75毫升)。回流混合物3小時。冷卻后，用飽和NaHCO3水溶液處理反應混合物直至pH＝8為止。減壓蒸除主有機溶劑，用醚(3次)萃取剩余殘渣。用無水MgSO4干燥合并的醚溶液。過濾與濃縮后，借助柱色譜(EtOAC/己烷＝1∶4)提純粗品，得到純甲酯(7.32克，91％)。Rf0.45(EtOAc∶己烷1∶2)。0R(膜)3434(m)；2957，2873(s)；1736(s)；1461，1437(m)；1287，1261，1205，1164(s)；734(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.68(3H，s)；2.34(1H，dd，J＝6.1，14.8)；2.14(1H，dd，J＝8.0，14.8)；1.95(1H，m)；1.65(1H，m)；1.52(2H，m)；1.35(2H，m)；1.22(1H，m)；0.96(3H，d，J＝6.8)；0.90(6H，dd，J＝7.1，7.5)ppm.MS(m/z)202(2％)；187(1％)；184(2％)；159(2％)；43(100％).
向上述酯(5.1 克，25.5毫摩爾)的DMF溶液中，添加氯化叔丁基二甲基甲硅烷(RBDMS-Cl，5.79克，38.4毫摩爾)、DMAP(50毫克)和咪唑(3.92克，57.6毫摩爾)。在室溫和氮氣氛中攪拌溶液過夜。用醚稀釋，用水洗滌反應混合物。用無水MgSO4干燥有機相。過濾與濃縮后，借助柱色譜(硅膠，EtOAC∶己烷＝1∶50)提純剩余的粗品，得到7.85克產物(98％產率)。Rf0.58(EtOAc∶己烷1∶2).IR(膜)2896(s)；2857(s)；1743(s)；1471，1462，1436，1385(m)；1253(s)；1210，1165，1101(m)；1057，837，773 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)；3.40(1H，m)；2.30(1H，dd，J＝6.4，14.8)；2.12(1H，dd，J＝8.0，14.8)；1.90(1H，m)；1.68(1H，m)；1.40(3H，m)；1.15(1H，m)；0.95(3H，d，J＝6.8)；0.88(9H，s)；0.84(6H，dd，J＝6.8，10.5)；0.02(6H，s)ppm.MS(m/z)316(1％)；301(2％)；249(3％)；191(5％)；115(80％).
通過注射器于0℃向叔丁醇鉀(16.85克，165毫摩爾)于無水乙醚(150毫升)中形成的被攪拌的懸浮液中添加0.752毫升水。在同一溫度下將所形成的淤漿攪拌10分鐘并且用先前的產物(6克，19毫摩爾)處理。移除冰浴，在室溫下攪拌反應混合物50小時。向反應混合物中加入冰直至形成清晰的兩層為止。用10％HCl水溶液酸化混合物直至pH＝1為止。用醚萃取后，用MgSO4干燥合并的醚相。過濾與濃縮后，用硅膠柱色柱(1∶20和1∶4EtOAc∶己烷)純化粗產品，得到5.34克酸2.1(產率93％)。Rf0.54(EtOAc∶己烷1∶″).IR(膜)3500(m)；2958，2857(s)；1708(s)；1471，1462，1410(s)；1294，1252，1226(s)836，773(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.40(1H，m)；2.35(1H，dd，J＝6.0，15.0 Hz)；2.15(1H，dd，J＝8.0，15.0 Hz)；1.92(1H，m)；1.70(1H，m)；1.42(4H，m)；1.00(3H，d，J＝6.8)；0.88(9H，s)；0.87(6H，dd，J＝6.6，10.5)；0.03(6H，s)ppm.MS(m/z)302(1％)；287(1％)；258(10％)；245(5％)；187(50％)；115(80％).
實施例13合成酯2.2向(R)-3-甲基-2-環(huán)己烯-1-醇(0.70克，6.25毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)被攪拌溶液中加入(0℃)酸2.1(1.51克，5毫摩爾)，在相同溫度下添加DCC(3.25克，15.8毫摩爾)和DMAP(0.73克，6毫摩爾)后，在0℃將混合物保持5分鐘，隨后將其加熱至室溫并且在室溫下攪拌過夜。分別加入2毫升乙醇和乙酸并且在室溫下繼續(xù)拌混合物2小時。過濾后，濃縮反應混合物直至20毫升為止。用乙醚(200毫升)稀釋后，水洗反應混合物。用無水MgSO4干燥醚溶液并且進行真空濃縮。借助硅膠柱色譜分離殘余液體得到1.8克酯2.2(產率91％)。
Rf0.6(EtOAc∶己烷1∶20)IR(膜)2950(s)；2857(s)；1730(s)；1462，1380(m)；1251(s)；1162，1055(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.45(1H，m)；5.25(1H，m)；3.40(1H，m)；2.30(1H，dd，J＝8，14)；2.10(1H，dd，J＝8，15)；1.95(2H，m)；1.75(3H，m)；1.70(3H，s)；1.65(2H，m)；1.62(2H，m)；1.40(4H，m)；1.10(1H，m)；0.95(3H，d，J＝6.4)；0.88(9H，s)；0.85(6H，q，J＝7，14)；0.02(6H，s)ppm.MS(m/z)396(1％)；339(1％)；267(1％)；167(30％)；109(50％)；95(80％)；75(100％).
實施例14合成酸2.3向N-異丙基-N-環(huán)己胺(158毫克，1.12毫摩爾)與1毫升無水己烷形成的被攪拌溶液中于-5℃滴加正丁基鋰(2.40M己烷溶液，0.467毫升，1.12毫摩爾)數(shù)分鐘。此后，在-5℃下攪拌該無色溶液20分鐘。在0℃真空下脫除己烷和過量胺。在氬氣氛下將白色固體溶解于THF(2毫升)和AMPA(0.7毫升)。將混合物冷卻至-78℃并且滴加2分鐘酸2.2。此后再經過10分鐘，使反應混合物被加熱至-30℃并在此溫度下保持1小時。將其冷卻至-78℃并加入TBDMS-Cl(168毫克，1.12毫摩爾)。在-780℃攪拌反應混合物10分鐘，隨后在1小時內使其非常緩慢地升至室溫。最后在氬氣氛中回流17小時并且被冷卻至室溫。用醚稀釋后，用2.5％HCl水溶液和水洗滌反應混合物。用無水MgSO4干燥有機相并且真空濃縮。借助硅酸柱色譜分離殘余物(EtOAC∶己烷)得到117毫克酸2.3和220毫克原料2.2(產率67％以被消耗的原料為基準計)。Rf∶0.56(EtOAc∶己烷，1∶5).IR(膜)3400(m)；2980(s)；1704(s)；1462，1381(m)；1253，1202(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.26(1H，m)；5.40(1H，d，J＝10.3)；3.36(1H，m)；2.21(1H，d，J＝5.5)；1.95(2H，m)；1.60-1.80(6H，m)；1.42(1H，s)；1.25(3H，m)；1.11(3H，s)；1.02(3H，d，J＝6.8 Hz)；0.88(9H，s)；0.83(3H，d，J＝6.8(；0.82(3H，d，J＝6.8)；0.03(6H，s)ppm.MS(m/z)396(1％)；352(1％)；381(1％)；339(1％)；281(2％)；237(5％)；115(30％)；95(80％).
實施例15合成鏈烯2.4向酸2.3(474毫克，1.2毫摩爾)的無水乙醚(10毫升)溶液中在0℃下添加30毫升重氮甲烷(0.5M乙醚溶液)。在0℃將反應混合物攪拌1小時。減壓蒸除醚和過量重氮甲烷。將殘余物(425毫克，86％產率)溶于THF并且通過注射器被加入氫化鋁鋰(114毫克，3摩爾)的THF(20毫升)懸浮液中。室溫下攪拌反應混合物3小時，隨后回流1小時。通過小心添加乙醇消除過量氫化鋁鋰并且用稀釋HCl水溶液處理。用乙醚萃取醇，用無水MgSO4干燥合并的醚相。過濾與濃縮后，通過硅膠柱色譜分離粗產品，經過HPLC純化后，得到382毫克醇(89％產率)。Rf0.4(EtOAC∶己烷1∶10)。IR(膜)3355(m)；2956(s)；1462，1385，1251，1048(s)；836，773(s)；941，732，664(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.67(1H，m)；5.53(1H，d，br，J＝10)；3.81(1H，q，J＝6.0，11.4)；3.72(1H，dd，J＝5.5，11.3)；3.38(1H，m)；1.95(2H，m)；1.70(2H，m)；1.60(4H，m)；1.40(1H，m)；1.35-1.15(4H，m)；1.03(3H，s)；1.00(3H，s)；0.90(9H，s)；0.85(6H，dd，J＝6.9，9.9)；0.05(6H，s)ppm.MS(m/z)339(M+-iPr，1％)；341(1％)；325(1％)；251(1％).
室溫下將對甲苯磺酰氯(420毫克，2.2毫摩爾)加入乙醇(250毫克，0.65毫摩爾)的吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下將該淺黃色溶液攪拌18小時。隨后將其傾入冰中。用乙醚萃取混合物，用5％HCl水溶液洗滌合并的醚相直至pH＝3為止。用無水MgSO4干燥后，真空濃縮有機相。通過短路硅膠柱過濾殘余物并且借助HPLC提純得到336毫克甲苯磺酸酯(產率96％)。Rf0.37(EtOAc∶己烷1∶20).IR(膜)2958，2857(s)；1741，1599(m)；1462，1367(s)；1250，1178(s)；1047，953(s)；837，773(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.3)；7.33(2H，d，J＝8.4 Hz)；5.59(1H，m)；5.32(1H，d，br，J＝10.2)；4.20(1H，dd，J＝4.7，10.0)；4.10(1H，dd，J＝7.4，10.0)；3.30(1H，m)；2.46(3H，s)；1.90(2H，m)；1.62(2H，m)；1.53(3H，m)；1.45(3H，m)；1.26(2H，m)；1.15(1H，m)；0.95(3H，s)；0.90(3H，d，J＝7.1)；0.88(9H，s)；0.82(6H，dd，J＝6.9，8.8)；0.01(3H，s)；-0.01(3H，s)ppm.MS(m/z)512(1％)；486(1％)；455(1％)；426(1％)；364(2％)；321(2％)；307(5％)；229(20％)；9.55(100％).
室溫下向氫化鋁鋰(71毫克，1.88毫摩爾)的THF(12毫升)懸浮液中添加呈THF溶液形式的甲苯磺酸酯(336毫克，0.62毫摩爾)?；亓髟摲磻旌衔?小時。通過添加乙醇消除過量LiAlH4。用5％HCl水溶液處理混合物。用乙醚萃取混合物，用無水MgSO4干燥合并的醚相，借助柱色譜(細硅膠)分離純鏈烯2.4(234毫克)，產率91％。Rf0.54(純己烷).IR(膜)3011(w)；2957，2858s)；1462，1383，1386(s)；1253，1082，1054(s)；836，772(s)；941，731(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，m)；5.45(1H，m)；3.37(1H，m)；1.92(2H，m)；1.70(1H，m)；1.60(4H，m)；1.52(2H，m)；1.36(1H，m)；1.28(1H，m)；1.20(1H，m)；0.93(3H，s)；0.89(9H，s)；0.87(3H，d，J＝6.8)；0.85(3H，d，J＝7；3)；0.82(6H，q，J＝6.9)；0.02(3H，s)；0.01，(3H，s)ppm.MS(m/z)366(1％)；364(1％)；309(10％)；287(1％)；233(5％)；75(100％).
實施例16合成環(huán)己酮2.5在室溫和氮氣氛中向鏈烯2.4(60毫克，0.164毫摩爾)和THF(6毫升)溶液添加9-BBN(THF中的0.5M溶液，3.3毫升，1.04毫摩爾)。室溫下將溶液攪拌1小時，隨后回流20小時。通過依次添加乙醇(0.5毫升)、6N NaOH(0.4毫升)和30％過氧化氫(0.8毫升)氧化有機硼烷。在50℃加熱混合物1小時。用乙醚萃取反應混合物并且用5％HCl水溶液洗滌合并的醚相。用無水MgSO4干燥有機相，過濾并真空濃縮濾液。借助柱色譜(細硅膠)純化殘余物得到以非對映體的混合物形式存在的產率為80％的相應醇(51毫克)。
室溫下攪拌該醇(51毫克，0.133毫摩爾)和PDC(175毫克，0.442毫摩爾)于二氯甲烷(4毫升)中形成的混合物，15小時后直接在硅膠上提純。借助HPLC最后提純，得到酮2.5(46毫克)，產率90％。Rf0.4(EtOAc∶己烷1∶10).IR(膜)2931，2857(s)；1715(s)；1472，1385(s)；1250，1081，1058(s)；941，667(m)；837，773(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.36(1H，m)；2.26(3H，m)；2.05(1H，d，J＝13.3)；1.90(1H，m)；1.82(1H，m)；1.65(3H，m)；1.58(1H，m)；1.50(3H，m)；1.25(1H，m)；0.92(3H，d，J＝6.9)；0.88(9H，s)；0.85(3H，s)；0.84(6H，q)；0.79(3H，d，J＝7；3)；0.02(6H，s)ppm.MS(m/z)382(2％)；368(10％)；340(1％5)；326(60％)；185(60％)；95(70％)；75(100％).
實施例17合成鏈稀2.6在30℃下加熱2.4(160毫克0.437毫摩爾)與TBAF(1MTHF溶液，2.18毫升，2.18毫摩爾)于THF(10毫升)中形成的溶液，攪拌3天。用己烷稀釋反應混合物并且立即進行色譜分離。借助HPLC(1∶12EtOAC/己烷)進一步提純粗產物得到未被保護的245-醇(106毫克，88％)。IR(膜)3378(m)；2959，2870(s)；1646(w)；1462，1380(s)；1060，989(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 5.59(1H，dt，J＝10.2，3.5)；5.46(1H，dq，J＝10.2，2.0)；3.31(1H，m)；1.92(2H，m)；1.65(1H，m)；1.58(4H，m)；1.37(2H，m)；1.30-1.20(4H，m)；0.94(3H，s)；0.92(3H，d，J＝6.8)；0.90(3H，d，J＝6.8)；0.88(3H，d，J＝6.8)；0.82(3H，d，J＝7.3).MS(m/z)252(M+，3)；234(5)；149(20)；122(20)；95(100)ppm.
室溫下在氮氣氛中用三苯膦(260毫克，0.99毫摩爾)和4-硝基苯甲酸(166毫克，0.99毫摩爾)處理上述醇(100毫克，0.397毫摩爾)和THF(4毫升)溶液。隨后緩慢添加偶氮二甲酸二乙酯。室溫下攪拌反應混合物15小時。經過己烷稀釋后，用硅膠柱過濾混合物。經過HPLC進一步提純得到相應的反轉對硝基苯甲酸酯(100毫克，63％)。
室溫下攪拌該物質(100毫克，0.25毫摩爾)與K2CO3(173毫克，1.25毫摩爾)于甲醇中形成的混合物0.5小時。未發(fā)現(xiàn)有反應發(fā)生。隨后向該反應混合物中添加KOH(745毫克)并且在室溫下攪拌1.5小時。加水并且用乙醚萃取該混合物。水洗合并的醚溶液。用無水MgSO4干燥。真空濃縮。借助HPLC(1∶11EtOAC/己烷)提純粗品得到24R-醇(59毫克，94％)。IR(膜)3379(m)；2959，2870(s)；1644(w)；1462，1380(s)；1060，989(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 5.59(1H，ddd，J＝3.4，4.2，10.2 Hz)；5.46(1H，dq，J＝10.1，2.8)；3.3(1H，m)；1.92(2H，)；1.70(1H，m)；1.63(1H，m)；1.58(3H，m)；1.46(2H，m)；1.35(1H，m)；1.28(2H，m)；1.10(1H，m)；0.94(3H，s)；0.92(3H，d，J＝6.7 Hz)；0.90(3H，d，J＝6.7)；0.87(3H，d，J＝0.87)；0.82(3H，d，J＝7.3).ppmMS(m/z)252(M+，3)；234(5)；149(20)；122(20)；95(100).
室溫下攪拌由該醇(59毫克，0.234毫摩爾)、咪唑(32毫克，0.468毫摩爾)、TBDMS-Cl(71毫克，0.468毫摩爾)和DMAP(10毫克)在DMF(3毫升)中形成的溶液16小時，隨后用TBDMS-Cl(71毫克，0.468毫摩爾)、咪唑(32毫克)和DMAP(10毫克)處理。室溫下攪拌5小時，重復一次添加過程。攪拌該反應混合物10小時并且用10％HCl(1毫升)處理。攪拌10分鐘后用乙醚萃取。用5％HCl和水洗滌合并的醚溶液，用MgSO4干燥并且真空濃縮。借助柱色譜法分離殘余物并且經HPLC(純己烷)純化得到2.6(83毫克，97％)。IR(膜)2857(s)；1645(w)；1408；1375(m)；1289，1156(m)；945 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，dt，J＝10.2，3.4)；5.45(1H，dq，J＝10.1，1.8)；3.36(1H，q，J＝5.0)；1.91(2H，m)；1.68(1H，m)；1.58(4H，m)；1.48(1H，m)；1.36(2H，m)；1.27(2H，m)；1.22(1H，m)；0.93(3H，s)；0.89(9H，s)；0.87(3H，d，J＝6.8)；0.84(3H，d，J＝6.8)；0.83(3H，d，J＝6.8)；0.80(3H，d，J＝7.3)；0.03(3H，s)；0.02(3H，s)ppm.MS(m/z)366(M+，1％).
實施例18合成環(huán)己酮2.7于室溫和氮氣氛中向2.6(80毫克，0.219毫摩爾)的THF(8毫升)溶液添加9-BBN(0.5M在THF中的溶液，4.37毫升，2.19毫摩爾)?；亓髟摲磻旌衔?0小時。通過依次添加EtOH(0.66毫升)、6N NaOH(0.53毫升)和30％H2O2(1.06毫升)氧化有機硼烷。將該混合物在50℃加熱1小時。用乙醚稀釋后，用5％HC水溶液、水洗滌反應混合物，用MgSO4干燥。濃縮后，色譜分離殘油，借助HPLC進一步提純后得到醇(77.3毫克，92％)。
室溫下攪拌該物質(77.3毫克，0.2毫摩爾)與PDC(396毫克，1毫摩爾)于CH2Cl2(10毫升)中形成的溶液24小時。立即進行柱色譜分離后，再進行HPLC提純，得到所需要的酮2.7(71毫克，92％)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.36(1H，dt，J＝9.7，4.8)；2.28(1H，d，J＝13.7)；2.26(2H，m)；2.05(1H，dt，J＝13.4，1.4)；1.90(1H，m)；1.82(1H，m)；1.70-1.60(4H，m)；1.50(1H，m)；1.34-1.20(3H，m)；0.97(1H，m)；0.89(3H，d，J＝6.8)；0.88(9H，s)；0.86(3H，s)；0.84(3H，d，J＝6.8)；0.83(3H，d，J＝6.8)；0.79(3H，d，J＝7.2)；0.02(3H，s)；0.01(3H，s)ppm.
實施例19合成酯2.9于0℃和氮氣氛中向在CH2Cl2(50毫升)中的(R)-(+)-香茅酸(2.8；0.98克，5.76毫摩爾)的被攪拌溶液添加(R)-3-甲基環(huán)己烯-1-醇(84％e.e.，0.64克，5.76毫摩爾)。通過添加DCC(2.96克，14.4毫摩爾)和DMAP(0.732克，6毫摩爾)引發(fā)反應。在0℃下經過5分鐘后，將反應混合物加熱至室溫并且在室溫下攪拌過液(18小時)。在0℃加入乙醇(4毫升)和乙酸(4毫升)。在0℃將混合物攪拌20分鐘、在室溫下攪拌1小時。加入醚，濾除所形成的白色固體。減壓蒸發(fā)濾液并將殘余液體溶于乙醚。水洗醚溶液，用無水MgSO4干燥。柱色譜分離粗產品得到酯2.9(1.521克)，產率96％。Rf0.52(EtOAc∶己烷1∶20).IR(膜)2931(s)；2360(w)；1732(s)；1456，1378(m)；1150，1071(s)；921(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.45(1H，m)；5.25(1H，m)；5.07(1H，t，J＝7.1 Hz)；2.28(1H，dd，J＝6.0，14.4 Hz)；2.10(1H，dd，J＝8.2，14.4)；1.95(3H，m)；1.71(3H，s)；1.68(3H，s)；1.58(3H，s)；1.70(4H，m)；1.20(4H，m)；0.92(3H，d，J＝6.6)ppm.MS(m/z)264(M+，1％)；249(1％)；227(1％)；191(1)；169(30)；109(30)；95(100).
實施例20合成酸2.10在-15℃和氮氣氛中向二異丙胺(456微升，3.27毫摩爾)的THF(10毫升)被攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.45M己烷溶液，1.33毫升，3.27毫摩爾)。同樣溫度下將該反應混合物攪拌20分鐘，加入HMPA(3毫升)。將反應混合物冷卻至-78℃。在-78℃非常緩慢地將2.9(0.77克，2.92毫摩爾)在THF(2毫升)中的溶液加至該反應混合物。添加完畢再經過10分鐘后，使形成的烯醇酯經過20分鐘升溫至-50℃。固體TBDMS-Cl(491毫克，3.27毫摩爾)于-50℃被加入并且在此溫度攪拌反應混合物20分鐘，隨后將其加熱至室溫。在室溫攪拌3小時，回流16小時。加入5％HCl水溶液(15毫升)，在室溫下攪拌該混合物60分鐘。用乙醚萃取混合物。水洗合并的醚溶液，用無水MgSO4干燥，真空濃縮，借助柱色譜分離殘油，得到2.10(448毫克，58％)。Rf∶0.35(EtOAc/己烷1∶5).IR(膜)2930(s)；1704(s)；1462，1381(m)；1285，1253，1202(m)；836(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.62(1H，m)；5.41(1H，d，J＝11.0)；5.09(1H，t，j＝6.9 Hz)；2.22(1H，d，J＝5.9)；2.08(1H，m)；1.90(3H，m)；1.68(3H，s)；1.58(3H，s)；1.62(7H，m)；1.10(3H，s)；1.02(3H，d，J＝6.8)ppm.MS(m/z)264(M+，5％)；249(1％)；221(1)；208(5)；154(15)；109(15)；96(100).
實施例21合成鏈烯2.11向LiAlH4(302毫克，7.95毫摩爾)在THF(10毫升)中的懸浮液添加2.10(420毫克，1.59毫摩爾)的THF(5毫升)溶液。將其回流48小時。通過添加5％HCl水溶液消除過量LiAlH4。用乙醚萃取該混合物。水洗合并后的醚相。用MgSO4干燥并且真空濃縮。色譜分離殘余物得到伯醇(344毫克，88％)。進一步進行HPLC純化(EtOAc/己烷1∶6)脫除非對映體。Rf0.35(EtOAc/己烷1∶5).IR(膜)3339(m)；2928，2871(s)；1454，1376(m)；1028(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.67(1H，dt，J＝10.1，3.5 Hz)；5.53(1H，dt，J＝10.2，1.8 Hz)；5.12(1H，tt，J＝6.8，1.6)；3.78(1H，m)；3.72(1H，m)；2.06(1H，m)；1.93(2H，m)；1.88(1H，tt，J＝7.8，7.8)；1.70(2H，m)；1.68(3H，s)；1.61(2H，m)；1.59(3H，s)；1.50(1H，m)；1.40(1H，ddd，J＝1.2， 4.5，10.5)；1.33(1H，m)；1.28(2H，m)；1.13(1H，m)；1.13(3H，d，J＝7.0)；1.01(3H，s)ppm.MS(m/z)250(M+，5)；2323)；219(10)；137(40)；95(100).
向該醇(250毫克，1毫摩爾)的吡啶(15毫升)溶液添加對甲苯磺酰氯(572毫克，3毫摩爾)。室溫下攪拌該淺黃色溶液17小時，隨后將其傾入冰水。用乙醚萃取混合物，用5％HCl水溶液和水洗滌合并的醚溶液。用無水MgSO4干燥后，減壓濃縮醚溶液。借助柱色譜分離殘余物得到相應的甲苯磺酸酯。
向LiAlH4(342毫克，9毫摩爾)的THF(30毫升)懸浮液中添加甲苯磺酸酯的THF(5毫升)溶液?；亓髟摲磻旌衔?小時，通過添加乙醇消除過量LiAlH4。用乙醚萃取混合物。用2％HCl水溶液和水洗滌合并的醚溶液。用無水MgSO4干燥，真空濃縮醚溶液。柱色譜分離殘余物得到2.11(245毫克，100％，兩步)。IR(膜)2925，2865(s)；1647(w)；1453，1378(s)；731(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，dt，J＝10.2，3.5)；5.45(1H，dm，J＝10.2)；5.12(1H，tt，J＝7.0，1.3)；2.02(1H，m)；1.92(2H，m)；1.85(1H，tt，J＝7.9，15.4)；1.69(1H，m)；1.68(3H，s)；1.59(3H，s)；1.56(2H，m)；1.46(1H，m)；1.35(1H，m)；1.25(3H，m)；0.93(3H，s)；0.88(3H，d，J＝6.8)；0.78(3H，d，J＝7.1)ppm.MS(m/z)234(1％)；57(100％).
實施例22合成酮2.12向Hg(OAc)2的無色水(1.25毫升)溶液添加THF(1.25毫升)。反應混合物變黃并且形成一些沉淀。向該混合物中添加2.11(212毫克，0.906毫摩爾)的THF(2.5毫升)溶液，在室溫下攪拌2小時后，加入3M NaOH(1.09毫升)，隨后添加1M NaBH4與3M NaOH(1.09毫升)形成的溶液。攪拌10分鐘后，用乙醚萃取，柱色譜法得到25-羥基衍生物(154毫克)，產率67％。IR(膜)3364(m)；2963，2867(s)；1462，1379(m)；1153(m)；732(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.58(1H，dt，J＝10.3，3.5)；5.46(1H，dm，J＝10.3)；1.93(2H，m)；1.70(1H，m)；1.58(4H，m)；1.50-1.35(5H，m)；1.26(2H，m)；1.21(6H，s)；0.94(3H，s)；0.88(3H，d，J＝7.0)；0.80(3H，d，J＝7.1)ppm.MS(m/z)252(M+，1％)；95(100).
向由該物質(50毫克，0.20毫摩爾)與DMF(3毫升)形成的溶液中依次添加氯代三乙基硅烷(90毫克，0.60毫摩爾)、咪唑(54毫克，0.80毫摩爾)和DMAP(10毫克)。室溫下攪拌20小時，用乙醚稀釋。用5％HCl水溶液和水洗滌醚溶液。用MgS04干燥后，真空脫除溶劑。借助柱色譜(2％EtOAc，于己烷中)分離殘余物得到被保護的甲硅烷醚(67毫克，92％)。IR(膜)2958(s)；1460，1380(m)；1235，1156§m)；1042(s)；730(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.59(1H，dt，J＝10.2，3.6)；5.46(1H，dm，J＝10.2)；1.92(2H，m)；1.70(1H，m)；1.79(3H，m)；1.45-1.33(6H，m)；1.25(2H，m)；1.19(6H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.93(3H，s)；0.88(3H，d，J＝6.8)；0.80(3H，d，J＝7.3)；0.56(6H，q，J＝8.0)ppm.MS(m/z)366(M+，1％)；337(10％)；233(20％)；173(30％)；103(100％).
向甲硅烷醚(121毫克0.33毫摩爾)于THF(8毫升)的溶液中添加9-BBN(0.5M溶液，于THF中，6.6毫升，3.3毫摩爾)。回流30小時后，通過依次添加EtOH(1毫升)、6N NaOH(0.8毫升)和30％H2O2(1.6毫升)氧化有機硼烷。在50℃加熱反應混合物1小時，用乙醚萃取。用5％HCl水溶液和水洗滌合并的醚溶液，用MgSO4干燥。脫除溶劑后，借助柱色譜分離殘余物得到環(huán)己醇(121毫克，95％)。
室溫下攪拌該物質(121毫克，0.34毫摩爾)和PDC(480毫克，1.2毫摩爾)在CH2Cl2中的混合物20小時。立即進行短柱過濾。借助HPLC(1∶20EtOAC/己烷)提純粗品，得到環(huán)己酮2.12(97毫克，80％)。IR(膜)2958(s)；1722(s)；1461，1381(m)；1282，1234，1042(s)；742(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ2.28(1H，d，J＝13.2)；2.26(2H，m)；2.06(1H，dt，J＝13.3，1.6)；1.90(1H，m)；1.83(1H，m)；1.67(3H，m)；1.18(6H，s)；0.93(9H，t，J＝8.0)；0.90(3H，d，J＝6.9 Hz)；0.86(3H，s)；0.79(3H，d，J＝7.2)；0.56(6H，q，J＝8.0)ppm.MS(m/z)354(M+，10％)；353(5％)；173(30)；111(60)；55(100).
實施例23合成炔4.4室溫下在氮氣中攪拌4.1(48克，0.04摩爾)、咪唑(6.6克，0.68摩爾)和叔丁基二苯基氯硅烷(13.2克，0.048摩爾)在無水DMF(16毫升)中的溶液36小時。加入醚(100毫升)，水(20毫升)洗有機層3次，用無水MgSO4干燥，蒸發(fā)后得到15.58克4.2。柱色譜提純(己烷∶乙酸乙酯＝90∶1)得到14.2克4.2，產率100％。Rf0.48 (己烷∶乙酸乙酯5∶1).IR(膜)2932(m)；1741(s)；1428(s)；1199(s)；1111(s)；739(s)；702(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.65(4H，m)；7.4(6H，m)；3.82(1H，dd，J＝6.9，9.7)；3.72(1H，dd，J＝5.8，9.7)；3.68(3H，s)；2.72(1H，六重峰，J＝6.9)；1.15(3H，d，J＝6.9)；1.03(9H，s)ppm
在-78℃和氮氣中向4.2(1.5克，4.2毫摩爾)的無水己烷(9毫升)溶液中繼續(xù)滴加二異丁基氫化鋁(10M/己烷，4.2毫升，4.2毫摩爾)。在攪拌下借助2N酒石酸鈉鉀水溶液進行反應，用乙醚(200毫升)萃取水層，用無水MgSO4干燥有機層，脫除溶劑得到1.32克被少量4.2摻雜的醛4.3。Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯4∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2)；7.65(4H，m)，7.4(6H，m)，3.87(2H，m)，2.57(1H，m)；1.11(3H，d，J＝6.9)；1.03(9H，s)ppm.
在-78℃和氮氣中向叔丁醇鉀(0.68克，6.05毫摩爾)的無水THF(14毫升)懸浮液中滴加甲基(重氮甲基)膦酸酯(0.59克，6.0毫摩爾)，歷時1分鐘。在-78℃攪拌所形成的紅色溶液5分鐘。隨后，滴加醛4.3(1.78克，5.5毫摩爾)的無水THF(13毫升)溶液1分鐘。在-78℃攪拌18小時，在室溫攪拌2小時。加入水(200毫升)，用CH2C12(400毫升)和乙醚(200毫升)萃取3次，用鹽水洗滌有機層，用無水MgSO4干燥，濃縮并且借助柱色譜(己烷∶乙酸乙酯200∶1)提純，得到1.68克4.4，產率90％(來自4.2)。Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯4∶1).IR(膜)3307(s)；2959(m)；2116(s)；1428(s)；1112(s)；702(s)；739(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.69(4H，m)；7.4(6H，m)；3.74(1H，dd，J＝5.7，9.6)；3.55(1H，dd，J＝7.6，9.6)；2.66(1H，ddf，J＝2.3，5.6，7.6)；2.03(1H，d，J＝2)；1.23(3H，d，J＝6.8)；1.07(9H，s)ppm.
實施例24合成4.5在0℃和氮氣氛中向B-Br-9-BBN(1M÷CHCl8.04毫升，8.04毫摩爾)的二氯甲烷(12毫升)攪拌溶液中滴加處于CH2Cl2(24毫升)中的4.4(2.16克，6.6毫摩爾)。在0℃下攪拌反應混合物4小時。隨后添加乙酸(4.26毫升)，在0℃再將其攪拌1小時。添加51毫升處于水中的3M NaOH和8.52毫升30％過氧化氫。室溫(25℃)下攪拌30分鐘后，用己烷萃取產物3次，水洗有機相，隨后用含水NaHCO3，再用水洗滌。最后用無水MgS04干燥。濃縮后，借助柱色譜(己烷∶乙酸乙酯300∶1)提純所獲得的殘余物得到2.4克4.5，產率90％。Rf0.6(己烷∶乙酸乙酯10∶1).1R(膜)2931(m)；1625(s)；1427(s)；1112(s)；887(s)；823(s)；739(s)；701(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.65(4H，m)；7.42(6H，m)；5.69(1H，d，J＝1.6)；5.49(1H，d，J＝1.6)；3.71(1H，dd，J＝6.9，10)；3.56(1H，dd，J＝5.8，10)；2.61(1H，重疊，J＝6.9，6.85，5.87)；1.09(3H，d，J＝6.85)；1.05(9H，s)ppm.
實施例25合成4.8在-120℃(過量液氮，于MeOH中)迅速地一次向溴化物4.5(520毫克，1.29毫摩爾)的無水乙醚(2.5毫升)溶液添加叔丁基鋰(2.6毫摩爾)。于-120℃進一步添加新制備的CuI(250毫克，1.29毫摩爾)/HMPT(484毫克，2.96毫摩爾)的乙醚(4.5毫升)溶液。逐漸升溫至-78℃，進一步攪拌1小時，用新蒸餾的BF3·OEt2(310毫克，2.2毫摩爾)處理，隨后滴加處于無水乙醚(2.5毫升)中的3-甲基-環(huán)己酮(116毫克，1毫摩爾)。將反應混合物升溫至-20℃，在此溫度放置10小時。將上述溶液傾入含水NH4Cl/6NHCl(4∶1，體積比)并且用乙醚(2×50毫升)萃取。用20％含水NaOH(2×30毫升)、2％含水HCl(30毫升)和水(30毫升)洗滌合并的萃取液。用無水MgSO4干燥并且蒸發(fā)。借助柱色譜(己烷∶乙酸乙酯10∶1)和HPLC(己烷∶乙酸乙酯4∶1)提純殘余物得到174毫克4.6及其C13差向異構體，產率40％。
Rf0.32(己烷∶乙酸己酯5∶1)。
室溫下向該混合物(35毫克，0.08毫摩爾)的無水THF(1.5毫升)溶液添加TBAF(1.1M/THF，0.3毫升，0.32毫摩爾)。室溫下攪拌2小時后，蒸除溶劑，柱色譜(H∶E 1∶1)提純殘余物得到14.1毫克4.7及其C13差向異構體。借助HPLC(己烷∶乙酸乙酯6∶4，二次)仔細分離后得到純4.7及其C13-差向異構體(1∶1)。Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯1∶1).IR(膜)3386(s，br)；2932(m)；2253(s)；1704(s)；1590(m)；1468(s)；1384(m)；1073(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ5.02(1H，d，J＝1.3)；4.94(1H，s)；3.56(1H，dd，J＝6.3，10.6)；3.45(1H，dd，J＝7.5，10.6)；2.58(1H，AB，d，J＝14)；2.45(1H，m)；2.30(2H，m)；2.22(1H，AB，d，J＝14)；1.82(2H，m)；1.61(2H，m)；1.10(3H，s)；1.08(3H，d，J＝6.8)ppm.
實施例26合成6.2
0℃下向6.1(1克，6.50毫摩爾)和碘化鈉(2.34克，15.60毫摩爾)的乙腈(12毫升)被攪拌溶液滴加甲基三氯硅烷(1.84毫升，15.60毫摩爾)?；亓?小時，冷卻混合物并且加入水，用乙醚萃取，用含水硫代硫酸鈉、水和鹽水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)、真空濃縮得到碘化物粗品，經硅膠柱(戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提純得到6.2(1.58克，86.4％)。Rf0.21(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).UVλmax＝254.IR(膜)3302(s)；2954(s)；2866(s)；1453(m)；1365(m)；1262(m)；1183(m)；1035(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.58(1H，d，J＝10.8)；3.43(1H，d)；3.30(1H，dd，J＝9；J＝3.5)；2.95(1H，dd，J＝11.5)；2.35-2.10(2H，m)；1.61-1.05(3H，m)；1.01(3H，s)；0.98(3H，s)；0.75(3H，s)ppm.
實施例27合成6.3向6.2(5克，17.73毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)冷卻溶液(0℃)滴加N，N-二異丙基乙胺(DIPEA，6.96毫升，3.99毫摩爾)和氯甲基甲醚(MeOMeCl，1.98毫升，26.65毫摩爾)。室溫下攪拌3小時后，使混合物的pH值達到1-2，用乙醚(3×)萃取。用鹽水和飽和NaHCO3洗滌合并的有機部分，干燥(無水Na2SO4)，真空濃縮。柱色譜(硅膠；己烷∶丙酮95∶5)提純，得到4.95克(86％)6.2的MOM乙醚。向該中間體(870毫克，2.67毫摩爾)的THF(6毫升)被攪拌溶液添加氟化四丁銨(TBAF，1M，于THF中，21.33毫摩爾，21.33毫升)溶液。室溫下攪拌4小時后，加入水。用乙醚萃取，干燥有機相(MgSO4)，硅膠柱(己烷∶丙酮95∶5)提純得到465毫克純6.3(88％)。Rf0.76(己烷∶丙酮9∶1).IR(膜)2966(s)；2877(s)；1651(m)；1464(m)；1369(m)；1213(w)；1151(s)；1108(s)；1049(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.76(2H，dd，J＝2.2 Hz)；4.60(2H，dd，J＝6.4 Hz)；3.35(3H，s)；3.33(1H，d)；3.25(1H，d，J＝9.3 Hz)；2.43-2.37(2H，m)；1.83-1.75(1H，m)；1.48-1.38(1H，m)；0.97(3H，s)；0.94(3H，s)；0.92(3H，s)ppm.
實施例28合成6.4和6.5將四氧化鋨(0.67％于叔丁醇中，0.184毫摩爾，17毫升)溶液滴加至6.3(372毫克，1.88毫摩爾)和高碘酸鈉(998毫升，4.7毫摩爾)于THF∶水1∶1(4毫升)的混合物中，室溫中攪拌30小時后，加入硫代硫酸鈉飽和水溶液(1毫升)，用CH2Cl2萃取所形成的混合物。柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯93∶7)提純得到244毫克(65％)酮。將該酮(244毫克，1.22毫摩爾)的四氫呋喃(1毫升)溶液滴加至氫化鋁鋰(47毫克，1.22毫摩爾)的THF(2毫升)懸浮液中。室溫下攪拌1小時，加入十水合硫酸鈉，再攪拌2小時，濾除金屬鹽。真空濃縮濾液，柱色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯85∶15)提純得到222毫克(90％)非對映體6.5和6.4的混合物。Rf0.16(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3426(s，br)；2958(s)；2876(s)；1467(m)；1369(m)；1216(m)；1151(s)；1108(s)；1046(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.63(2H2，s)；4.59(2H2，s)；3.79(1H2，dd)；4.01(1H2，dd)；3.41(1H2，d)；3.30(1H2，d)；3.29(1H2，d)；3.25(1H2，d)；3.39(3H2，s)；3.36(3H2，s)；2.20-1.40(4H，m)；1.00-0.85(9H，3×s)ppm.
實施例29合成6.6向6.3(1.552克，7.84毫摩爾)和THF(35毫升)溶液添加9-硼基雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷(0.5M，于THF中，15.7毫升，7.85毫摩爾)，將所形成的溶液在55℃下攪拌5小時。待冷卻至室溫后，加入乙醇(4.71毫升)和6M NaOH水溶液(1.57毫升，9.42毫摩爾)，在0℃滴加35％過氧化氫水溶液(3.68毫升)。在回流溫度下攪拌1小時后，用乙醚萃取水層，干燥(無水Na2SO4)有機相，脫除溶劑得到2.8克粗品油。柱色譜(己烷∶丙酮8∶2)和HPLC(硅膠；己烷∶乙酸乙酯75∶25)提純得到6.6(617毫克，36％)和不需要的差向異構體(864毫克，51％)。Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3418(s，br)；2946(s)；2875(s)；1464(s)；1368(m)；1215(m)；1150(s)；1108(s)；1047(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.61(2H，2×d，J＝6.5)；3.72(1H，dd，J＝5.6，10.2)；3.52(1H，dd，J＝10.2，9.3)；3.35(3H，s)；3.34(1H，d，J＝9.15)；3.25(1H，d)；2.10(1H，ddd)，1.88(2H，m)；1.65(1H，m)；1.43(1H，m)；1.35(1H，m)；0.91(3H，s)；0.90(3H，s)；0.83(3H，s)ppm.
實施例30合成6.7于0℃向三苯膦(1.46克，5.56毫摩爾)、咪唑(378毫克，5.56毫摩爾)和6.6(600毫克，2.78毫摩爾)于乙醚∶乙腈3∶1(12毫升)的混合物中分批加入碘(1.41克，5.56毫摩爾)。在室溫下和黑暗中攪拌所得到的混合物3小時。用乙醚∶己烷1∶1萃取，用鹽水洗滌收集的有機相，干燥(無水Na2SO4)，脫除溶劑得到的淺黃色油狀物經柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯95∶5)提純，得到825毫克(91％)碘化物。在室溫和黑暗中，在大孔樹脂15存在下攪拌該醚(460毫克，1.41毫摩爾)在甲醇∶THF3∶1(70毫升)中的溶液72小時。隨后濾除大孔樹脂-15，真空濃縮濾液并且借助柱色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯85∶15～70-30)提純得到6.7(342毫克，86％)。Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3380(s)；2963(s)；2872(m)；1452(m)；1368(m)；1264(m)；1183(m)；1028(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.41(2H，sbr)；3.30(1H，dd，J＝9，3.6)；2.98(1H，dd，J＝11.5)；2.35-2.27(1H，m)；2.13-2.05(1H，m)；1.81-1.73(1H，m)；1.44-1.30(3H，m)；0.89(3H，s)；0.88(3H，s)；0.71(3H，s)ppm.
實施例31合成6.8向CuI(676毫克，3.55毫摩爾)和鋅粉(928毫克，14.18毫摩爾)在乙醇∶水7∶3(10毫升)中的懸浮液中添加甲基乙烯基酮(380微升，4.62毫摩爾)和2(1克，3.55毫摩爾)。在氬氣氛中利用聲波處理該反應混合物1小時，隨后添加CuI(338毫克，1.775毫摩爾)和鋅粉(464毫克，7.09毫摩爾)。利用聲波處理35分鐘，用硅藻土過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌銅鹽和鋅鹽。用乙酸乙酯萃取濾液，干燥(無水MgSO4)并且濃縮。硅膠柱(戊烷∶乙酸乙酯7∶3)提純得到510毫克6.8(64％)。Rf0.29(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3420(s)；2946(s)；2869(s)；1714(s)；1454(s)；1367(s)；1231(m)；1163(s)；1024(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.58(1H，d，J6.6＝10.7)；3.45(1H，d)；2.50-2.35(2H，m)；2.14(3H，s)；1.96-1.84(1H，m)；1.80-1.13(8H，m)；0.98(3H，s)；0.88(3H，s)；0.70(3H，s)ppm.
實施例32合成6.10在-78℃向甲基鋰(1.5M，于乙醚中，11.6毫升，17.34毫摩爾)溶液滴加6.8(490毫克，2.17毫摩爾)于乙醚(5毫升)的溶液。氬氣氛中攪拌2小時后，加入飽和NH4Cl并且用乙醚萃取所形成的混合物，干燥(MgSO4)有機相，脫除溶劑。柱色譜(硅膠，戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提純粗品，得到455毫克白色晶體二醇(85％)。將該二醇(200毫克，0.826毫摩爾)的二氯甲烷(0.8毫升)溶液加至聯(lián)吡啶氧化鉻(V1)(1.066克，4.13毫摩爾)與CH2Cl2的混合物中。室溫下攪拌該混合物；2小時后加入乙醚(5毫升)和硅藻土。通過硅膠-硅藻土過濾，用乙醚洗滌，脫除溶劑，得到的殘余物用硅膠柱(戊烷∶乙酸乙酯8∶2)和HPLC(戊烷∶乙酸乙酯75∶25)提純。得到70毫克純6.10(35％)。Rf0.24(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3480(s)；2964(s)；1715(s)；1470(m)；1372(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ9.64(1H，s)；2.39-2.28(1H，m)；2.04-1.92(1H，m)；1.83-1.72(1H，m)；1.53-1.23(8H，m)；1.21(6H，s)；1.03(3H，s)；0.96(3H，s)；0.75(3H，s)ppm.
實施例33合成6.12在-78℃將正丁基鋰(2.5M，于己烷中，467微升，1.17毫摩爾)的溶液滴加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(400毫克，1.17毫摩爾)的THF(4毫升)溶液。將所形成的混合物攪拌20分鐘，隨后滴加6.10(70毫克，291微摩爾)的THF(700微升)溶液。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物加熱至室溫并且再攪拌21小時。加水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)和濃縮，得到烯醇醚粗品。向烯醇醚(65毫克，243微摩爾)的THF(700微升)溶液中添加鹽酸溶液(2M，于THF中，66微升)。30分鐘后，用乙醚萃取混合物，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機部分并且干燥(Na2SO4)。用旋轉蒸發(fā)器脫除溶劑，借助柱色譜(硅膠，戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提純剩余的油狀物，得到25毫克純6.12(45％)。Rf0.17(戊烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3440(s)；2928(m)；1715(m)；1470(w)；1380(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.84(1H，dd，J＝4.1，2.4)；2.31(2H，dd)；1.99-1.90(1H，m)；1.87-1.23(10H，m)；1.22(6H，s)；0.98(3H，s)；0.82(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
實施例34合成6.9向CuI(676毫克，3.55毫摩爾)和鋅粉(928毫克，14.18毫摩爾)在乙醇∶水7∶3(10毫升)的懸浮液中添加乙基乙烯基酮(458微升，4.61毫摩爾)和6.2(1克，3.55毫摩爾)。在氬氣氛中用聲波處理反應混合物1小時，隨后添加CuI(338毫克，1.775毫摩爾)和鋅粉(464毫克，7.09毫摩爾)。聲波處理35分鐘，通過硅藻土過濾，用聲波處理裝置中的乙醚洗滌銅和鋅鹽。用Na2SO4干燥后，濃縮濾液并且用硅膠柱(戊烷∶乙酸乙酯85∶15)提純，得到433毫克6.9(51％)。Rf0.29(戊烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3473(s，br)；2940(s)；2871(s)；1712(s)；1460(s)；1376(s)；1113(s)；1028(s)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ3.52(2H，2×d，J＝10.6)；2.42(2H，q，J＝7.3)；1.98-1.14(11H，m)；1.06(3H，t，J＝7.3)；0.98(3H，s)；0.89(3H，s)；0.70(3H，s)ppm.
實施例35合成6.11在-78℃向乙基碘(305微升，3.75毫摩爾)的乙醚溶液(3.75毫升)添加叔丁基鋰(3.21毫升，2.34M溶液，于戊烷中，7.5毫摩爾)，攪拌所形成的溶液1小時，滴加6.9(300毫克，1.25毫摩爾)的無水乙醚(3毫升)溶液。在-78℃和氬氣氛中攪拌2小時，隨后使其回升至室溫。加入飽和NH4Cl，用乙醚和二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)有機相，過濾，濃縮，用硅膠柱(戊烷∶乙酸乙酯8∶2)提純得到251毫克(74％)二醇。
在0℃向N-氧化4-甲基嗎啉(158毫克，1.35毫摩爾)、活化粉末分子篩4A(450毫克)和二醇(243毫克，0.9毫摩爾)于CH2Cl2(1.8毫升)的混合物中分批加入過釕酸四(正丙基)銨(15.8毫克，45微摩爾)。室溫下攪拌2小時，硅膠過濾，CH2Cl2洗滌，真空濃縮。柱色譜(硅膠；戊烷∶乙酸乙酯85∶15)得到193毫克6.11(80％)。Rf0.20(戊烷∶乙酸乙酯9∶1).IR(膜)3436(s，br)；2965(s)；2938(s)；2877(s)；1721(s)；1460(s)；1370(m)；1266(m)；1186(m)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；2.48-2.25(1H，m)；2.09-1.90(1H，m)；1.88-1.70(1H，m)；1.65-1.20(13H，m)；1.02(3H，s)；0.97(3H，s)；0.87(6H，t，J＝7.4 Hz)；0.76(3H，s)ppm.
實施例36合成6.13
在0℃向(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(330毫克，963微摩爾)的乙醚溶液(2.5毫升)中添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，347微升，866微摩爾)。攪拌10分鐘后，使該紅色懸浮液升溫至室溫，攪拌10分鐘，冷卻至-30℃。滴加6.11(86毫克，321微摩爾)的乙醚(860微升)溶液，0.5小時后，撤除冷卻浴，在室溫下攪拌18小時。加水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到200毫克乙烯醚粗品。硅膠過濾，蒸除溶劑，用THF(1毫升)稀釋濾液，用含水鹽酸(2N溶液于THF中)處理。30分鐘后，加水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，過濾。真空濃縮濾液，硅膠柱(戊烷∶乙酸乙酯9∶1)，和HPLC(己烷∶乙酸乙酯8∶2)提純，得到30毫克(33％)6.13。Rf0.26(戊烷∶乙酸乙酯9∶1).IR(膜)3455(m，br)；2965(s)；2938(s)；2876(m)；1720(s)；1460(m)；1144(m)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.8(1H，dd，J＝3，3.5 Hz)；2.15(2H，2×d，J＜1，3，3.5 Hz)；2.05-1.52(2H，m)；1.52-1.4(4H，q，J＝7.5Hz)；1.4-1.0(6H，m)；0.99(3H，s)；0.86(6H，t，J＝7.5 Hz)；0.81(3H，s)；0.69(3H，s)ppm.
實施例37合成6.12(α＋β)(R＝Me)將研磨成粉的KOH(700毫克，7.22毫摩爾)，6.4和6.5(730毫克，3.61毫摩爾)、1-氯-3-甲基-2-丁烯(610微升，5.42毫摩爾)和甲苯(8毫升)的混合物被聲波處理30分鐘。添加痕量18-冠醚-6和KOH(200毫克，3.61毫摩爾)，聲波處理混合物1小時。短柱硅膠過濾該混合物，用乙醚洗滌沉淀物，濃縮濾液，柱色譜(己烷∶乙酸乙酯95∶5-8∶2)提純得到286毫克6.17(α＋β)(R＝Me)(29％)和450毫克未反應物料。Rf0.63(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3015(s)；1617(m)；1420(m)；1215(s)，1015(m)；923(s)cm-1.1H NMR按照兩種差向異構體的結構實施例38合成6.18(α＋β)(R＝H)室溫下將新粉化的KOH(700毫克，12.5毫摩爾)、18-冠醚-6(50毫克，193微摩爾)、6.4和6.5(700毫克，3.47毫摩爾)，烯丙基溴(644微升，7.6毫摩爾)和THF(7毫升)的混合物攪拌48小時，通過硅膠過濾該混合物，真空濃縮濾液。柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯95∶5)提純得到630毫克6.18(α＋β)(R＝H((75％)。Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3079(w)；2956(s)；2875(s)；1646(w)；1465(m)；1371(m)；1150(s)；1106(s)；1049(s)；918(s)cm-1.1H NMR按照兩種差向異構體的結構實施例39合成6.19α(R＝Me)和6.19β(R＝Me)向醋酸汞(432毫克，1.36毫摩爾)在水(1.35毫升)和THF(1.35毫升)的懸浮液中添加6.17(α＋β)(R＝Me)(307毫克，1.138毫摩爾)的THF(2.7毫升)溶液；幾分鐘后，混合物的顏色呈淺黃。室溫下攪拌混合物1小時。加入3M NaOH水溶液(1.35毫升)，隨后立即加入硼氫化鈉(1M于3M NaOH中，0.68毫升)溶液。得到的深灰色懸浮液在短路硅膠柱上過濾。柱色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯8∶2)提純濃縮濾液，得到308毫克19(α＋β)(R＝Me)(94％)叔醇。向該物質(288毫克，1.0毫摩爾)的甲醇∶THF2∶1(90毫升)溶液添加大孔樹脂15(32克)。室溫下攪拌55小時。硅膠過濾，真空濃縮濾液，柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯6∶4)提純得到二醇(240毫克；97％)。在-10℃向N-氧化4-甲基嗎啉(NMMO，157毫克，1.348毫摩爾)、活化粉末分子篩4A(449毫克)和二醇(230毫克，0.94毫摩爾)于無水CH2Cl2(3毫升)的混合物中分批加入固體過釕酸四(正丙基)銨(TPAP，15.8毫克，45微摩爾)。室溫下攪拌1.5小時后，用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌殘余物。通過旋轉蒸發(fā)濃縮深色濾液，柱色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯7∶3)提純。借助HPLC(己烷∶丙酮92∶8)分離2種C-20非對映體6.19α(R＝Me，90毫克，40％)和6.19β(R＝Me；60毫克，26％)，借助NOE-實驗建立二者的相對構型。19αRf0.36(己烷∶丙酮75∶25).IR(膜)3444(s，br)；2969(s)；2875(s)；1718(s)；1466(s)；1367(s)；1161(s)；1087(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；3.76-3.71(1H，ddd)；3.55-3.49(2H，m)；2.38-2.32(1H，ddd)；2.12-2.04(1H，m)；1.75-1.72(2H，t)；1.72-1.68(1H，m)；1.45-1.38(1H，ddd)；1.23(6H，s)；1.01(3H，s)；0.99(3H，s)；0.95(3H，s)ppm.19βRf0.41(己烷∶丙酮75∶25).IR(膜)3446(s，br)；2964(s)；2872(s)；1718(s)；1466(s)；1384(s)；1367(s)；1154(s)；1098(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.61(1H，s)；3.79-3.73(1H，ddd，J＝5.6，5.7 Hz)；3.60-3.54(1H，ddd)；3.50-3.45(1H，t，J＝7.3 Hz)；2.18-2.03(2H，m)；1.77-1.74(2H，t)；1.65-1.57(2H，m)；1.52-1.45(1H，m)；1.23(6H，s)；1.09(3H，s)；1.00(3H，s)；0.90(3H，s)ppm.
實施例40合成6.20α(R＝Et)和6.20β(R＝Et)在55℃將6.18α，β(R＝H)(600毫克，2.48毫摩爾)和9-硼基二環(huán)〔3.3.1〕壬烷(0.5M于THF中，19.8毫升，9.92毫摩爾)的THF溶液攪拌5小時。使該混合物的溫度恢復到室溫，加入乙醇(5.26毫升)和6M NaOH水溶液(1.75毫升，9.92毫摩爾)，冷卻至0℃。緩慢添加35％過氧化氫水溶液(4.2毫升)，回流1小時。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑得到的殘余物用柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯6∶4)提純，得到615毫克醇(95％)。
在40℃將該醇(220毫克，0.846毫摩爾)與重鉻酸吡啶鎓(1.43克，5.08毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中的混合物攪拌12小時。加水，用乙醚萃取。干燥(MgSO4)有機相，真空濃縮得到被稀釋于乙醚的黃色油狀物。在0℃冷卻該溶液，滴加重氮甲烷的乙醚溶液直至借助薄層色譜觀察到甲基化反應完全為止。加入等體積己烷，水洗有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯8∶2)和HPLC(己烷/乙酸乙酯9∶1)提純得到85毫克(35％)甲酯。
將該酯(90毫克，0.3毫摩爾)的乙醚溶液加入碘化乙基鎂(1.3毫摩爾)。室溫下攪拌2小時，用飽和氯化銨急冷，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)有機部分，脫除溶劑，硅膠(己烷∶乙酸乙酯7∶3)提純得到90毫克(92％)叔胺。
向該醇(90毫克，0.285毫摩爾)的甲醇∶THF 3∶1(20毫升)溶液加入大孔樹脂16(7克)。室溫下攪拌72小時后，濾除大孔樹脂。真空濃縮濾液，硅膠柱(己烷∶乙酸乙酯6∶4)提純得到65毫克(84％)二醇。
向該二醇(50毫克，0.184毫摩爾)與三乙胺(211微升，1.84毫摩爾)在二甲基亞砜CH2Cl21∶1(2毫升)的溶液中分批加入三氧化硫吡啶配合物(179毫克，1.104毫摩爾)。攪拌2小時后，在氮氣氛室溫下通過硅膠過濾混合物，脫除濾液中溶劑，柱色譜(硅膠，己烷∶丙酮9∶1)提純，HPLC(己烷∶丙酮92∶8)分離得到2種差向異構醇6.20α(R＝Et，13毫克，26％)和6.20β(R＝Et，20毫克，40％)。借助NOE實驗建立相對立體化學。6.20αRf0.32(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3519(s，br)；2966(s)；2878(s)；2728(w)；1718(s)；1462(s)；1371(m)；1264(w)；1138(s)；1089(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；3.71(1H，m)；3.50(2H，m)；2.39-2.31(1H，m)；2.12-2.04(1H，m)；1.75-1.67(3H，m)；1.55-1.38(6H，m)；1.01(3H，s)；0.99(3H，s)；0.95(3H，s)；0.86(6H，t)ppm.6.20βRf0.35(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1R(膜)3516(s，br)；2962(s)；2877(s)；2716(m)；1721(s)；1463(s)；1368(m)；1139(s)；1100(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.61(1H，s)；3.75(1H，m)；3.54(1H，m)；3.47(1H，t)；2.17-2.03(2H，m)；1.72(2H，t)；1.65-1.42(7H，m)；1.10(3H，s)；1.00(3H，s)；0.90(3H，s)；0.86(6H，t)ppm.
實施例41合成6.21α(R＝Me)-10℃下將正丁基鋰(2.5M，于己烷中，195微升，0.486毫摩爾)溶液滴加至(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(233毫克，0.680毫摩爾)在乙醚(1.8毫升)中的懸浮液。20分鐘后使所形成的紅色懸浮液升溫至室溫。攪拌10分鐘，冷卻至-30℃。滴加6.19α(R＝Me)(47毫克，194微摩爾)的乙醚(0.5毫升)溶液，-30℃下攪拌0.5小時后，使其升溫至室溫。攪拌15小時。通過硅膠過濾，用乙醚洗滌殘余物，濃縮濾液，得到64毫克淺黃色油狀物，將其稀釋于THF(1毫升)。加入鹽酸(2N，于THF中，120微升)溶液，室溫下攪拌2小時，通過硅膠過濾，濃縮濾液，HPLC(己烷∶丙酮9∶1)提純得到6.21α(R＝Me；24毫克；48％)。Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯85∶15).1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ9.82(1H，dd，J＝2.2，4 Hz)；3.79-3.72(1H，dt，J＝5.7，9.5)；3.64-3.56(1H，dd，J＝5.6 Hz)；3.61-3.54(1H，dt)；2.42-2.37(1H，dd，J＝2.2，14.5 Hz)；2.33-2.27(1H，dd，J＝4，14.5Hz)；2.19-2.09(1H，m)；1.99-1.89(1H，m)；1.75(2H，t)；1.66-1.54(3H，m)；1.23(6H，s)；1.00(3H，s)；0.90(3H，s)；0.83(3H，s)ppm.
實施例42合成6.21β(R＝Me)如對于6.21α(R＝Me)所述，產率36％。Rf0.15 (己烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3452(s，br)；2968(s)；2877(m)；1720(s)；1468(m)；1366(m)；1155(m)；1094(s)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.84(1H，dd，J＝3.6 Hz)；3.81-3.42(3H，m)；2.38-2.01(4H，m)；1.80-1.55(5H，m)；1.22(6H，2×s)；1.10(3H，s)；0.88(6H，2×s)ppm.
實施例43合成6.22α(R＝Et)-10℃下將正丁基鋰(2.5M，于己烷中，57微升，0.142毫摩爾)溶液滴加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(56毫克，0.163毫摩爾)的乙醚(0.8毫升)懸浮液。10分鐘后，所形成的紅色懸浮液升溫至室溫，攪拌10分鐘，冷卻至-30℃。滴加6.20α(11毫克，40.7微摩爾)的乙醚(0.2毫升)溶液，在-30℃下0.5小時后，被升溫至室溫，攪拌15小時。通過硅膠過濾，用乙醚洗滌殘余物，濃縮濾液，得到35克淺黃色油，被稀釋于THF(1毫升)。加入鹽酸(2N，于THF中，150微升)，室溫下攪拌2小時。通過硅膠過濾，濃縮濾液，HPLC(己烷∶丙酮∶9∶1)提純得到3毫克(26％)6.22α。Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.81(1H，t)；3.72(1H，m)；3.52(2H，m)；2.40(1H，dd)；2.31(1H，dd)；2.18-2.08(1H，m)；1.99-1.90(1H，m)；1.75-1.38(9H，m)；1.01(3H，s)；0.91(3H，s)；0.87(3H，s)；0.85(6H，t)ppm.
實施例44合成6.22β(R＝Et)如對于6.22α(R＝Et)所述，產率36％。Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3513(s，br)；2963(s)；2879(m)；2732(w)；1720(s)；1463(m)；1387(m)；1094(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.80(1H，dd)；3.72(1H，m)；3.49(2H，m)；2.30(1H，dd，J＝14.3，3.5 Hz)；2.21(1H，dd，J＝2.6 Hz)2.15-2.08(1H，m)；1.80-1.42(10H，m)；1.10(3H，s)；0.89(3H，s)；0.87(3H，s)；0.86(6H，t)ppm.
實施例45合成6.16以6.7為原料，如對于以6.3為原料合成6.13所述。6.14Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.42(2H，s，br)；2.42(4H，m)；1.90-1.24(9H，m)；1.05(4H，t，J＝7.3 Hz)；0.89(3H，s)；0.80(3H，s)；0.67(3H，s)ppm.6.15Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯8∶2).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)；2.00(2H，m)；1.65(2H，m)；1.45(4H，q)；1.40-1.05(8H，m)；1.01(3H，s)；0.93(3H，s)；0.85(6H，t)；0.71(3H，s)ppm.6.16Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3426(s，br)；2935(s)；1714(m)；1650(s)；1390(m)；1112(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.86(1H，t，J＝3.1 Hz)；2.29(1H，dd，J＝14.5 Hz)；2.24(1H，dd)；1.91(1H，m)；1.75(1H，m)；1.66(1H，m)；1.59(1H，m)；1.45(4H，q，J＝7.6 Hz)；1.42-1.07(8H，m)；1.05(3H，s)；0.86(6H，t)；0.80(3H，s)；0.69(3H，s)ppm實施例46合成6.240℃下向6.2(1.9克，6.7毫摩爾)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液添加DIPEA(20當量，20毫升)。在0℃下攪拌40分鐘，加入M/ECl(8當量，6毫升)，繼續(xù)攪拌2小時。將其傾入水-乙醚混合物。干燥(MgSO4)有機相。過濾蒸發(fā)后，柱色譜(硅膠；乙醚∶己烷1∶3)提純殘余物，得到6.23(2.02克，80％)。Rf0.49(二乙醚∶己烷1∶1).IR(膜)3480，3308，1782，1150，1085 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.688和4.671(2×1H，J＝6.7)；3.68和3.56(2×2H，2×m)；3.47(1H，d，J＝9.3)，3.39(3H，s)；3.297(1H，dd，J＝3.3，9.0)；3.281(1H，d，J＝9.4)；2.94(1H，dd，J＝9.0，11.7)；2.28(2H，dtd，J＝3，10，12)；2.24(1H，m)；0.99(3H，s)；0.96(3H，s)；0.72(3H，s)ppm.
向6.23(1克，2.7毫摩爾)的DMF(160毫升)溶液中添加亞硝酸鈉(400毫克，2當量)和催化量脲。室溫下攪拌2天，將溶液傾入乙醚-冰混合物。干燥(MgSO4)醚相。過濾與蒸發(fā)后，借助柱色譜(硅膠，乙醚∶己烷1；6-1∶3)提純殘余物，得到硝基化合物(350毫克，45％)Rf＝0.36(乙醚己烷1∶1)。
向該硝基化合物(345毫克，1.2毫摩爾)的無水MeOH(25毫升)溶液添加NaOMe(98毫克，1.3當量)。攪拌30分鐘后，冷卻溶液至-78℃，通入臭氧氣流(20毫摩爾/小時)直至顏色呈深藍(30分鐘)，氮氣吹洗(-78℃)該溶液30分鐘后加入二甲硫醚(3.5毫升)。加熱至室溫，蒸除溶劑。加入乙醚-鹽水混合物。干燥(MgSO4)醚相。過濾、蒸除溶劑和柱色譜(硅膠，硝基甲烷∶苯1∶4)提純。得到6.24(215毫克，70％)。Rf0.14(硝基甲烷∶苯1∶14).IR(膜)1717 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2.24)；4.692和4.675(2×1H，J＝6.7)；3.69和3.56(4H)；3.49(1H，d，J＝9.4)；3.39(3H，s)；3.32(1H，d，J＝9.4)；2.69(1H，td，J＝2.2，9.1)；2.11(1H，m)；1.20(3H，s)；1.02(3H，s)；0.91(3H，s)ppm.
實施例47合成6.25在-78℃和氬氣氛中向正丁基鋰(500微升，2.4M，1.5當量，己烷中)的THF(6毫升)溶液中添加二異丙胺(1.5當量，168微升)。在-78℃攪拌20分鐘后，滴加三乙基-4-膦?；投顾狨?1.5當量，333毫克，90％，300微升)。于-78℃攪拌2小時，滴加6.24(215毫克，833微摩爾，1當量)的THF(5毫升)溶液，在-78℃繼續(xù)攪拌2小時。緩慢加熱至室溫并將其傾入乙醚-鹽水混合物。干燥(MgSO4)醚相。過濾，蒸發(fā)與柱色譜(乙醚∶己烷1∶4)得到二烯酯(267毫克，91％，Rf＝0.39，乙醚∶己烷1∶1)。向該產物(267毫克，754微摩爾)的EtOAc(10毫升)溶液中添加催化量Pd/c(10％)，其后，氫化該混合物3小時(4大氣壓)。硅藻土過濾，添加Et3N(200微升)，蒸發(fā)與柱色譜(乙醚∶己烷1∶14-1∶6)得到飽和產物(215毫克，80％，Rf＝0.53(乙醚∶己烷1∶1))。
于-78℃向該產物(60毫克，169微摩爾)的CH2Cl2(1200微升)溶液中添加溴化二甲基硼(±10當量，1毫升，1.5M于CH2Cl2∶ClCH2CH2Cl 2∶1)的溶液。于-78℃攪拌1小時，將該混合物移入THF(8毫升)與飽和NaHCO3溶液(4毫升)的劇烈被攪拌混合物中。用CH2Cl2(2×2毫升)洗滌反應燒瓶，添加乙醚和鹽水。干燥(MgS04)有機相。過濾與蒸發(fā)，柱色譜(乙醚∶己烷1∶3)得到6.25(42毫克，93％)。Rf0.38(乙醚∶乙烷1∶1)IR(膜)1717 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.13)；3.57(1H，br，d，J＝10)，3.45(1H，br，d，J＝10)；2.29(2H，m)；1.87(1H，m)；1.73(1H，qd，J＝2，10)；1.25(3H，t，J＝7.13)；0.98(3H，s)；0.89(3H，s)；0.71(3H，s)ppm.
實施例48合成6.26-15℃下向6.25(140毫克，520微摩爾)的CH2Cl2-DMSO(2.5毫升，5毫升)溶液滴加Et3N(3當量，220微升)和三氧化硫-吡啶配合物(25當量，205毫克)在CH2Cl2-DMSO(1毫升∶2毫升)中的溶液。在-10℃與-4℃之間攪拌3小時，將混合物傾入乙醚-鹽水。干燥(MgSO4)有機相。過濾、蒸發(fā)和柱色譜(硅膠，乙醚∶己烷1∶9)得到醛(100毫克，72％，Rf＝0.60(乙醚∶己烷1∶1))。
如將6.10制備成6.12所述將該醛轉化為6.26(產率57％)。Rf0.50(Et2O∶己烷1∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.83(1H，dd，J＝2.48，4.12)；4.13(2H，q，J＝7.13)；2.30(4H，m)；1.93(1H，m)；1.27(3H，t，J＝7.1)，0.95(3H，s)；0.80(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
實施例49合成6.27如由6.12制備類似物11所述用13.1偶聯(lián)醛6.26(產率91％；Rf＝0.73，Et2O∶己烷1∶1)。1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝11，15)；5.92(1H，d，J＝11)；5.66(dt，J＝8，15)；5.20(1H，brs)；4.87(1H，brs)；4.39(1H，t，J＝5.5)；4.185(1H，m)；4.13(2H，q，J＝7.14)；2.40(1H，dd，J＝3，13)；2.30(2H，m)；2.18(1H，dd，J＝7，13)；1.26(3H，t，J＝7.14)；0.882(9H，s)；0.866(9H，s)；0.80(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)；0.07(12H，s)ppm.
實施例50合成6.29向CuI(420毫克，2.2毫摩爾)和鋅粉(600毫克，9.2毫摩爾)的乙酸-水7∶3(27毫升)的懸浮液中添加反式-2，4-戊二烯酸醚酯(270微升，193毫摩爾)和碘化物6.2(420毫克，1.5毫摩爾)。0℃下在氬氣氛中利用聲波處理該混合物1小時。通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。用EtOAc萃取濾液，干燥(MgSO4)、濃縮。柱色譜(硅膠∶乙醚∶己烷1∶9-1∶5)得到6.28(145毫克，35％)，回收6.2(145毫克，35％)。Rf0.38(乙醚∶己烷1∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.55(2H，2×dt，J＝6，15)；4.14(2H，q，J＝7.13)；3.58(1H，brd，J＝11)；3.45(1H，brd，J＝11)；3.02(2H，d，J＝6)；2.10(1H，m)；1.90(2H，m)；1.75(1H，qd，J＝3，10)；1.26(3H，t，J＝7.12)；0.98(3H，s)；0.89(3H，s)；0.72(3H，s)ppm.
向6.28(40毫克，142微摩爾)在無水EtOAc(8毫升)中的溶液添加催化量Pd/C(10％)，氫化3小時(4大氣壓)。硅藻土過濾，添加Et3N(200微升)，蒸發(fā)與柱色譜(乙醚∶己烷1∶4)得到6.29(32毫克，80％，Rf＝0.36(乙醚∶己烷1∶1))。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.13(2H，q，J＝7)；3.58(1H，d，J＝10)；3.46(1H，d，J＝10)；2.30(2H，t，J＝7)；1.87(1H，m)；1.72(1H，qd，J＝3，10)；1.26(3H，t，J＝7)；0.99(3H，s)；0.89(3H，s)；0.71(3H，s)ppm.
實施例51合成10.2將10.1(3.44克，17.36毫摩爾)、乙二醇(5.2毫升，95毫摩爾)和對甲苯磺酸吡啶鎓(500毫克，1.99毫摩爾)于環(huán)己烷(190毫升)中的溶液在連續(xù)分離水的條件下回流3小時。冷卻至室溫后，蒸除溶劑，將殘余物溶解于乙醚(300毫升)。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸除溶劑，借助柱色譜(硅膠；己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(異辛烷∶丙酮95∶5)提純得到10.2(3.6克，86％)。Rf0.20(己烷∶丙酮95∶5).IR(膜)2950；2881；1740；1436；1280；1189 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.93(4H，m)；3.65(3H，s)；2.47(1H，dd，J＝14.45，3.13)；2.06(1H，tt，J＝11.15，3.31)；2.02(1H，dd，J＝14.42，10.72)；1.63-1.52(5H，m)；1.22(1H，m)；0.911(，s)，0.898(3H，s)ppm.
實施例52合成10.3-30℃下向LDA(2M，于己烷中，4.67毫升，9.348毫摩爾)于THF(5.45毫升)中的被攪拌溶液添加10.2(1.510克，6.232毫摩爾)于THF(21.8毫升)中的溶液，繼續(xù)攪拌1小時。冷卻至-78℃后，添加5-溴-1-戊烯(2.34毫升，19.76毫摩爾)與六甲基磷酰胺(5.5毫升，31.16毫摩爾)的混合物，繼續(xù)攪拌3小時。非常緩慢地升至室溫，用水和乙醚稀釋，用乙醚萃取水相，干燥(Na2SO4)有機相，蒸除溶劑，柱色譜(硅膠，己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(異辛烷∶丙酮97∶3)提純，得到10.3(1.81克，93％)。Rf0.24(異辛烷∶丙酮97∶3).IR(膜)3076；2950；2881；1732；1641；1435；1186 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.76(1H，ddt，J＝17.10，10.17，6.65(t))；4.99(1H，ddd，J＝17.13，1.82，1.59)；4.94(1H，m)；3.92(4H，m)；3.65(3H，s)；2.49(1H，dt，J＝11.61，3.39(t))；2.03(2H，m)；1.95(1H，dt，J＝12.87，3.52(t))；1.65-1.59(3H，m)；1.57(1H，m)；1.53(1H，m)；1.51-1.40(3H，m)；1.35-1.19(3H，m)；0.961(3H，s)；0.924(3H，s)ppm.
實施例53合成10.60℃下向LiAlH4(332.5毫克，8.762毫摩爾)在乙醚(165毫升)中的懸浮液中滴加10.3(1.600克，5.154毫摩爾)于乙醚(82毫升)中的溶液，0℃下攪拌1小時，室溫下攪拌3小時。向該被劇烈攪拌的混合物中非常緩慢地添加飽和Na2SO4溶液，直至有白色沉淀絮凝為止。攪拌該懸浮液1小時，用硅藻土過濾沉淀，蒸除溶劑，得到10.4(1.453克，99.8％)。Rf0.22(己烷∶丙酮8∶2).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.79(1H，ddt，J＝17.10，10.17，6.64(t))；4.99(1H，ddd，J＝17.14，1.94，1.61)；4.94(1H，m)；3.92(4H，m)；3.55(1H，m)；3.40(1H，m)；2.03(2H，m)；1.77(1H，dd，J＝12.82，3.55)；1.63(1H，m)；1.57(1H，dd，J＝12.72，3.67)；1.54-1.28(12H，m)；0.978(3H，s)；0.910(3H，s)ppm.
0℃下向10.4(1.453克，5.145毫摩爾)在CH2Cl2(25.7毫升)和三乙胺(3.9毫升，20.58毫摩爾)中的溶液添加TsCl(1.962克，10.29毫摩爾)于CH2Cl2(15.4毫升)中的溶液和少量4-二甲氨基吡啶。室溫下攪拌20小時，減少體積至50％，過濾沉淀，徹底蒸除溶劑，HPLC提純(己烷∶丙酮85∶15)得到10.5(2.126克，95％)。Rf0.25(己烷∶丙酮85∶15)。
向10.5(2.126克，4.870毫摩爾)的乙醚(250毫升)溶液中添加LiAlH4(3.69克，97.40毫摩爾)并且攪拌該被回流懸浮液5小時。冷卻至0℃后，小心添加飽和Na2SO4溶液直至灰色沉淀消失為止。加入少數(shù)過量Na2SO4溶液，繼續(xù)攪拌3小時。用硅藻土過濾沉淀，通過將其懸浮于乙醚將其洗滌2次。再次過濾，蒸除溶劑，HPLC(異辛烷∶乙酸乙酯98∶2)提純殘余物，得到10.6(1.14克，88％)。Rf0.20(異辛烷∶乙酸乙酯98∶2).IR(膜)3076；2949；2869；1641；1464；1090 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.81(1H，ddt，J＝17.17，10.21，6.63(t))；4.99(1H，ddd，J＝17.02，2.08，1.58)；4.93(1H，m)；3.92(4H，m)；2.02(2H，m)；1.64(2H，m)；1.54(2H，m)；1.52-1.33(7H，m)；1.26(2H，m)；0.971(3H，s)；0.911(3H，s)；0.907(3H，d，J＝6.83)；0.895(1H，m)ppm.
實施例54合成10.7-78℃下將臭氧通入由10.5(565毫克，2.121毫摩爾)CH2Cl2(16.8毫升)和2.5M NaOH于MeOH(4.24毫升)中的溶液形成的溶液，直至保持淺藍色為止。用乙醚和水稀釋反應混合物，待升溫至室溫后，用鹽水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并且蒸除溶劑。柱色譜(乙烷∶丙酮9∶1)和HPLC(己烷∶丙酮97∶3)提純殘余物，得到酯(405毫克，64％)。將該酯(400毫克，1.340毫摩爾)和對甲苯磺酸吡啶鎓(101毫克，于丙酮中，13.4毫升)的溶液與幾滴水回流3小時。冷卻至室溫后，蒸除溶劑，將殘余物溶于乙醚，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸除溶劑，柱色譜(硅膠，己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(己烷∶丙酮96∶4)提純得到10.7(256毫克，75％)和10.6(83毫克，21％)。Rf0.19(己烷∶丙酮93∶7).IR(膜)1739；1705(s)；1454；1436；1249cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)；2.49(1H，dt，J＝13.62(t)，6.39)；2.33-2.24(3H，m)；2.03(1H，ddd，J＝12.90；6.24；3.29)；1.80-1.58(4H，m)；1.56-1.47(3H，m)；1.33(1H，m)；1.11(3H，s)；1.07(3H，s)；1.02(1H，m)；0.943(3H，d，J＝6.90)ppm.
實施例55合成醛10.8和10.9A.在-60℃向FOSMIC(19.6微升，113.6微摩爾)的乙醚(475微升)溶液添加2.5M丁基鋰的己烷(52微升，130.5微摩爾)溶液。攪拌15分鐘，加入10.7(28.9毫克，113.6微摩爾)的乙醚(119微升)溶液，使混合物溫度達到0℃，繼續(xù)攪拌1.5小時。小心添加37％HCl水溶液(200微升)，劇烈攪拌混合物過夜。用乙醚稀釋，用乙醚和乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗有機相，干燥(Na2SO4)。用重氮甲烷處理溶液，其過量部分通過添加硅膠而被消除。過濾，蒸除溶劑，柱色譜(硅膠；己烷∶丙酮9∶1)提純得到10.8和10.9(7.4∶1，17毫克，64％)。HPLC(己烷∶丙酮96∶4)分離混合物。Rf0.35(己烷∶丙酮9∶1).IR(膜)2934；2863；1739；1719；1438；1374；1248；1171cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.80(1H，d，J＝2.89)；3.66(3H，s)；2.29(2H，m)；1.99(1H，dt，J＝12.53，3.29(t))；1.86(1H，m)；1.74(2H，m)；1.63-1.44(4H，m)；1.39(1H，m)；1.23(2H，m)；1.17(3H，s)；1.02(1H，m)ppm.B.室溫下將碘化三甲基锍(107.0毫克，0.514毫摩爾)和2.5M丁基鋰(于己烷132微升中，0.29毫摩爾)于THF(6.2毫升)中的溶液所形成的懸浮液攪拌1小時。冷卻至0℃后，加入10.7(52.3毫克，0.206毫摩爾)于THF(4.1毫升)中的溶液并且在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水萃取，干燥(Na2SO4)，蒸除溶劑。柱色譜(硅膠，己烷∶丙酮9∶1)和HPLC(己烷∶丙酮96∶4)提純殘余物，得到2種非對映體10.10(17毫克，33％比值6∶4)和原料10.7(18毫克，33％)。Rf0.17(己烷∶丙酮96.5∶3.5)。
在0℃向10.7(17毫克，63.34微摩爾)的乙醚(3.2毫升)溶液加入三氟化硼合乙醚(40微升，324.6微摩爾)。在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌12小時。將該混合物傾入乙醚并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。蒸除溶劑后，柱色譜(硅膠，己烷∶丙酮9∶1)提純殘余物，得到10.8和10.9的混合物(11毫克，65％，比率1.61)。借助HPLC(己烷∶丙酮96∶4)分離。Rf0.38(己烷∶丙酮9∶1).IR(膜)2950；2867；1739；1713；1437 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.98(1H，d，J＝2.60)；3.67(3H，s)；2.30(2H，m)；2.01(1H，m)；1.84(1H，m)；1.77-1.64(4H，m)；1.55-1.28(6H，m)；1.18(3H，s)；1.01(3H，s)；0.941(1H，m)；0.927(3H，d，J＝6.88)ppm.
實施例56合成11.13將(-)-樟腦酸11.12(3克，15毫摩爾)于無水THF(45毫升)中的溶液緩慢地加至LiAlH4(1.9克，50毫摩爾)于無水Et2O(40毫升)中的被攪拌懸浮液?；亓?小時，待冷卻至室溫后，加入Na2SO4·10H2O，過濾，蒸除溶液，從EtOAc中結晶，得到二醇(2.28克，88％)。
在37℃用SAMII脂酶(300毫克)處理二醇(0.54克，3.14毫摩爾)于乙酸乙烯酯(10毫升)中的溶液66小時。
蒸除溶劑，柱色譜(硅膠，戊烷∶EtOAc 8∶2)，得到一乙酸酯11.13(0.4克，60％)。Rf0.28(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)3440(s，寬)；2962(s)；2874(m)；1739(s)；1463(m)；1369(m)；1246(s)；1144(w)；1033(s)；971(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.08(1H，dd，J＝10.80)；3.98(1H，dd，J＝6.10，8.20)；3.58(1H，d，J＝10.75)；3.46(1H，d)；2.20(1H，ddt，J＝8.9)；2.03(3H，s)；1.89(1H，ddd)，1.58(1H，dt)；1.35(2H，2)；1.01(6H，s)；0.81(3H，s)ppm.
實施例57合成11.14向于CH2Cl2∶DMSO(1∶1，8毫升)中的11.13(317毫克，1.48毫摩爾)和Et3N(1.71毫升，14.8毫摩爾)添加SO3吡啶配合物(1.42克，8.88毫摩爾)。室溫下攪拌3小時后，將該混合物傾入H2O并且用Et2O萃取。用1NHCl和鹽水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)和濃縮。柱色譜(硅膠，戊烷∶EtOAc 9∶1)得到醛(250毫克，80％)。
將于無水THF(2毫升)中的該醛(190毫克，0.90毫摩爾)在0℃加入于無水THF(8毫升)中的三乙基-4-膦?；宜徜?2.83毫摩爾，來自膦?；宜猁}和LDA)。于25℃攪拌12小時后，用鹽水洗滌混合物并且干燥(MgSO4)。蒸除溶劑得到乙酸鹽粗品用EtOH中的K2CO3于室溫下加溶劑分解。過濾、蒸除溶劑，柱色譜(硅膠，戊烷∶EtOAc 75∶25)得到11.14(155毫克，65％)。Rf0.31(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)3436(s，寬)；2965(s)；2870(m)；1712(s)；1636(s)；1462(s)；1369(s)；1330(m)；1253(s)；1140(s)；1007(s)；882(m)；832(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.28(1H，dd，J＝10.5，15.4)；6.18(1H，d，J＝15.5)；6.10(1H，dd)；5.80(1H，d)；4.19(2H，q，J＝7.2)；3.71(1H，dd，J＝10.3，5.8)；3.53(1H，dd，J＝8.2)；2.13(1H，m)；2.00(1H，m)；1.94(1H，m)；1.48(1H，m)；1.41(1H，m)；1.28(3H，t)；1.01(3H，s)；0.94(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
實施例58合成11.16室溫下在H2氣氛中攪拌于EtOAc(1毫升)中的11.14(17毫克，0.064毫摩爾)溶液和5％Rh/Al2O3(20毫克)2小時。硅膠過濾，蒸除溶劑和HPLC(戊烷∶EtOAc 7∶3)提純得到11.16(16毫克，90％)。Rf∶0.29(戊烷∶EtOAc 75∶25).IR(膜)3385(s，寬)；2941(s)；2860(m)；1735(s)；1455(s)；1371(s)；1248(s)；1152(s)；1022(s)；945(m)；870(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.1)；3.72(1H，dd，J＝10.2，5.4)；3.50(1H，dd，J＝8.7)；2.30(2H，t，J＝7.4)；2.07(1H)，1.88(1H)；1.60(2H，m)；1.53(1H)；1.40(1H)；1.38-1.18(5H，m)；1.25(3H，t)；0.89(3H，s)；0.84(3H，s)；0.68(3H，s)ppm.
實施例59合成11.18室溫下攪拌11.16(10毫克，0.037毫摩爾)于無水Et2O(1毫升)和EtMgCl(2M于Et2O中的溶液，144微升，289微摩爾)中的溶液90分鐘。添加一滴飽和NH4Cl溶液。硅膠過濾，用戊烷∶EtOAc(6∶4)清洗，濃縮溶劑，HPLC(戊烷∶EtOAc 6∶4)提純得到11.18(7. 8毫克，75％)。
Rf0.20(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(CH2Cl2)3349(s，寬)；2966(s)；2936(s)；2874(m)；1457(m)；1388(m)；1374(m)；1264(w)；1094(m)；1034(m)；973(w)；946(w)；878(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J＝5.4，10.1)；3.51(1H，dd，J＝8.7)；2.09(1H，dddd，J＝9.6)；1.90(1H，dddd，J＝13)；1.46(4H，q，J＝7.4)；1.65-1.15(11H，m)；0.90(3H，s)；0.86(6H，t)；0.84(3H，s)；0.69(3H，s)ppm.
實施例60合成11.17如對于11.18所述以11.16和MeMgBr為原料(產率86％)。Rf0.37(戊烷∶EtOAc 5∶5).IR(CH2Cl2)3354(s，寬)；2937(s)；2868(m)；1466(s)；1375(s)；1204(w)；1150(w)；1090(w)；1040(m)；1008(m)；905(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J＝5.15，9.85)；3.51(1H，dd，J＝9.3)；2.08(1H，m)；1.89(1H，m)；1.53(1H，m)，1.50-1.15(10H，m)；1.21(6H，s)；0.90(3H，s)；0.85(3H，s)；0.69(3H，s)ppm.
實施例61合成11.19向11.17(12毫克，47微摩爾)、氧化N-甲基嗎啉(8.5毫克，72微摩爾)和活化分子篩(4，24毫克)于CH2Cl2(400微升)中的溶液加入過釕酸四正丙基銨(0.8毫克，2.35微摩爾)。室溫下攪拌2小時后，硅膠過濾混合物。用戊烷∶EtOAc 5∶5洗滌殘余物。蒸除溶劑，HPLC(戊烷∶EtOAc 85∶15)提純得到11.19(8.3毫克，70％)。Rf0.38(戊烷∶EtOAc 8∶2).IR(CH2Cl2)3421(s，寬)；2966(s)；2862(m)；2718(w)；1713(s)；1466(s)；1377(s)；1133(w)；905(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2.3)；2.70(1H)；2.04(1H)，1.75-1.21(1H，m)；1.21(6H，s)；1.09(3H，s)；0.87(3H，s)；0.84(3H，s)ppm.
實施例62合成11.20按照由11.17制備11.19所述以11.18為原料進行(產率78％)。Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)3442(s，寬)；2938(s)；2871(m)；2720(w)；1717(s)；1457(s)；1377(s)；1262(m)；1092(m)；1031(s)；947(w)；877(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.76(1H，d，J＝2.2)；2.70(1H，ddd)；2.06(1H，m)；1.74-1.59(2H，m)；1.51(1H，m)；1.46(4H，q，J＝7.5)；1.41(1H，m)；1.39-1.20(1H，m)；1.09(3H，s)；0.87(3H，s)；0.86(6H，t)；0.84(3H，s)ppm.
實施例63合成11.23在-78℃向LDA(2.11毫摩爾)在THF(2毫升)中的被攪拌溶液添加11.22(0.58克，1.85毫摩爾)于THF(0.4毫升)中的溶液，歷時10分鐘。緩慢地加熱至室溫。室溫下攪拌2小時，將該反應混合物冷卻至-78℃。滴加處于THF(2.5毫升)中的PhNTf2(0.71克，2.0毫摩爾)，緩慢加熱至0℃。攪拌過夜，加水，用戊烷萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，柱色譜(硅膠，己烷∶EtOAc 10∶1)得到11.23(0.47克，65％)。Rf0.30(己烷∶EtOAc 10∶1).IR(膜)37502973；1417；1209；114cm-11H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.60(1H，dd，J＝6.86，3.50)；4.90(1H，q，J＝5.3)；3.54(1H，m)；3.48(1H，m)；2.5(1H，m)；2.3(2H，m)；2.0(2H，m)；1.8(1H，m)；1.5-1.4(10H，m)；1.33(3H，d，J＝5.28)；1.21(3H，s)；1.19(3H，s)；1.18(3H，t，J＝7.05)；1.05(1H，m)；0.94(3H，d，J＝6；52)；0.76(3H，s)ppm.
實施例64合成11.24在-78℃使由WELSBACH發(fā)生器產生的臭氧(18毫摩爾/h)氣流在30分鐘內通過11.23(400毫克，0.83毫摩爾)和固體NaHCO3(112毫克，1.3毫摩爾)于MeOH(200毫升)中的溶液，該溶液變成深藍色。氮氣吹洗溶液直至溶液變成無色為止。在-78℃加入NaBH4(1.0克，26毫摩爾)，15分鐘后，再加入同樣一份。使該混合物緩慢升溫至室溫并且攪拌18小時。在-20℃加入硼氫化鈉(2.0克，52毫摩爾)。攪拌2小時，緩慢加熱至室溫。蒸除MeOH，加入飽和NH4Cl溶液，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑得到11.24(300毫克，91％)。Rf0.23(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)3397，2970；2348；1713；1416；1209；114；904cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.90(1H，q，J＝5.3)；3.65(3H，s)；3.64(2H，m)；3.54(1H，m)；3.48(1H，m)；2.70(1H，t，J＝9.36)；2.0(1H，m)；1.80(1H，m)；1.70(2H，m)；1.5-1.4(7H，m)；1.30(6H，m)；1.20(10H ， m)；1.10(1H，m)；1.0(3H，t，J＝6.43)；0.80(3H，s)ppm.
實施例65合成11.26向11.24(90毫克，0.2毫摩爾)溶液添加TsCl(167毫克，0.87毫摩爾)在吡啶(2.5毫升)中的溶液。在-4℃攪拌該混合物18小時。加入乙酸銨溶液，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑得到被用于下一步反應的粗品油。在0℃于無水THF(5毫升)中的LiAlH4(160毫克，4.2毫摩爾)添加于無水THF(5毫升)中的11.25(460毫克，0.11毫摩爾)?；亓?6小時，小心添加10％HCl溶液直至中和為止。蒸除溶劑，HPLC提純(己烷∶EtOAc 1∶1)得到11.26(31毫克，61％)。Rf0.29(己烷∶EtOAc 1∶1).IR(膜)3855；2957 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J＝10.20，4.70)；3.41(1H，dd，J＝10.20，9.07)；1.92(1H，m)；1.70(2H，m)；1.60(1H，sbr)；1.56(1H，m)；1.5-1.3(12H，m)；1.25(1H，m)；1.20(6H，s)；1.04(1H，m)；0.95(3H，d，J＝6.71)；0.85(3H，t，J＝7.15)；0.67(3H，s)ppm.
實施例66合成11.27向11.26(30毫克，100微摩爾)，氧化N-甲基嗎啉(1.66當量，166微摩爾，19毫克)和分子篩(54毫克，4型，2-3微米)于CH2Cl2(1.5毫升)中的混合物加入過釕酸四丙基銨(5微摩爾，1.8毫克)。攪拌1小時后，立即進行柱色譜(Et2O∶己烷1∶4-1∶1)提純灰黑色懸浮液，得到11.27(15毫克，50％)。Rf0.33(Et2O∶己烷1∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ9.69(1H，d，J＝3.31)；2.58(td，J＝3.3，9.1)；1.98(1H，m)；1.87(1H，m)；1.22(6H，s)；0.96(3H，d，J＝6.68)；0.92(3H，t，J＝7.2)；0.87(3H，s)ppm.
實施例67合成12.2室溫下將12.1(75毫克，0.268毫摩爾)和甲醇鈉(催化量)于超無水甲醇(1.5毫升)中的混合物攪拌24小時(于氬氣中)。硅膠過濾，真空濃縮濾液，HPLC分離(硅膠，己烷∶乙酸乙酯75∶25)得到順式稠合酮(55毫克，73％)和反式異構體(18毫克)。
室溫下順式酮(50毫克，0.179毫摩爾)和1-三甲硅烷基)咪唑(104微升，0.716毫摩爾)于CH2Cl2(1.8毫升)中被攪拌3小時。真空脫除溶劑，加入乙醚，在短硅膠柱上濾除沉淀，濃縮濾液得到73毫克粗品，HPLC(硅膠，己烷∶乙酸乙酯95∶5)提純得到被保護的醇12.2(50毫克，79％)。Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯85∶15).IR(膜)cm-1.2958(s)，1710(s)，1464(m)，1379(m)，1320(w)，1249(s)，1156(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 2.31(3H，m)，2.15(1H，m)，1.95-1.70(5H，m)，1.57(1H，m)，1.43-1.25(8H，m)，1.18(6(+1)H，s)，1.04(3H，s)，0.91(3H，d)，0.10(9H，s)ppm.
實施例68合成12.5在65℃和氮氣中攪拌NaH(956毫克，23.9毫摩爾)于無水二甲亞砜(30毫升)中的懸浮液1.5小時。緩慢加入3-乙氧乙基-3-甲基-1-丁炔(3.68克，23.9毫摩爾)，加入12.3(1.77克，4.84毫摩爾)于無水二甲亞砜(10毫升)中的溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時。將該反應混合物傾入冰冷的飽和NH4Cl溶液。用乙醚萃取水相。用鹽水洗滌合并的萃取液。干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，柱色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯8∶2)提純殘余物得到12.4(1.24克，67％產率)。室溫下攪拌該醇(560毫克，1.6毫摩爾)與重鉻酸吡啶鎓(1.8克，4.8毫摩爾)于CH2Cl2(10毫升)中的混合物2小時。柱色譜(己烷∶乙酸乙酯8∶2)直接提純所形成的酮得到467毫克(84％)。
室溫下于氮氣中攪拌該酮(369毫克；106毫摩爾)與催化量處于無水甲醇(10毫升)中的甲醇鈉形成的溶液12小時。硅膠過濾反應混合物，使用甲醇作為洗提液。減壓蒸發(fā)得到的殘余物在硅膠柱(乙酸乙酯∶己烷2∶8)上被提純，HPLC(乙酸乙酯∶己烷2∶8)分離得到純12.5(149毫克，65％)。Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3398，2979，2934，2875，2291，2226，1708，1464，1443，1378，1360，1334，1253，1160，1124，1081，1053cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.18(3H，t)；3.67(1H，dq，J＝9.11，7.05 Hz)；3.49(1H，dq，J＝9.11，7.10 Hz)；5.68(1H，q，5.24 Hz)；1.32(3H，d，5.24 Hz)；1.49(3H，s)；1.43(3H，s)；2.23(2H，m)；1.06(3H，d，6.48 Hz)；1.06(3H，s)；2.44(1H，m)ppm.
實施例69合成12.6在60℃攪拌12.4(1.035克，3.1毫摩爾)和對甲苯磺酸(295毫克，1.55毫摩爾)于甲苯(50毫升)中的溶液1小時。將該反應混合物傾入飽和NaHCO3溶液，用乙醚萃取，洗滌并干燥(MgSO4)。柱色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯85∶15)提純殘余物，過濾并蒸除溶劑得到12.6(567毫克，70％)。Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯8∶2).IR(膜)3426，2932，2868，2223，1615，1457，1372，1165cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.14(1H，s，J＝28.78 Hz)；5.20(1H，s)；1.88(3H，s)；2.34(1H，d，J＝3.41 Hz)；2.38(1H，d，Jc’d＝3.45Hz，Jcc’＝16.76 Hz)；1.06(3H，d，J＝6.56 Hz)；0.93(3H，s)；4.08(1H，m)ppm.
實施例70合成12.7在0℃于氮氣氛中攪拌12.6(300毫克，1.15毫摩爾)3-氯-過氧苯甲酸(497毫克，80％，2.31毫摩爾)和Na2HPO4(163毫克，1.15毫摩爾)于無水THF(30毫升)中的混合物3天。用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)稀釋該混合物，用10％Na2SO3溶液飽和Na2CO3溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾，減壓脫除溶劑，柱色譜(硅膠，乙酸乙酯∶己烷2∶8)得到環(huán)氧化物(90毫克，66％)。
室溫下攪拌該產物(50毫克，0.181毫摩爾)和重鉻酸吡啶鎓(203毫克，0.54毫摩爾)于CH2Cl2(4毫升)中的混合物2小時。借助柱色譜(己烷∶乙酸乙酯8∶2)提純反應混合物得到反式稠合酮(36毫克，69％)。
室溫下攪拌該酮(80毫克，0.328毫摩爾)和1，8-重氮二環(huán)〔5，4，0〕十-碳-7-烯(76毫克，0.5毫摩爾)于CH2Cl2(2毫升)中的溶液3天。傾入飽和NH4Cl溶液，用乙醚萃取，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后，脫除溶劑，用HPLC(乙酸乙酯∶己烷15∶85)提純殘余物，得到12.7(8毫克，27％)和反式稠合異構體(30毫克)。Rf0.24(乙酸乙酯∶己烷15∶85).IR(膜)3410，2952，2239，1712，1460，1379，1139，1307，1271，1232，1152，1068 cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.52(3H，s)；2.95(1H，d，4.47 Hz)；2.71(1H，d，5.65 Hz)；1.05(3H，s)；1.05(3H，d，6.5 Hz)ppm.
實施例71合成12.10
在-78℃臭氧分解處于CH2Cl2∶MeOH 50毫升(1∶1)中的維生素D2(2克，5.05毫摩爾)，在-78℃與二甲基硫醚(8毫升)作用30分鐘，蒸除溶劑得到粗品12.8。將其溶于THF(30毫升)，邊攪拌邊加入5％HCl(10毫升)。在30℃繼續(xù)攪拌36小時(在氮氣中)。蒸除溶劑，添加乙醚，用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到殘余物。閃蒸色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到白色晶體12.9和20-S-異構體(736毫克，70％，2.5∶1)。室溫下在氮氣中用NaBH4(73毫克，1.92毫摩爾)處理于MeOH(25毫升)中的該混合物(200毫克，0.96毫摩爾)20分鐘。加入HCl溶液(10％，8毫升)，攪拌10分鐘后，蒸除甲醇。加入乙醚，用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，分離C-20差向異構體(HPLC，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇；100∶100；1.5)得到12.10(140毫克，69％)。Rf∶0.45(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇5∶4∶1).IR(膜)2795，2703，1719，1700，1380 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.75 Hz)0.89(s)and 1.02(s)(3H)，3.30-3.94(3H，m)ppm.
實施例72合成12.12將12.10(170毫克，0.8毫摩爾)和TsCl(229毫克，1.20毫摩爾)于無水吡啶(10毫升)中的溶液在0℃保持13小時。將其傾入冰水，萃取、洗滌(NaHCO3飽和溶液)，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，閃蒸色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯6∶4)得到12.11(163毫克，56％)。如實施例61中對12.4所述進行12.11(160毫克，0.44毫摩爾)與3-乙氧乙基-1-丁炔(2.2毫升)陰離子反應。閃蒸色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到86毫克(56％)產物。室溫下在N2氣中攪拌該醇(56毫克，0.16毫摩爾)和重鉻酸吡啶鎓(241毫克，0.64毫摩爾)于無水二氯甲烷(7毫升)中的混合物。立即進行閃蒸色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到12.12(39毫克，70％)。Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯9∶1).IR(膜)2231，1708 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.56 Hz)and 0.96(d，J＝6.67 Hz)(3H)，1.03(3H，s)，1.18(3H，m)，1.31(3H，d，J＝5.31 Hz)，1.42(3H，s)，1.478(s)and 1.482(s)(3H)，3.43-3.69(2H，m)，5.08(1H，m)ppm.
實施例73合成12.13按照制備12.12所述以12.10和3-(乙氧基)-乙氧基-乙基-1-戊炔為原料進行Rf0.35(己烷∶EtOAc～9∶1).IR(膜)2234；1708cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.10(1H，q，J＝5.21)；3.68(1H，m)；3.48(1H，m)；1.31(3H，d，J＝5.21)；1.17(3H，dd，J＝7.03，7.03)；1.04(3H，s)；0.97(3H，d，J＝6.63)；0.94(6H，m)ppm.
實施例74合成12.14室溫下在H2氣(大氣壓力)中攪拌2.12(19毫克，0.055毫摩爾)、5％Rh/Al2O3(8毫克)和EtOAc(2.5毫升)的混合物1小時。短柱硅膠(己烷∶EtOAc 7∶3)過濾混合物，HPLC(己烷∶EtOAc 9∶1)提純得到12.14(17毫克，89％)。
Rf0.50(己烷∶EtOAc 8∶2)。
IR(膜)1708 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.86(1H，q，J＝5.33)；3.50(2H，m)；1.26(3H，d，J＝5.33)；1.19(3H，s)；1.17(3H，dd，J＝6.90，6.90)；1.17(3H，s)；1.02(3H，s)；0.82(3H，d，J＝6.67)ppm.
實施例75合成12.15在-78℃于N2氣中向LDA(0.50毫摩爾)于無水THF(3.5毫升)中的溶液滴加4-膦酰基巴豆酸三乙酯(90％，124微升，0.50毫摩爾)。在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘。滴加12.9(88毫克，0.42毫摩爾)于無水THF(1.5毫升)的溶液。在-78℃攪拌2小時。隨后在1小時內升溫至室溫。用乙醚稀釋混合物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。HPLC(己烷∶EtOAc 88∶12)提純得到12.15(110毫克，85％)。Rf0.41(己烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)1708，1639，1616，1004 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.23(1H，dd，J＝15.39，11.00)；6.12(1H，dd，J＝15.19，10.99)；5.93(1H，dd，J＝15.19，9.66)；5.80(1H，d，J＝15.39)；4.20(2H，m)；1.29(3H，dd，J＝7.08，7.08)；0.96(3H，d，J＝6.65)；1.01(3H，s)ppm.
實施例76合成12.14室溫下于H2(大氣壓力)中攪拌12.13(67毫克，0.23毫摩爾)，5％Rh/Al2O3(30毫克)和EtOAc(4毫升)1.5小時。短柱硅膠(己烷∶EtOAc 1∶1)過濾混合物。HPLC(己烷∶EtOAc 88∶12)提純得12.14(63毫克，93％)。Rf0.49(己烷∶EtOAc 8∶2).IR(膜)1735，1707cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.20 Hz)；1.25(3H，t，J＝7.20 Hz)，1.02(3H，s)；0.82(3H，d，J＝6.65)ppm.
實施例77合成12.15按照對于10所述采用正丁基鋰(1.6M溶液，于己烷中，175微升，0.28毫摩爾)作為堿使12.14(60毫克，0.19毫摩爾)與13.2(162毫克，0.28毫摩爾)進行Horner-Witting偶聯(lián)反應。閃蒸色譜(己烷∶EtOAc 1∶1)和HPLC分離(己烷∶EtOAc 18∶1)得到12.15(80毫克，62％)。Rf0.64(己烷∶EtOAc 9∶1)。
實施例78合成12.17按照由12.9制備12.15所述通過Horner Witting反應以12.8為原料進行，室溫下進行NaOEt-EtOH-誘導的差向異構化21小時(總產率48％)。Rf0.28(正戊烷∶丙酮94∶6).IR(膜)2957(s)；1713(s)；1641(s)；1463(m)；1137(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.21(1H，dd，J＝10.8，15.3)；6.10(1H，dd，J＝10.8，15.1)；5.99(1H，dd，J＝8.8，15.1)；5.77(1H，d，J＝15.3)；4.19(2H，q，J＝7.1)；2.32(4H，m)；2.15(1H，m)；1.92(1H，m)；1.84(1H，m)；1.75(3H，m)；1.60(2H，m)；1.44(1H，m)；1.35(1H，m)；1.29(3H，t，J＝7.1)；1.05(3H，d，J＝6.5)；1.04(3H，s)ppm.
實施例79合成12.18按照由12.15制備12.16所述以12.17為原料(產率88％)。Rf0.35(正戊烷∶丙酮96∶4).IR(膜)2954(s)；1733(s)；1713(s)；1380(s)；1159(s)；1097(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.12(2H，q，J＝7.1)；2.31(5H，m)；2.15(1H，m)；1.91(3H，m)；1.75(2H，m)；1.56(3H，m)；1.43-1.24(6H，m)；1.25(3H，t，J＝7.1)；1.19(1H，m)；1.03(3H，s)；0.89(3H，d，J＝6.6)ppm.
實施例80合成類似物1按照以13.1和10-羥基-10-甲基癸醛為原料制備11所述進行。Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3374(s)；3025(w)；2969(s)；2929(s)；2853(s)；1634(m)；1466(w)；1432(w)；1366(w)；1306(w)；1266(w)；1218(w)；1149(w)；1054(w)；975(w)；958(w)；907(w)；800(w)；737(w)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，J＝11，15 Hz)；6.03(1H，d，J＝11 Hz)；5.71(1H，dt，J＝15 Hz)；5.31(1H，d，J＝7 Hz)；4.99(1H，d)；4.42(1H，t，J＝5.5 Hz)；4.20(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝13 Hz)；2.54(1H，dd，J＝4 HZ°；2.06(2H，dd，J＝7 Hz)；1.96(2H，t，J＝5.5 Hz)；1.85-1.65(3H，m)；1.50-1.15(18H，m).
實施例81合成類似物2按照制備13所述以1.8d為原料。Rf0.37(二氯甲烷∶甲醇88∶12).IR(膜)3368；1610；1374；1049cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.31(1H，d，J＝11.2)；6.06(1H，d，J＝11.2)；4.15(1H，bs)；4.13-4.04(2H，m)；2.75-2.64(2H，m)；2.49(1H，dd，J＝13.1，3.8)；2.40(1H，m)；2.28(1H，dd，J＝13.8，7.9)；2.21(1H，dd，J＝13.5，7.1)；2.15-0.70(22H，)；1.21(6H，s)；0.9(3H，d，J＝6.73)ppm.
實施例82合成類似物3
按照制備11所述以1.11d為原料。Rf0.32(丙酮∶己烷4∶6).IR(膜)3356；1441；1378；1215；1144cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，d，J＝11.4)；6.18(1H，d，J＝11.4)；5.32(1H，bs)；5.02(1H，s)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；2.87(1H，dm，J＝13.6)；2.61(1H，dd，J＝3.4 Hz，J＝13.2Hz)；2.30(1H，dd，J＝7.3，13.2)；2.01-1.93(2H，m)；1.25(6H，s，20％20-epi)；1.21(6H，s)；0.87(3H，d，J＝6.7)；0.76(3H，d，J＝6.6，20％20-epi)ppm.
實施例83合成類似物4在-78℃和氮氣氛中向13.1(76毫克，0.13毫摩爾)在THF(2毫升)中的溶液滴加正丁基鋰(52微升，0.13毫摩爾)，2.5M溶液，于己烷中)。在-78℃攪拌所形成的深紅色溶液1小時。加入2.5(25毫克，0.065毫摩爾)于THF(1毫升)中的溶液。在-78℃攪拌該紅色溶液1小時。加熱至室溫，立即通過硅膠柱(EtOAc∶己烷1∶30)過濾反應混合物，HPLC(EtOAc∶己烷1∶200)進一步提純粗產物(74毫克)得到45.0毫克(92％)偶聯(lián)產物。
室溫(25-30℃)下攪拌該偶聯(lián)產物(45.0毫克，0.06毫摩爾)和TBAF(1.27毫升，1.27毫摩爾，1M于THF中的溶液)于THF(3毫升)中的溶液39小時。立即通過硅膠柱(MeOH∶CH2Ct21∶20)過濾，HPLC(MeOH∶CH2Cl21∶16)分離粗產物(59毫克)得到4(19.1毫克，78％)。同樣得到未知產物(8.3毫克)。Rf0.21(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3378(s)；2954(s)；1643(w)；1453，1383(s)；1264(s)；1142(w)；1057(s)；742(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.2 Hz)；6.05(1H，d，J＝11.2 Hz)；5.32(1H，m)；4.98(1H，m)；4.45(1H，m)；4.20(1H，m)；3.30(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝3.9，13.2 Hz)；2.42(1H，m)；2.30(1H，dd，J＝7.4，13.2 Hz)；2.24(2H，m)；1.96(2H，m)；1.79(1H，d，J＝13.1Hz)；1.65(6H，m)；1.47(2H，m)；1.25(1H，m)；0.90(3H，d，J＝6.6 Hz)；0.89(6H，dd，J＝6.8 Hz)；0.75(3H，s)；0.74(3H，d，J＝7.2 Hz).
實施例84合成類似物5和前維生素56在-78℃和氮氣氛中向13.1(110毫克，0.188毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液滴加正丁基鋰(76微升，0.188毫摩爾，2.5M于己烷中的溶液)。在-78℃攪拌所形成的深紅色溶液1小時。加入2.7(36毫克，0.094毫摩爾)于THF(1毫升)中的溶液。在-78℃攪拌該紅色溶液1小時。緩慢加熱至室溫，立即通過硅膠柱(EtOAc∶己烷1∶20)過濾反應混合物，HPLC(EtOAc∶己烷1∶200)進一步提純粗產物(117毫克)得到66毫克(93％)偶聯(lián)產物。
30-40℃下攪拌該偶聯(lián)產物(65.0毫克，0.087毫摩爾)和TBAF(2.61毫升，2.61毫摩爾，1M于THF中的溶液)于THF(8毫升)中的溶液40小時。立即通過硅膠柱(MeOH∶CH2Cl21∶20)過濾，HPLC(MeOH∶CH2Cl21∶20)分離粗產物(82毫克)得到5(23.3毫克，66％)和56(4.2毫克，12％)。5Rf0.15(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3385(s)；2956(s)；1642(w)；1450，1383(s)；1056，909(s)；734(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.2 Hz)；6.06(1H，d，J＝11.2 Hz)；5.31(1H，d，J＝2.2 Hz)；4.99(1H，d，J＝2.2 Hz)4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.31(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)；2.42(1H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.4，13.1 Hz)，2.02(4H，m)；1.80(1H，d，J＝13.0 Hz)；1.65(5H，m)；1.45(4H，m)；0.90(3H，d，J＝6.6 Hz)；0.89(6H，dd，J＝6.6 Hz)；0.75(3H，s)；0.74(3H，d，J＝7.2 Hz).56Rf0.15(二氯甲烷∶甲醇，20∶1).IR(膜)3384(s)，2956，2863(s)，1640(w)，1453，1383(s)，1056，908(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.89(1H，d，J＝12.2 Hz)；5.68(1H，d，J＝13.0 Hz)；5.65(1H，br s)；4.18(1H，br s)；4.10(1H，m)；3.33(1H，m)；2.43(1H，dd，J＝4.5，16.8 Hz)；2.10(2H，m)；2.00(2H，m)；1.72(3H，s)；1.71(2H，m)；1.60(4H，m)；1.45(3H，m)；1.33(2H，m)；0.92(3H，d，J＝6.8 Hz)；0.90(3H，d，J＝6.6 Hz)；0.88(3H，d，J＝5.9 Hz)；0.80(3H，s)；0.77(3H，d，J＝7.2 Hz).MS(m/z)404(5)，387(6)，386(4)，229(30)，211(30)，95(40).
實施例85合成6在-78℃和氮氣氛中向13.2(57毫克，0.099毫摩爾)在THF(2毫升)中的溶液滴加正丁基鋰(40微升，0.099毫摩爾)，2.48M溶液，于己烷中)。在-78℃攪拌所形成的深紅色溶液1小時。加入2.7(19毫克，0.049毫摩爾)于THF(1.5毫升)中的溶液。在-78℃攪拌該紅色溶液1小時。緩慢加熱至室溫，立即通過硅膠柱(EtOAc∶己烷1∶20)過濾反應混合物，HPLC(EtOAc∶己烷1∶140)進一步提純粗產物(44毫克)得到32.0毫克(88％)偶聯(lián)產物。
30-45℃下攪拌該偶聯(lián)產物(32.0毫克，0.043毫摩爾)和TBAF(1.96毫升，1.96毫摩爾，1M于THF中的溶液)于THF(4毫升)中的溶液40小時。立即通過硅膠柱(MeOH∶CH2Cl21∶20)過濾，HPLC(MeOH∶CH2Cl21∶20)分離粗產物(17毫克)得到E-與Z-異構體的4/1混合物(15.5毫克，91％)。
再次用特殊HPLC柱(RsiL CN，10微米；5.0毫升/分鐘；5.0毫克/500微升/注射)分離混合物，洗提劑己烷∶異丙醇∶CH3CN89∶10∶1，得到13.2毫克類似物6(E-異構體)和2毫克2-異構體。二者均被分離數(shù)次。IR(膜)3380(s)；2957(s)；1616(w)；1452，1381(m)；1047(s)；736(m)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；5.94(1H，d，J＝11.2)；4.08(2H，m)；3.33(1H，m)；2.64(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.48(1H，dd，J＝3.7，13.3)；2.43(1H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.7，13.4)；2.18(1H，dd，J＝6.7，13.3)；2.07(1H，d，J＝13.0)；2.00(1H，m)；1.88(2H，m)；1.86(1H，d，J＝13.1)；0.93(3H，d，J＝6.3)；0.91(3H，d，J＝6.4)；0.89(3H，d，J＝6.5)；0.79(3H，d，J＝7.8)；0.87(3H，s)ppm.MS(m/z)392(M+，5)；374(8)；308(10)；235(50)；217(40)；55(100).
實施例86合成類似物7按照制備11所述。IR(膜)3380(s)；2939(s)；1625(w)；1452，1383(m)；909(m)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.2)；6.04(1H，d，J＝11.2)；5.32(1H，t，J＝1.4)；4.99(1H，m)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝3.9，13.2)；2.43(1H，dt，J＝13.7，5.1)；2.29(1H，dd，J＝7.4，13.2)；2.03(1H，m)；2.02(1H，d，J＝13.1)；1.96(2H，m)；1；80(1H，d，J＝13.0)；1.21(6H，s)；0.89(3H，d，J＝6.8)；0.75(3H，s)；0.73(3H，d，J＝6.3)ppm.MS(m/z)404(M+，1％).
實施例87合成類似物8按照制備13所述。UVλmax＝249.5nm.IR(膜)3382(s)；2935(s)；1615(w)；1454，1380(m)；1048(m)；909，734(s)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；5.94(1H，d，J＝11.2)；4.09(2H，m)；2.67(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.49(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.43(1H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.6，13.3)；2.19(1H，dd，J＝6.7，13.2)；2.04(1H，d，J＝13.0Hz)；2.00(1H，m)；1.90(1H，m)；1.86(1H，m)；1.84(1H，d，J＝13.0Hz)；1.70(1H，m)；1.56(3H，m)；1.21(6H，s)；0.89(3H，d，J＝6∶9)；0.77(3H，d，J＝7.3)；0.76(3H，s)ppm.
實施例88合成類似物9按照制備11所述。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3386(s)；2932，2874(s)；1640(w)；1456，1475(s)；1141，1053(s)；816(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.3 Hz)；6.10(1H，d，J＝11.3 Hz)；5.25(1H，d，J＝1.7 Hz)；5.05(1H，d，J＝2.2 Hz)；4.40(1H，m)；4.24(1H，m)；3.65(2H，m)；3.46(2H，m)；2.62(1H，dd，J＝4.1，12.8 Hz)；2.47(1H，m)；2.25(1H，dd，J＝10.8，12.3 Hz)；2.12(2H，m)；2.02(1H，m)；1.80(3H，m)；1.70(3H，m)；1.55(4H，m)；1.35(2H，m)；1.23(6H，s)；0.8(3H，s).
實施例89合成類似物10按照制備11所述。在TBMBS醚的階段借助HPLC(硅膠；乙酸乙酯∶戊烷15∶85)分離二種差向異構體。NOE測定各自結構。Rf0.36(二氯甲烷∶甲醇7∶1).10αRf0.20二氯甲烷∶甲醇92∶8).IR(膜)3324，2986，2880，1455，1414，1378，1260，1130 cm-1.1H NMR(MHz，CDCl3)δ6.45(1H，dd，J＝11，15 Hz)；6.05(1H，d，J＝11 Hz)；5.71(1H，dt，J＝7.5 and 15 Hz)；5.30(1H，m)；5.00(1H，d，J＝4.5 Hz)；4.98(1H，m)；4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.80(1H，d，J＝8.2 Hz)；3.50(1H，d，J＝8.2 Hz)；3.48(1H，s)；2.58(1H，dd，J＝4，13.2 Hz)；2.35(2H，d，J＝7.5 Hz)；2.28(1H，dd，J＝7.2，13.2 Hz)；1.95(2H，t，J＝5.5 Hz)；1.7-1.5(4H，m)；1.48(4H，q，J＝7.5 Hz)；1.43(2H，m)；1.25(3H，s)；0.85(6H，t，J＝7.5 Hz).10β1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.46(1H，dd，J＝11，15 Hz)6.05(1H，d，J＝11 Hz)；5.69(1H，dt，J＝7.5，15 Hz)；5.31(1H，t，J＝1.5Hz)；5.00(1H，t，J＝4.7 Hz)；4.98(1H，m)；4.45(1H，m)；4.21(1H，m)；3.67(1H，d，J＝8 Hz)；3.62(1H，d，J＝8 Hz)；2.58(1H，dd，J＝3.4.13.3Hz)；2.40(1H，dd，J＝7.5，14 Hz)；2.35(1H，dd，J＝7.5，14 Hz)；2.28(1H，dd，J＝7，13.3 Hz)；1.97(2H，t，J＝5.5 Hz)；1.75-1.55(4H，m)；1.47(4H，q，J＝7.5 Hz)；1.43(2H，m)；1.27(3H，s)；0.85(6H，t，J＝7.5 Hz).
實施例90合成類似物11在-78℃向無水A-環(huán)氧膦13.1(87毫克，15微摩爾)在THF(1.4毫升)中的溶液添加正丁基鋰溶液(2.5M，于己烷中，57微升，142.5微摩爾)。攪拌所形成的紅色懸浮液1小時。滴加6.12(12毫克，47.2微摩爾)于THF(0.5毫升)中的溶液。于-78℃攪拌反應混合物1小時，撤除冷浴，緩慢加水直至橙色完全消失為止，脫除THF。加入乙醚和飽和NaHCO3，用乙醚萃取水層數(shù)次。通過硅膠過濾收集的有機相。真空濃縮濾液，HPLC(戊烷；乙酸乙酯8∶2)提純殘余油，得到24毫克(82％)偶聯(lián)產物。
向該物質(24毫克，38.8微摩爾)于THF(0.5毫升)中的溶液添加氟化四(正丁基)銨溶液(1M于THF中，311微升，311微摩爾)，室溫下，于N2氣氛和黑暗中攪拌87小時。蒸除THF，硅膠柱(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)和HPLC(CH2Cl2∶MeOH 94∶6)提純殘余物得到15毫克(98％)11。Rf0.16(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3354(s)；2966(s)；2936(o)；2869(m)；1635(w)；1468(m)；1377(s)；1366(s)；1265(m)；1215(m)；1152(s)；1056(s)；976(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝11 Hz，J＝15 Hz)；6.15(1H，d，J＝11 Hz)；5.77(1H，dt，J＝15 Hz，J＝7.5 Hz)；5.31(1H，d，J＜1)；5.00(1H，d)；4.43(1H，t，J＝5.5)；4.21(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝13，3.7 Hz)；2.27(1H，dd，J＝7)；2.10-1.71(7H，m)；1.60-1.25(10H，m)；1.21(6H，s)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s).
實施例91合成類似物12按照制備11所述。Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇95∶5).IR，(膜)3374(s，br)；2965(s)；2938(s)；2876(m)；1631(m)；1460(m)；1057(s)；976(m)；935(s)；909(s)cm-1.1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.7，15 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.7 Hz)；5.76(1H，dt，J＝15，7.5 Hz)；5.31(1H，d)；4.99(1H，d)；4.43(1H，t，J＝5.6 Hz)；4.21(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝7，13.2 Hz)；2.25(1H，dd，J＝3.7，13.2 Hz)；2.06-2.00(1H，m)；2.00-1.92(2H，t)；1.84-1.54(5H，m)；1.53-1.38(6H，m)；1.38-1.00(8H，m)；0.87(6H，t)；0.83(3H，s)；0.79(3H，s)；0.66(3H，s).
實施例92合成類似物13在-75℃向13.2(76毫克，133微摩爾)于THF(1.3毫升)中的溶液添加正丁基鋰溶液(2.5M于己烷中，51微升，127微摩爾)。攪拌形成的紅色懸浮液1小時。滴加6.13(13毫克，46微摩爾)于THF(0.5毫升)中的溶液。在-75℃攪拌反應混合物1小時，隨后去除冷浴。添加乙酸乙酯(2毫升)和飽和NaHCO3(2毫升)，用乙酸乙酯萃取水相數(shù)次。通過硅膠過濾收集的有機相，真空濃縮濾液，HPLC(戊烷∶乙酸乙酯95∶5)提純殘余油得到11毫克(38％)偶聯(lián)產物。
向該產物(11毫克，17微摩爾)在MeOH(2.5毫升)和THF(2.5毫升)中的溶液添加大孔樹脂-15(1.6克)，室溫下，于氬氣和黑暗中攪拌9小時。硅膠過濾混合物。用MeOH洗滌大孔樹脂-15數(shù)次，用硅膠過濾。真空濃縮濾液，HPLC(CH2Cl2∶MeOH95∶5)提純殘余油，得到13(6毫克，86％)。Rf0.19(二氯甲烷∶甲醇95∶5).UVλmax＝240，9nm；(ε＝32.535，7).IR(膜)3443(s，br)；2913(w)，1518(m)；1433(s)；1256(w)；1087(w)，1024(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，dd，J＝10.8，14.9 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.8 Hz)；5.72(1H，dt，J＝15，7.7 Hz)；4.12-4.08(2H，m)；2.54(1H，dd，J＝13.5，3.9 Hz)；2.47(1H，dd，J＝13.1，3.5 Hz)；2.3(1H，dd，J＝13.3，7.6 Hz)；2.15(1H，dd，J＝13.3，6.9 Hz)；2.1(1H，dd，J＝13.3，7.1 Hz)；2.03(1H，dd，J＝13.6，8.4 Hz)；1.8-1.9(3H，m)；1.75(1H，m)；1.64-1.5(3H，m)；1.48-1.4(4＋2，q＋m)；1.4-1(7H，m)；0；87(6H，t，J＝7.4 Hz)；0.84(3H，s)；0.79(3H，s)；0.67(3H，s).
實施例93合成類似物14按照制備6.12所述進行6.21α與13.1的偶聯(lián)。不過甲硅烷基醚的斷鍵在大孔樹脂-15存在下于室溫下攪拌MeOH溶液4小時完成。過濾化合物14，HPLC(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純。Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3386(s)；2969(s)；1641(w)；1468(m)；1366(s)；1154(m)；1058(s)；978(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，J＝10.8，15.1 Hz)；6.04(1H，d，J＝10.8 Hz)；5.71(1H，dt，J＝15.1 Hz，J＝7.5 Hz)；5.30(1H，d，J＜1；4.98(1H，d)；4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.75(1H，dt)；3.61-3.55(2H，m)；2.56(1H，dd，J＝13.2，3.9 Hz)；2.25(1H，dd，J＝7.3Hz)；2.11-1.90(4H，m)；1.81-1.30(9H，m)；1.24(6H，s)；0.89(3H，s)；0.83(3H，s)；0.81(3H，s).
實施例94合成類似物15按照由6.22a制備14所述進行。Rf0.59(二氟甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3380(s，br)；2964(s)；1632(w)；1462(s)；1376(s)；1262(m)；1067(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，J＝10.8，15.1 Hz)；6.04(1H，d)；5.71(1H，dt，J＝7.5 Hz)；5.30(1H，d)；4.98(1H，d)；4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.71(1H，m)；3.60-3.46(2H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.4，3.7 Hz)；2.25(1H，dd，J＝7.4 Hz)；2.11-1.9(4H，m)；1.73-1.65(3H，m)；1.60-1.20(10H，m)；0.89(3H，s)；0.87(6H，t)；0.83(3H，s)；0.81(3H，s).
實施例95合成類似物16按照由6.16制備14所述進行。Rf0.27(二氯甲烷∶甲醇95∶5).IR(膜)3380(s，br)；2966(s)；1616(w)；1551(m)；1422(s)；1278(s)；1156(m)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.9，15.2 Hz)；6.07(1H，d，J＝10.9 Hz)；5.76(1H，dt)；5.31(1H，d，J＜1)；5.00(1H，d)；4.44(1H，t，J＝5.8 Hz)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.3，3.6 Hz)；2.27(1H，dd，J＝6.8 Hz)；2.10-1.50(11H，m)；1.45(4H，q，J＝7.5 Hz)；1.42-1.00(7H，m)；0.86(6H，t，J＝7.5 Hz)；0.80(3H，s)；0.78(3H，s)；0.67(3H，s).
實施例96合成類似物17按照制備11所述。Rf0.31(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3384(s)；2968(s)；1631(m)；1467(s)；1365(s)；1265(m)；1154(m)；1090(s)；1056(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.6，15 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.6)；5.73(1H，dt，J＝15，7.5 Hz)；5.31(1H，d)；4.99(1H，d，J～1)；4.43(1H，t，J＝5.5 Hz)；4.22(1H，m)；3.75(1H，m)；3.55(1H，m)；3.48(1H，m)；2.57(1H，dd)；2.27(1H，dd)；2.00(4H，m)；1.75(2H，t，J＝5.6 Hz)；1.83-1.20(7H，m)；1.25(6H，s)；0.88(3H，s)；0.86(3H，s)；0.83(3H，s).
實施例97合成類似物18按照由6.22β制備14所述。Rf0.54(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3380(s，br)；2964(s)；2875(s)；1632(w)；1462(s)；1364(m)；1266(m)；1091(s)；1065(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.7，15.1 Hz)；6.05(1H，d，J＝10.7 Hz)；5.72(1H，dt，J＝7.5 Hz)；5.31(1H，d)；4.99(1H，d)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；3.71(1H，dt)；3.55-3.45(2H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.3，3.7 Hz)；2.28(1H，dd，J＝7.0 Hz)；2.02-1.90(4H，m)；1.72(2H，t)；1.61-1.43(11H，m)；0.87(3H，s)；0.85(3H，s)；0.84(6H，t)；0.83(3H，s).
實施例98合成類似物19在-5℃向6.27(12毫克，19微摩爾)在THF(1毫升)中的溶液滴加MeMgBr(50微升，3M于Et2O中，8當量)溶液。過夜加熱至室溫，傾入冰-NH4Cl溶液-乙醚混合物。干燥(MgSO4)有機相。過濾、蒸發(fā)和柱色譜(乙醚∶己烷1∶9-1∶4)得到雙甲硅烷基化類似物(10毫克，82％)。按照制備類似物11所述進行TBAF去保護反應，得到19(5毫克，80％)。Rf0.27(MeOH∶CH2Cl21∶1 9).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.8，15.2)；6.05(1H，10.8)；5.76(1H，dt，J＝7.7，15.1)；5.31(1H，dd，J＝1，2)；5.00(1H，brs)；4.43(1H，t，J＝5.7)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝3.8，13.3)；2.26(1H，dd，J＝7.5，13.3)；1.21(6H，s)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)ppm.
實施例99合成類似物20
按照制備19所述采用EtMgBr以6.27為原料進行(產率50％)。Rf0.29(MeOH∶CH2Cl21∶19).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.06(1H，d＝10.8)；5.76(1H，dt，J＝7.5，15.1)；5.31(1H，dd，J＝1，2)；5.00(1H，brs)；4.43(1H，t，J＝5.5)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝3.6，13.2)；2.26(1H，dd，J＝7.2，13.3)；1.46(4H，q，7.5)；0.86(6H，t，J＝7.5)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)ppm.
實施例100合成21按照由6.26制備19所述以6.30為原料(產率48％)。Rf0.16CH2Cl2(MeOH 1∶19).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.36(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.06(1H，d＝10.8)；5.76(1H，df，J＝7.5，15.1)；5.31(1H，dd，J＝1，2)；5.00(1H，brs)；4.43(1H，1，J＝5.5)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝3.6，13.2)；2.26(1H，dd，J＝7.2，13.3)；1.46(4H，q，7.5)；0.86(6H，t，J＝7.5)；0.82(3H，s)；0.78(3H，s)；0.66(3H，s)ppm.
實施例101合成類似物22按照制備11所述。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3389(s)；2932(s)；1632(w)；1462，1366(m)；1089，1057(s)；736(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.38(1H，dd，J＝10.7，15.1 Hz)；6.04(1H，d，J＝10.7 Hz)；5.72(1H，m)；5.30(1H，s)；4.98(1H，s)；4.41(1H，m)；4.21(1H，m)；3.73(1H，m)；3.66(1H，m)；3.38(1H，m)；2.58(1H，m)；2.27(1H，m)；1.97(4H，m)；1.73(2H，m)；1.60(4H，m)；1.40(2H，m)；1.22(6H，s)；0.87(3H，s).
實施例102合成類似物23按照制備11所述。Rf0.21(二氯甲烷∶甲醇1∶1 7).IR(膜)3384，2932(s)；1630(w)；1455，1365(m)；1265，1152(m)；1089，1054(s)；909，734(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.38(1H，m)；6.05(1H，d，J＝10.8Hz)；5.70(1H，m)；5.28(1H，s)；4.95(1H，s)；4.41(1H，m)；4.21(1H，m)；3.70(2H，m)；3.41(1H，m)；2.55(1H，m)；2.25(1H，m)；2.15(2H，m)；2.00(4H，m)；1.72(4H，m)；1.60(2H，m)；1.40(2H，m)；1.21(6H，s)；1.10(2H，m)；0.89(3H，s).
實施例103合成類似物24按照制備11所述。Rf0.29(CH2Cl2∶MeOH 1∶20)lR(膜)3421(m)；2931(s)；1637(w)；1458，1379(m)；1085(s)；911(s)；935(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.38(1H，m)；6.04(1H，d，J＝10.8Hz)；5.70(1H，m)；5.30(1H，m)；4.98(1H，s)；4.40(1H，m)；4.20(1H，m)；3.58(1H，m)；3.53(1H，m)；3.43(1H，m)；2.92(1H，m)；2.55(1H，m)；2.25(1H，m)；2.08(1H，m)；1.98(4H，m)；1.80(3H，m)；1.60(1H，m)；1.40(3H，m)；1.32(3H，s)；1.28(3H，s)；0.90(3H，s).
實施例104合成類似物25
按照制備11所述。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇1∶20).IR(膜)3401(s)；2924(s)；1633(w)；1453，1374(m)；1164，1054(s)；738(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.39(1H，m)；6.06(1H，d，J＝10.8Hz)；5.70(1H，m)；5.32(1H，t，J＝1.6 Hz)；5.00(1H，m)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；2.55(1H，m)；2.25(1H，m)；2.15(1H，dd，J＝8.2，14.0Hz)；2.00(5H，m)；1.90(2H，m)；1.60(4H，m)；1.49(6H，s)；1.40(2H，m)；1.10(1H，m)；0.87(3H，s).
實施例105合成類似物26按照制備11所述。Rf0.36(二氯甲烷∶甲醇7∶1).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.39(1H，dd，10.8，15.2 Hz)；6.04(1H，d，10.8 Hz)；5.68(1H，dt，7，15 Hz)；5.31(1H，dd，1，2 Hz)；4.99(1H，d，1 Hz)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；3.72(1H，ddd，5，7，9.5 Hz)；3.66(1H，ddd，5，7，9.5 Hz)；3.27(1H，dt，4，11 Hz)；2.57(1H，dd，3.7，13.3 Hz)；2.27(1H，dd，7.0，13.4 Hz)；1.24(6H，s)；0.76(3H，d，7.02Hz).
實施例106合成類似物27按照制備11所述。Rf0.23(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3382(s)；2930(s)；1632，1445，1359，1261，1153，1091 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.37(1H，dd，10.8，15.1 Hz)；6.03(1H，d，10.8 Hz)；5.66(1H，dt，7.5，15.1 Hz)；5.30(1H，brs)；4.98(1H，brs)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；3.87(1H，ddd，4.5，7，9 Hz)；3.53(1H，ddd，5，7，9 Hz)；2.90(1H，m)；2.80(1H，td，4，10 Hz)；2.57(1H，dd，3.6，13.3 Hz)；2.3t(1H，m)；2.25(1H，dd，7.4，13.3 Hz)；2.10(1H，m)；1.24(6H，s)；1.01(3H，d，6.03 Hz).
實施例107合成類似物28按照制備11所述。Rf0.26(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3384(s)；2929(s)；3026，1631，1443，1363，1261，1218 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，10.8，15.2 Hz)；6.02(1H，d，10.8 Hz)；5.67(1H，dt，7，15 Hz)；5.29(1H，d，1 Hz)，4.97(1H，d，1 Hz)，4.42(1H，m)；4.21(1H，m)；3.84(1H，ddd，4，7，9 Hz)；3.49(1H，ddd，4，7，9 Hz)；3.36(1H，W1/2，8 Hz，m)；2.56(1H，dd，4，13 Hz)；2.25(1H，dd，7，13 Hz)；2.19(1H，m)；1.25(6H，s)；0.98(3H，d，6.7 Hz).
實施例108合成類似物29按照制備11所述。Rf0.38(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3357，2926，2857，1366，1056，975，908，801，734 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝15.2，11.0 Hz)；6.04(1H，d，J＝10.9 Hz)；5.67(1H，ddd，J＝15.1，8.5，6.0 Hz)；5.31(1H，bs)；4.99(1H，bs)；4.43(1H，m)；4.21(1H，m)；2.57(1H，dd，J＝13.2，3.62 Hz)；2.36(1H，dd，J＝13.8，5.8 Hz)；2.26(1H，dd，J＝13.4，7.2 Hz)；1.95(2H，m)；1.70-1.44(1 2H，m)；1.42-1.36(2H，m)；1.27-1.14(2H，m)；1.20(6H，s)；1.05-0.87(2H，m)；0.23(3H，s)；0.62(3H，s).
實施例109合成類似物30按照制備11所述。Rf0.29(二氯甲烷∶甲醇13∶1).IR(膜)3370(s)；3082，3045，2964(s)，1602，1581，1460，1291 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.20(1H，t，7.96 Hz)；6.90(1H，ddd，0.8，1.5，8 Hz)；6.86(1H，dd，1.6，2.2 Hz)；6.71(1H，ddd，0.7，2.1，8Hz)；6.43(1H，dd，10.7，15.5 Hz)；6.08(1H，d，10.7 Hz)；5.89(1H，d，15.5 Hz)；5.31(1H，dd，1.4，1.8 Hz)；5.00(1H，brs)；4.44(1H，dd，5，7Hz)；4.23(1H，m)；3.96(2H，t，6.4 Hz)；2.57(1H，dd，3.73，13.4 Hz)；2.28(1H，dd，6.9，13.4 Hz)；1.978(1H，dd，5，7 Hz)；1.962(1H，ddd，0.6，4，8 Hz)；1.50(4H，q，7.52 Hz)；1.39(6H，s)；0.88(6H，t，7.52 Hz).
實施例110合成類似物31以三甲基硅烷基醚的形式保護醇，以常規(guī)方式得到降A-環(huán)的附屬物。脫除甲硅烷基醚保護基(TBAF，THF)，柱色譜(硅膠，CH2Ct2∶MeOH 24∶1)提純該混合物得到E-類似物31及其Z-異構體(7，8)，比例為2∶1。Rf0.20(CH3OH∶CH2Cl21∶19).1H NMRE-異構體(CDCl3)δ6.25(1H，d，J＝11.2)；5.94(1H，d，J＝11.3)；4.10(1H，m)；4.05(1H，m)；2.81(1H，m)；2.69(1H，dd，J＝3.8，13.2)；2.25(1H，dd，J＝7.8，13.3)；1.20(6H，s)；0.67(3H，s).1H NMRZ-異構體(CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝11.1)；6.08(1H，d，J＝11.1)；4.10(1H，m)；4.05(1H，m)；2.39(1H，dd，J＝6.7，13.4)；1.20(6H，s)；0.67(3H，s).
實施例111合成類似物32按照制備11所述。還得到7-Z-異構體(1∶1)。Rf0.43(二氯甲烷∶甲醇94∶6).IR(膜)3356-2924；1436；1374，1205；1144；1054 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.30-6.29(1H，2×d，J＝11.35，11.11)；6.17-6.14(1H，2×d，J＝11.51-11.46)；5.48(1H，m)；5.33(1H，m)；5.00(1H，dpps)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；3.94(1H，m)；2.60(1H，dm，J＝13)；2.35-2.15(4H，m)；2.50-2.36(2H，m)；1.23(6H，2×s)；2.12-1.91(5H，m)；1.88-1.79(2H，m)；1.71-1.45(7H，m)ppm.
實施例112合成類似物33按照制備11所述。還得到7-Z-異構體(6∶4)。Rf0.31(二氯甲烷∶甲醇94∶6).IR(膜)3367，2936，2865，1433，1363，1308，1217，1152 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.25(1H，2×d，J＝11.55，11.65)；6.18(1H，2×d，J＝11.37，11.36)；5.32(1H，bs)；4.99(1H，bs)；4.43(1H，m；4.21(1H，m)；3.99(1H，ddd，J＝7.2，5.1，5.1)；3.93(1H，ddd，J＝5.7，4.9，4.9)；3.85(1H，m)；3.77(1H，m)；2.60(1H，dd，J＝13.18，3.79)；2；49(1H，dd，J＝6.0，14.1)；2.45-1.23(20H，m)；1.20(6H，2×s)ppm.
實施例113合成類似物34按照制備11所述。還得到7-Z-異構體(6∶4)。Rf0.3(CH2Cl2∶MeOH 94∶6)IR(膜)3371，2929，2865，1428，1360，1298，1152，1049，974 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.18(1H，2×d，J＝11.36，11.46)；6.08(1H，2×d，J＝11.35，11.5)；5.65(2H，m)；4.10(2H，m)；4.05(H，m)；3.95(1H，m)；3.90(1H，m)；3.83(1H，m)；2.71(1H，dd，J＝13.25，3.75)；2.59(1H，dd，J＝13.6，3.6)；2.52-1.56(17H，m)；1.31(3H，s)；1.29(3H，s)；1.21(1H，m)ppm.
實施例114合成類似物35按照制備11所述。還得到7-Z-異構體(1∶1)。Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇94∶6).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.21(1H，2×d，J＝9.32，9.7)；6.08(1H，2×d，J＝11.1，11.71)；4.2-4.0(4H，m)；2.62(1H，dm，J＝11.7)；2.49(1H，dm，J＝16.2)ppm.
實施例115合成類似物36按照制備11所述。還得到7-Z-異構體(1∶1)。Rf0.26(二氯甲烷∶甲醇94∶6).IR(膜)3390，2925，2855，1458，1361，1172，1051 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.28(1H，2×d，J＝11.22，11.38Hz)；6.18(1H，2×d，J＝11.95，11.17 Hz)；5.33(1H，appd，J＝1.45 Hz)；5.0(1H，m)；4.44(1H，m)；4.21(1H，m)；4.13(1H，m)；4.04(1H，m)；1.60(1H，dm，J＝12.80 Hz)；2.40(5H，m)；2.20(5H，m)；2.10(4H，m)；1.92(4H，m)；1.85(12H，m)；1.40(12H，m)；1.25(6H，2×s)；1.21(6H，2×s).
實施例116合成類似物37按照制備類似物11所述以11.19為原料。
Rf0.48(CH2Cl2MeOH 9∶1)。IR(，CH2Cl2)3343(br，s)；2962(s)；2861(m)；1640(w)；1558(w)；1456(s)；1375(s)；1261(m)；1057(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.08(1H，d，，J＝10.8)；5.65(1H，dd，J＝15.1，8.6)；5.32(1H，d，J＝1)；5.01(1H，d)；4.42(1H，m)；4.21(12H，m)；2.58(1H，dd，J＝13.1，3.9)；2.47(1H)；2.27(1H，dd，J＝7.6)；1.99(1H，m)；1.95(1H，m)1.76(1H，m)；1.60-1.20(14H，m)；1.21(6H，s)；0.84(3H，s)；0.76(3H，s)；0.67(3H，s)ppm實施例117合成類似物38按照制備類似物11所述以11.20為原料。Rf0.19(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(，CH2Cl2)3380(s)；2960(s)；2939(s)；2872(m)；1633(m)；1454(s)；1374(s)；1253(m)；1092(s)；1054(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.08(1H，d)；5.65(1H，dd，J＝8.5)；5.32(1H，d，J＝1)；5.01(1H，d)；4.42(1H，m)；4.22(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝13.2，4.0)；2.47(1H，dd)；2.27(1H，dd，J＝7.6)；2.23-1；90(2H，m)；1.76(1H，m)；1.60-1.50(5H，m)；1.46(4H，q，J＝7.5)；1.50-1.38(4H，m)；1.35-1.15(5H，m)；0.86(6H，t)；0.84(3H，s)；0.76(3H，s)；0.67(3H，s)ppm.
實施例118合成類似物39按照制備類似物11所述以11.21為原料。Rf0.20(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(，CH2Cl2)3402(s)；2967(s)2872(m)；1634(w)；1422(m)；1373(m)；1265(s)；1138(w)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，dd，J＝10.8，15.1)；6.21(1H，dd，J＝10.8，15.5)；6.07(1H，d)；5.96(1H，dd，J＝15.5)；5.75(2H，2×d)；5.63(1H，dd，J＝8.6)；5.31(1H，d，J＝＜1)；5.01(1H，d)；4.44(1H，m)；4.22(1H，m)；2.57(1H，dd)；2.50(1H，dd，J＝8.9)；2.26(1H，dd)；2.02-1.83(4H，m)；1.55(m)；1.45(m)；1.34(6H，s)；0.98(3H，s)；0.77(3H，s)；0.65(3H，s)ppm.
實施例119合成類似物40按照制備類似物11所述以11.27為原料。同時形成7，8-Z-異構體40Z(比率34∶34’4∶1)。借助硝酸銀浸漬的硅膠柱色譜(洗提液MeOHCH2Cl21∶24-1∶6)分離。40Rf0.14(MeOH∶CH2Cl21∶1 4在AgNO3-硅膠上).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.30(1H，dd，J＝10.8，15.2)；6.08(1H，d，J＝10.8)；5.60(1H，dd，J＝8.8，15.2)；5.30(1H，br s)；4.98(1H，d，J＝1.8)；4.43(1H，m)；4.20(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝4.0，13.0)；2.33(1H，q，J＝9)；2.25(1H，J＝8.3，13.0)；2.05(1H，m)；1.88(1H，ddd，J＝3.8，8.3，13)；1.78(1H，m)；1.21(6H，s)；0.93(2H，t，J＝7)；0.94(3H，d，J＝7.0)；0.85(3H，t，J＝6.6)0.65(3H，s)ppm.40ZRf0.10(MeOH∶CH2Cl21∶14在AgNO3-硅膠上).1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.35(1H，t，J＝11)；6.26(1H，d，J＝12.5)；5.33(1H，dd，J＝1，2)；5.28(1H，t，J＝11)；5.01(1H，brs)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；2.84(1H，q，J＝9)；2.59(1H，dd，J＝4.1，13.2)；2.31(1H，dd，J＝6.9，13.4)；1.97(1H，ddd，J＝4，8，1.2)；1.82(1H，m)；1.22(6H，s)；0.96(3H，d，J＝6.7)；0；94(3H，t，J＝7.3)；0.84(2H，t，J＝6.5)；0.70(3H，s)ppm.
實施例120合成類似物41按照制備11所述。Rf0.37(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3376(s，br)，2934(s)，2242(w)，1631(w)，1461(s)，1381(m)，1056(s)，958(m)，911(s)cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.41-6.30(1H，m)；6.10-6.00(1H，m)；5.70-5.59(1H，m)；5.31(1H，d)；5.00(1H，s，br)；4.44(1H，m)；4.22(1H，m)；2.60-2.52(1H，m)；2.30-2.00(4H，m)；1.96(2H，t)；1.90-1.10(14H，m)；1.05(6H，t)；0.95-0.80(6H，m).
實施例121合成類似物42按照制備11所述。Rf0.28(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3382(s)；2925，1660，1455，1261，1055 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ7.12(1H，dd，11.2，15.5 Hz)；6.30(1H，d，15.5 Hz)；6.19(1H，d，3.3 Hz)；6.18(1H，d，11 Hz)；6.17(1H，d，3.3 Hz)；6.06(1H，dt，1，11 Hz)；5.50(1H，ddd，7，8，11 Hz)；5.27(1H，d，2 Hz)；5.05(1H，d，2 Hz)；4.42(1H，m，W1/2 11 Hz)；4.25(1H，m，W1/219 Hz)；2.91(1H，m)；2.64(1H，dm，13 Hz)，2.44(2H，m)；2.31(1H，dd，8.5，13 Hz)；1.83(1H，ddd，4，9，13 Hz)；0.88(3H，t，7.5 Hz)；0.86(3H，t，8 Hz).
實施例122合成類似物43按照制備13所述。Rf0.39(二氯甲烷∶甲醇9∶1).IR(膜)3377(s，br)，2931(s)，1610(w)，1454(s)，1376(s)，1265(s)，1214(w)，1152(w)，1049(s)，976(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；6.04(1H，d)；4.09(2H，m)；2.69(1H，dd，J＝3.8，13.3 Hz)；2.47(2H，m)；2.29(1H，dd，J＝13.3，7.8 Hz)；2.21-2.07(3H，m)；1.91(1H，m)；1.85(2H，m)；1.73-1.30(17H，m)；1.23(6H，s)；1.05(1H，m)；0.93(3H，s)；0.88(3H，d，J＝6.6 Hz)；實施例123合成類似物44按照制備13所述。Rf0.062(乙酸乙酯∶己烷5∶95).IR(膜)3379，2927，2291，3224，1608，1452，1374，1261，1125，1087.3，1044 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ4.10(2H，dddd)；6.25(1H，d，J＝11.3 Hz)；6.05(1H，d，J＝11.4 Hz)；0.95(3H，s)；1.03(3H，d，J＝6.49Hz)；1.50(6H，s)；2.49(1H，dd，J＝13.4，3.55 Hz)；2.69(1H，dd，J＝13.3，3.83 Hz).
實施例124合成類似物45按照制備13所述。Rf0.24(二氯甲烷∶甲醇4∶96).IR(膜)3422，2976，1642，1451，1267，1088，1048，880 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.53(3H，s)；2.97(1H，d，J＝5.55Hz)；2.73(1H，d，J＝5.54 Hz)；1.04(3H，d，J＝5.17 Hz)；0.95(3H，s)；6.25(1H，d，J＝11.38 Hz)；6.04(1H，d，J＝11.30 Hz)；4.00(2H，m).
實施例125合成類似物46按照制備13所述。Rf0.17(二氯甲烷∶甲醇95∶5).IR(膜)3360，3040，2233，1647，1611，811 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ0.93(3H，s)；0.94(3H，d，J＝7.81Hz)；1.49(6H，s)；4.09(2H，m)；6.04(1H，d，J＝11.11 Hz)；6.25(1H，d，J＝11.11 Hz).
實施例126合成類似物47按照制備類似物13所述以12.14為原料。
Rf0.24(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)。UV(MeOH)λmax＝249 nm.IR(膜)3360；3036；1649；1610；811 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.31)；6.03(1H，d，J＝11.31)；4.09(2H，m)；1.21(6H，s)；0.92(3H，s)；0.84(3H，d，J＝6.61)ppm.MSm/z 386(3)；353(1；303(1)；45(100).
實施例127合成類似物48按照制備類似物13所述以12.13為原料。Rf0.31(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(膜)3361；3086；2236；1612；811 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.25(1H，d，J＝11，04)；6.04(1H，d，J＝11.04 Hz)；4.10(2H，m)；1.02(6H，t，J＝7.37)；0.95(3H，d，J＝6.71)；0.93(3H，s)ppm.
實施例128合成類似物49
按照由6.26制備19所述以12.15和13.2為原料。Rf0.17(CH2Cl2∶MeOH 95∶5).IR(膜)3364；3026；1599；990；810 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.20)；6.16(1H，dd，J＝15.44，30)；6.04(1H，d，J＝11.20)；5.95(1H，dd， J＝15.29，10.30)；5.70(1H，d，J＝15.44)；5.58(1H，dd，J＝15.28，8.22)；4.08(2H，m)；1.34(6H，s)；0.96(3H，d，J＝6.70)；0.93(3H，s)ppm.
實施例129合成類似物50按照由6.26制備20所述以12.15為原料。Rf0.26(CH2Cl2∶MeOH～95∶5)1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.16)；6.16(1H，dd， J＝15.46，10.32)；6.04(1H，d，J＝11.16)；5.97(1H，dd，J＝15.24，10.32)；5.57(1H，dd，J＝15.24，8.07)；5.52(1H，d，J＝15.46)；4.09(2H，m)；0.98(3H，d，J＝6.71)；0.94(3H，s)；0.87(6H，dd，J＝7.44，7.44)ppm.
實施例130合成類似物51按照由6.26制備19所述以12.16為原料。Rf0.17(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(膜)3360；3036；1610；811 cm-1.1H NMR(360 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.09)；6.03(1H，d，J＝11.09)；4.08(2H，m)；1.20(6H，s)；0.92(3H，s)；0.82(3H，d，J＝6.48)ppm.MSm/z 400(29)；382(10)；303(4)；275(11)；257(12)；59(100).
實施例131合成類似物52
按照由6.26制備20所述以12.16為原料。Rf0.28(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(膜)3364；3037；1611；811 cm-1.1HNMR(360 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝10.98)；6.03(1H，d，J＝10.98)；4.08(2H，m)；1.45(4H，q，J＝7.40)；0.92(3H，s)；0.85(6H，t，J＝7.40)；0.82(3H，d，J＝6.55)ppm.MSm/z 428(34)；381(11)；299(6)；45(100).
實施例132合成類似物53按照由6.26制備19所述以12.17為原料。Rf0.20(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(膜).3370(s，br)；3051(w)；2970(m)；1607(m)；1263(s)；1095(s)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.23(2H，m)；5.99(2H，m)；5.73(1H，d，J＝15.5)；5.65(1H，dd，J＝8.5，15.35)；4.10(1H，m)；4.06(1H，m)；2.69(1H，m)；2.48(3H，m)；2.26(1H，dd，J＝8.0，13.0)；2.15(2H，m)；1.91(1H，m)；1.83(3H，m)；1.72(1H，m)；1.62-1.44(4H，m)；1.35(6H，2s)；1.25(3H，m)；0.99(3H，d，J＝6.8)；0.94(3H，s)ppm.
實施例133合成類似物54按照由6.26制備19所述以12.18為原料。Rf0.19(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).IR(CH2Cl2)3372(s)；2928(s)；1620(w)；1462(m)；1374(s)；1019(s)；974(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.3)；6.04(1H，d，J＝11.3)；4.09(2H，m)；2.69(1H，dd，J＝3.8，13.2)；2.47(3H，m)；2.30(1H，dd，J＝7.7，13.3)；.2.19(1H，dd，J＝6.4，13.2)；2.10(1H，m)；1.90(1H，m)；1.84(2H，m)；1.70(1H，m)；1.62-1.23(19H，m)；1.22(6H，s)；0.93(3H，s)；0.87(3H，d，J＝6.6)ppm.MSm/z實施例134合成類似物55按照由6.26制備20所述以12.18為原料。Rf0.19(CH2Cl2∶MeOH～95∶5).1R(膜)3383(s，br)；2927(s)；1610(m)；1046(s)；974(m)cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝11.2)；6.04(1H，d，J＝11.2)；2.46(2H，m)；2.29(1H，dd，J＝7.7，13.2)；2.19(1H，dd，J＝6.5，13.3)；2.10(2H，m)；1.91(1H，m)；1.84(2H，m)；1.70(1H，m)；1.62-1.50(6H，m)；1.47(4H，q，J＝7.5)；1.50-1.17(13H，m)；0.92(3H，s)；0.86(6H，t，J＝7.5)；0.86(3H，d，J＝6.5)ppm.
實施例135合成類似物56按照由6.26制備19所述以10.8為原料。Rf0.26(己烷∶丙酮6∶4)。IR(膜)3388，2927，1634，1464，1367，1058，909，734 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.31(1H，dd，J＝15.16，10.81)；6.05(1H，d，J＝10.84)；5.65(1H，dd，J＝15.15，8.97)；5.30(1H，m)；4.99(1H，m)；4.43(1H，m)；4.22(1H，m)；2.58(1H，dd，J＝13.32，3.88)；2.16(1H，dd，J＝13.15，7.11)；2.00(1H，m)；1.94(1H，m)；1.77-1.71(3H，m)；1.54-1.24(m)；1.21(6H，s)；0.896(3H，d，J＝7.58)；0.889(3H，s)；0.740(3H，s)ppm.
實施例136合成類似物57按照由6.26制備19所述以10.9為原料。Rf0.26(己烷∶丙酮6∶4)IR(膜)3387，2934，2865，1634，1454，1366，1057，736 cm-11H NMR(500 MHz，CDCl3)δ6.34(1H，dd，J＝14.98，10.65)；6.07(1H，d，J＝10.86)；6.05(1H，dd，J＝15.11，9.62)；5.31(1H，m)；4.99(1H，m)；4.44(1H，m)；4.23(1H，m)；2.57(1H，d，J＝13.14，3.78)；2.28(1H，dd，J＝13.18，6.69)；1.97(2H，m)；1.88(1H，m)；1.78(1H，m)；1.65(1H，m)；1.53-1.24(m)；1.21(6H，s)；0.958(3H，s)；0.906(3H，d)；0.830(3H，s)ppm.
實施例137合成類似物16.3回流(-)-奎尼酸(16.147.5克，0.24摩爾)和TsOH(200毫克)于甲苯(400毫升)中的懸浮液，借助迪安-斯達克裝置脫除形成的水。12小時后，過濾該混合物和干燥(Na2SO4)。蒸除溶劑得到16.2粗品(42克，99％)。
室溫下在氮氣中攪拌16.2(1.1克，6.3毫摩爾)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.09克，7.24毫摩爾)、DMAP(13毫克，0.11毫摩爾)和咪唑(549毫克，8.08毫摩爾)于DMF(5.8毫升)中的混合物12小時。用Et2O稀釋混合物，用水急冷，用Et2O萃取。鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。柱色譜(硅膠，己烷∶EtOAc 2∶1)和HPLC(CH2Cl2∶MeOH 97∶3)分離得到16.3(1.16克，66％)。m.p.94-96℃。Rf0.29(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)；3480，3308，1782，1150，1085 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.87(1H，dd，J＝4.9，6.0)；3.97(1H，dd，J＝4.4，4.9)；3.89(1H，ddd，J＝4.4，7.0，10.8)；2.97(1H，s，D2O可置換的)，2.79(1H，s，D2O可置換的)；2.62(1H，d，J＝11.6)；2.29(1H，ddd，J＝2.8，6.0，11.6)；2.02(1H，ddd，J＝2.8，1.0，12.1)；1.97(1H，dd，J＝10.8，12.1)；0.91(9H.s)；0.10(6H，s)ppm.
實施例138合成16.5回流16.3(8.43克，29.2毫摩爾)，1.1-硫代羰基并咪唑(28.3克，0.154摩爾)和DMAD(203毫克，1.67毫摩爾)于CH2Cl2(80毫升)中的混合物3天。傾析溶液，用熱CH2Cl2洗滌殘余物。蒸發(fā)合并的有機相，色譜(硅膠；己烷∶EtOAc 1∶4)得到16.4(12.9克，87％)。
將三丁基氫化錫(0.42毫升，1.58毫摩爾)滴加入16.4(200毫克，0.395毫摩爾)和A1BN(8毫克)于脫氣無水甲苯(5毫升)中的溶液中?；亓?小時，蒸除溶劑。柱色譜(硅膠，己烷∶EtOAc5∶1)得到16.5(56毫克，55％)。m.p.52-54℃。Rf0.60(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)1777，1259，1124，838，776 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.84(1H，dd，J＝5.7，5.0)；4.03(1H，ddd，J＝6.5，6.4，9.6，9.6)；2.68(1H，m)；2.41(1H，ddddd，J＝1.9，2.0，5.0，6.5，13.4)；2.35(1H，dddd，J＝1.9，2.0，5.7，11.5)；2.24(1H，ddddd，J＝2.0，2.0，4.9，6.4，12.7)；1.81(1H，d，J＝11.5)；1.58(1H，m)；1.52(1H，dd，J＝9.6，13.4)；0.88(9H，s)；0.05(6H，s)ppm.
實施例139合成16.6在0℃和氮氣氛中將NaOMe于無水MeOH(3.7毫升，19.47毫摩爾)中的30％溶液加至于無水MeOH(40毫升)中的16.5(2.69克，9.73毫摩爾)。0℃下攪拌1小時。加入飽和NH4Cl溶液(40毫升)，用2N HCl中和溶液。用CH2Cl2萃取該混合物，鹽水洗滌合并的有機相。干燥(MgSO4)，過濾，蒸除溶劑，短柱硅膠過濾(己烷∶EtOAc 2∶1)得到純16.6(2.8克，100％)。Rf0.28(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)3385，1739，1257，1039，837，778 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.24(1H，s)；4.04(1H，m)；3.70(3H，s)；2.85(1H，dddd，J＝3.67，3.67，11.95，11.95)；2.22(1H，m)；1.98(1H，m)；1.85(1H，m)；1.32-1.57(3H，m)；0.90(9H，s)；0.08(6H，s)ppm.
實施例140合成16.7在0℃攪拌16.6(2.77克，9.63毫摩爾)，對溴苯基磺酰氯(4.00克，15.6毫摩爾)、DMAP(30毫克、0.25毫摩爾)于無水吡啶(4.6毫升)和氯仿(1.8毫升)中的混合物1.5小時，在室溫攪拌12小時。加水和乙醚。用乙醚萃取混合物。依次用2％HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)。過濾，濃縮，色譜分離(硅膠，己烷∶EtOAc 5∶1)得到16.7(4.88克，100％)。M.p.62-64℃.Rf0.57(己烷∶EtOAc 2∶1).IR(膜)1737，1577，1369，1188，1049，967，822 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.73(4H，m)；4.72(1H，dddd，J＝4.52，4.52，11.29，11.29)；4.19(1H，m)；3.69(3H，s)；2.81(1H，dddd，J＝3.64，3.64，12.47，12.47)；2.31(1H，m)；1.86(1H，m)；1.60(1H，m)；1.43-1.52(3H，m)；0.83(9H，s)；0.02(3H，s)；-0.02(3H，s)ppm.
實施例141合成16.8在50℃和N2氣中向16.7(4.64克，9.15毫摩爾)于無水叔丁醇(30毫升)中的被攪拌溶液滴加1M叔丁醇鉀于叔丁醇(10.6毫升，10.6毫摩爾)中的溶液?；亓?小時，加入飽和NH4Cl溶液(20毫升)、鹽水(10毫升)和水(5毫升)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)合并有機相。過濾、在18℃以下蒸除溶劑。色譜分離(硅膠；乙醚∶戊烷5∶95)得到16.8(1.63克，71％)。Rf0.48(己烷∶EtOAc 5∶1).IR(膜)1727，1371，1256，1114，1097，838 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.93(1H，m)；3.66(3H，s)；2.20(1H，dd，J＝7.2，12.9)；2.14(1H，dd，J＝8.2，12.9)；2.07(1H，dd，J＝7.1，12.0)；1.81(1H，m)；1.77(1H，m)；1.29(1H，dd，J＝5.0，8.5)；0.87(9H，s)；0.67(1H，dd，J＝5.0，5.0)；0.02(6H，s).MSm/z 239(10，213(100)，199(9)，167(35)，149(39)，125(20)，111(18)，89(96)，45(98)ppm.
實施例142合成16.9在-78℃和N2氣中向16.8(570毫克，2.11毫摩爾)在無水甲苯(25毫升)中的被攪拌溶液滴加二異丁基氫化鋁(5.28毫升，5.28毫摩爾)1M于己烷中的溶液。-78℃繼續(xù)攪拌2小時。用2N酒石酸鈉鉀(25毫升)溶液急冷反應。繼續(xù)攪拌過夜，溫度逐漸升至室溫，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。色譜分離(硅膠；己烷∶EtOAc 4∶1)，提純得到16.9(500毫克，98％)。Rf0.30(己烷∶EtOAc 4∶1).IR(膜)3328，1256，1115，1094，1032，904，775 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ4.03(1H，m)；3.62(1H，dd，J＝5.1，11.1)；3.51(1H，dd，J＝5.1，11.1)；2.05(1H，dd，J＝6.4，12.6 Hz)；1.92(1H，dd，J＝6.4，12.6)；1.75-1.84(2H，m)；1.18(1H，ddd，J＝4.2，4.2，8.4)；0.89(9H，s)；0.51(1H，dd，J＝5.1，8.4)；0.02(6H，s)；0.38(1H，dd，J＝4.2，4.2)ppm.
實施例143合成16.10在室溫和N2氣中，向16.9(480毫克，1.98毫摩爾)于CH2Cl2(20毫升)中的被攪拌溶液添加PCC(750毫克，3.49毫摩爾)。攪拌2小時，用硅藻土過濾。用CH2Cl2洗滌。依次用鹽水、NaHCO3溶液和鹽水洗滌合并的濾液。干燥(Na2SO4)，過濾，色譜分離(硅膠，乙醚∶戊烷1∶9)得到16.10(430毫克，90％)。Rf0.40(己烷∶EtOAc 9∶1).IR(膜)1706，1256，1121，1072，838，778 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.90(1H，s)；4.04(1H，m)；2.17(1H，ddd，J＝1.1，8.0，13.0)；2.13(1H，dd，J＝7.2，13.0)；2.10(1H，dd，J＝7.2，13.0)；1.93(1H，ddd，J＝5.1，5.3，8.8)；1.80(1H，ddd，J＝5.1，8.0，13.0)；1.35(1H，dd，J＝5.6，8.8)；0.97(1H，dd，J＝5.3，5.6)；0.88(9H，s)；0.04(6H，s)ppm.
實施例144合成16.11在-78℃和N2氣中向叔丁醇鉀(352毫克，314毫摩爾)于無水THF(2毫升)中的懸浮液滴加二甲基重氮甲基膦酸酯(219毫克，1.45毫摩爾)于無水THF(2毫升)中的溶液。10分鐘后，于-78℃滴加16.10(290毫克，1.21毫摩爾)于無水THF(2毫升)中的溶液。在-78℃攪拌4小時，在-15℃攪拌8小時，在室溫攪拌5小時。加水，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)。過濾，于18℃以下蒸除溶劑，色譜分離(硅膠∶戊烷，隨后乙醚∶戊烷1∶9)得到16.11(254毫克，89％)，呈無色油狀。Rf0.69(己烷∶EtOAc 9∶1).IR(膜)3467，3315，2113，1111，1095，836，776 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.84(1H，m)；2.28(1H，J＝7.1，12.5)；2.05(1H，dd，J＝7.1，12.7)；1.92(1H，s)；1.90(1 H，ddd，J＝1.0，8.3，12.5)；1.83(1H，ddd，J＝4.9，8.1，12.7)；1.60(1H，ddd，J＝4.9，4.9，8.3)；0.88(9H，s)；0.81(1H，dd，J＝4.9，8.1 Hz)；0.55(1H，dd，J＝4.9，4.9)；0.01(6H，s)ppm.
實施例145合成16.12在-68℃將六甲基二甲硅烷疊氮化鈉(1M于THF中，5.2毫升，5.2毫摩爾)加入于無水THF(7毫升)中的(溴代亞甲基)三苯基溴化鏻(2.35克，5.4毫摩爾)。1小時后，加入12.2b(357毫克，0.91毫摩爾)于2毫升THF中的溶液。攪拌1小時，使該混合物升溫至室溫，攪拌過夜。通過短柱硅藻土過濾，用己烷洗滌，濃縮得到油狀殘余物，色譜分離(硅膠，己烷)得到(E)-和(Z)-16.12(3∶1比例)，總產率56％(237毫克)。Rf0.41(己烷).IR(膜)2955，2874，1622，1462，1380，1235，1043，743 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.87(1H，brs)；2.50(1H，ddd，J＝4.6，4.8，14.5)；2.22(1H，dd，J＝8.1，9.7)；2.10(1H，m)；1.86(1H，m)；1.28(3H，s)；1.20(6H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.87(3H，d，J＝5.5)；0.56(6H，q，J＝8.0)ppm.MS m/z115(17)；103(89).
實施例146合成16.15在-78℃和氬氣氛中向16.12(51毫克，0.11毫摩爾)于乙醚(0.61毫升)中的被攪拌溶液滴加叔丁基鋰(1.7M于戊烷中，0.16毫升，0.27毫摩爾)的溶液。繼續(xù)攪拌50分鐘。滴加16.10(12毫克，0.05毫摩爾)于乙醚(0.2毫升)中的溶液。于-78℃攪拌1小時，用飽和NH4Cl水溶液(2毫升)急冷，用Et2O和EtOAc萃取，干燥(MgSO4)合并的有機相，濃縮，用短柱硅膠(EtOAc∶己烷1∶6)過濾，HPLC(硅膠，EtOAc∶己烷1∶9)提純得到(E)-16.15(11毫克)和(Z)-16.15(3.5毫克)的差向異構混合物(比例6∶4)，總產率46％。Rf0.59(EtOAc∶己烷1∶6).IR(膜)3394，2954，2876，1465，1390，1383，1092，1043 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.14(1H，2×d，J＝8.5，8.7)；4.42(1H，d，J＝7.7，min)；4.23(1H，d，J＝8.5，maj.)；4.02(1H，m)；1.20(3H，s)；0.94(1 2H，t，J＝8.0，與S迭加)；0.87(12H，s＋d，選加)；0.56(6H，q，J＝8.0)；0.28(1H，dd，J＝4.4，4.6，min)；0.23(1H，dd，J＝4.4，4.6 maj.)；0.02(6H，2×s)；ppm.
實施例147合成16.13在-50℃向16.11(22毫克，0.093毫摩爾)于無水THF(4毫升)中的被攪拌溶液添加正丁基鋰(1.6M溶液，于己烷中，0.14毫升，0.23毫摩爾)。攪拌1小時后，添加12.2b(40毫克，0.10毫摩爾，于無水THF(1毫升)中)。升溫至室溫，繼續(xù)攪拌30分鐘。用水急冷，用Et2O萃取，采用常規(guī)工藝，HPLC提純(硅膠，EtOAc∶己烷1∶20)得到16.13(22毫克，55％，以15毫克回收的12.2為基準計)，呈單一非對映體形式。Rf0.52(EtOAc∶己烷1∶9).IR(膜)3477，2953，2875，2226，1463，1380，1253，1093 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.83(1H，J＝7.7，7.8，15.2)；2.23(1H，dd，J＝7.1，12.5)；2.03(1H，dd，J＝7.1，12.6)；1.20(6H，s)；0.99(3H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.88(3H，d，J＝6.6)；0.85(9H，s)；0.73(1H，dd，5.0，8.3)；0.56(6H，q，d＝8.0)；0.52(1H，dd，J＝4.9，4.9)；0.0(6H，s)ppm.
實施例148合成16.14在LiAlH4(4毫克)和甲醇鈉(4毫克)存在下，回流處于THF(5毫升)中的醇16.13(18毫克，29微摩爾)。2小時后，冷卻混合物，用飽和NH4Cl急冷，用Et2O萃取。常規(guī)步驟之后，色譜提純(硅膠，EtOAc∶己烷1∶25)得到16.14(9毫克，50％)。Rf0.43(EtOAc∶己烷1∶9).IR(膜)3508，2930，2872，2463，1380，1256，1093，837 cm-1.1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ5.34(2H，s)；3.95(1H，m)；2.06(2H，m)；1.27(3H，s)；1.19(6H，s)；0.94(9H，t，J＝8.0)；0.93(3H，d，J＝6.0)；0.87(9H，s)；0.55(6H，q，J＝8.0)；0.07(1H，dd，J＝3.2，3.4)；0.02(6H，2×s)ppm.
實施例149合成類似物43a)以16.15為原料在63℃攪拌(E)-16.15(10毫克，0.016毫摩爾)、PTSA(0.9毫克)、水(0.4毫升)和1，4-二惡烷(1.5毫升)的混合物6小時。用飽和NaHCO3(1.5毫升)處理該混合物，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有機相，濃縮，短柱硅膠過濾(丙酮∶己烷4∶6)，HPLC(硅膠，MeOHCH2Cl25∶95)提純得到43(5.0毫克，78％)。
b)以16.14為原料按照以16.15為原料所述，產率40％，同時得到7-Z-異構體(比例3∶1)。1. Haussler MR，McCain TA.N Engl J Med 1977；297974-983.2. Haussler MR，McCain TA.N Engl J Med 1977；2971041-1050.3. Kanis JA.J Bone J Surg 1982；64B542-560.4. Henry HL，Norman AW.Disorders of Bone and Mineral Metabolism 1992；149-162.5. Bouillon R.Van Baelen H.Saudi Med J 1989；10260-266.6. DeLuca HF.Endocrinology 1992；1301763-1763.7. Haussler MR，Mangelsdorf DJ，Komm BS，Terpenning CM，Yamaoka K，Allegretto EA，Baker AR，Shine J，McDonnell DP，Hughes M，Weigel NL，O′Malley BW，Pike JW.Recent Prog Horm R 1988，44263-305.8. Ozono K，Sone T，Pike JW.J Bone Miner Res 1991；61021-1027.9. Carlberg C，Bendik I，Wyss A，Meier E，Sturzenbecker J，Gnppo JF，Hunziker W.Nature 1993；361657-660.10.Ross TK，Moss VE，Prahl JM，DeLuca HF.Proc Natl Acad Sci USA 1992；89256-260.11.Zhou L-X，Nemere I，Norman AW.J Bone Min Res 1992；7457-463.12.Baran DT，Sorensen AM，Honeyman RW，Ray R，Holick MF.J Bone Min Res 1990；5517-524.13.Lieberherr M，Grosse B，Duchambon P，Drüeke T.J Biol Chem 1989；26420404-20406.14.Binderup L.Biochem Pharmacol 1992；431885-1892.15.Manolagas SC，Hustmyer FG，Yu X-P.Kidney Intl 1990；38，Supp.29S9-S16.16.Kragballe K.Arch Dermatol Res 1992；284S30-S36.17.Colston KW，Mackay AG，James SY，Binderup L，Chander S，Coombes RC.Biochem Pharmacol 1992；442273-2280.18.Zhou JY，Norman AW，Chen D，Sun G，Uskokovic MR，Koeffler HP.Proc Natl Acad Sci USA 1990；87(10)3929-3932.19.Binderup L，Latini S，Binderup E，Bretting C，Calverley M，Hansen K.Biochem Pharmacol 1991；4215691575.20.Okamura WH，Palenzuela JA，Plumet J，Midland MM.J Cell Biochem 1992；4910-18.21.Ikekawa N.Med Res Rev 1987；7 no.3333-366.22.Bouillon R，Allewaert K，Vanleeuwen JPTM，Tan B-K，Xiang D-Z，Declercq P，Vandewalle M，Pols HAP，Bos MP，Van Baelen H，Birkenhager JC.J Biol Chem 1992；2673044-3051.23.Bouillon R，Allewaert K，Xiabg D-Z，Tan B-K，Van Baelen H.J Bone Min Res 1991；61051-1057.24.a.Lythgoe B，Moran TA，Nambudiry MEN，F(xiàn)ideswell J，Wright PW.
J Chem Soc Perkin Trans I 1978；590.b.Lythgoe B.
Chem Soc Rev 1981449-475.25.a.Baggiolini E，Lacobelli J，Henessy B，Batcho A，Gereno I，Uskokovic M.
J Org chem 1986；513098-3108.b.Perlman KL，Swenson RE，Paaren HE，Schnoes HK，DeLuca HF.
Tetrahedron Lett 1991；327663-7666.26.a.Nemoto H，Kimura T，Kuroba H，F(xiàn)ukumoto K.
J Chem Soc Perkin trans I 19861777-1780.b.Wilson SR，Venkatesan AM，Augelli-Szafran CE，Yasmin A.
Tetrahedron Lett 1991；322339-2342.27.a.Kocienski PJ，Lythgoe B，Ruston S.
J Chem Soc Perkin Trans I 19791290.b.Okamura WH.
Acc Chem Res 1983；1681.28.Audia JE，Boisvert L，Danishefsky SJ，Patten AD，Villalobos A，J Org Chem 1989；543738-3740.29.Barton DH，McCombie SW.J Chem Soc Perkin Trans I 1975；161574-1585.30.Castedo L，Mascarenas JC，Mourino A，Perez-Sestelo J.Tetrahedron Lett 1991；322813-2816.31.Lam L，Hui R，Jones JP；J Org Chem 1986；512047.32.Grieco P，Yokoyama Y，Gilman S，Ohfune Y.J Chem Soc 1977870.33.Ireland RE，Mueller RH，Willard AK.J Am Chem Soc 1976；981868.34.Mitsunobu O.Synthesis 19811.35.Gilbert JC，Weerasooriya U.J Org Chem 1982；471837-1845.36.Rossiter BE，Swingle NM.Chem Rev 1992771-806.37.Yamada S，Nakayama K，Takayama H.Tetrahedron Lett 1981；222591.38.Ericksonn GW，F(xiàn)ry JL.J Org Chem 1980；45970-972.39.McMurry JE，Melton J，Padgett H.J Org Chem 1974；39259-260.40.SolladiéG，Hutt J.J Org Chem 1987；523560.41.Chapuis C，Brauchlo R.Helv Chim Acta 1992；751527.42.Pfan M，Jabin I，Revial G.J Chem Soc Perkin Trans I 19931935.43.Liu H-J.Ralitsch M.J Chem Soc Chem Commun 1990997-998.44.Wicha J，Bal K.J Chem Soc Perkin Trans I 19781282-1288.45.Moskal J，Van Leusen A.Recl Trav Chim Pays-Bas 1987；106137-141.46.Hutchinson JH，Money T.Can J Chem 1985；633182.47.Bovicelli P，Lupattelli P，Mincione E.J Org Chem 1992；575052-554.48.Dusso AS，Negrea L，Gunawardhana S，Lopez-Hilker S，F(xiàn)inch J，Mori T，NishiiY，Slatopolsky E，Brown AJ.Endocrinology 1991；1281687-1692.
權利要求
1.式I所示的化合物 其中-P代表氫、烷基或?；?，-Y與Y’可以相同或不同，代表氫、烷基或者結合在一起形成亞烷基或碳環(huán)；-W與W’可以相同或不同，代表氫或烷基或者結合在一起形成亞烷基或碳環(huán)；-與R和R’取代基連結在一起的對應于母體維生素D骨架上位置14、13、17或20的中心部分中某一碳原子可以被氧(O)、硫(S)或帶有R取代基的氮(NR)取代；-R與R’(即R，R1，R2，R’2，R’3，R3，R4，R’4，R5，R’5)當位于中央鏈上1，3位時，諸如R1與R3或R’3，R2或R’2與R4或R’4，R’3或R3與R5或R’5分別與對應于8、14、13、或14、13、17或13、17、20位的中央鏈上的3個相鄰原子結合在一起，可以形成3、4、5、6、或7員飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；另外，雙取代的R和R’結合在一起形成環(huán)狀不飽和鍵，條件是當R1與R’3形成具備下列特性的6員碳環(huán)時[(1)未被取代并且飽和(2)于C-11處被單取代或(3)在C-9與C-11之間具有雙鍵]，若R3為甲基，乙基或乙烯基的話，R2與R4不形成五員碳環(huán)，當R1與R’3形成6員環(huán)己烷環(huán)時，若R3為甲基而Y和Y’共同形成亞甲基的話，R’2和R4不形成環(huán)戊烷；當位于中央鏈中1，2-位(即相鄰)時，如R1與R2或R’2、R2或R’2與R3或R’3、R3或R’3與R4或R’4、R4或R’4與R5或R’5以及當并非上述環(huán)的部分時，可以形成鍵或當分別與對應于8、14或14、13或13、17或17、20位的中央鏈上2個相鄰原子結合在一起時，可以形成3、4、5、6或7員飽和或非飽和碳環(huán)或雜環(huán)，另外，雙取代的R和R’結合在一起形成環(huán)狀不飽和鍵；當位于中央鏈上1，1-位(即雙取代)時，如R2與R’2或R3與R’3、或R4與R’4或R5與R’5，以及當不屬于上述環(huán)的部分時，與帶有R和R’取代基的碳結合在一起形成3、4、5、6或7員飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；可以相同或不同，當它們未形成上述環(huán)或鍵時，代表氫或低級烷基，或者在雙取代情況下結合在一起形成低級亞烷基；-X代表尤其可以按照下述方式被取代和/或官能化的C2～15烷基側鏈；處于一個或多個位置如C3、C4和/或C5上的羥基取代基和/或；一個或多個位置如C3、C4和/或C5上的甲基或乙基取代基和/或；一個或多個位置如在C2和/或C3和/或C4上全氟化的鹵素取代基和/或；全氟化甲基或乙基取代基例如C4或C5上的三氟甲基；上述一種或多種羥基取代基的酯衍生物和/或；上述一種或多種羥基取代基的醚衍生物和/或；例如在C1、C2或C3位置用氧、氮或硫原子置換一個或多個碳原子和/或；在兩個碳原子之間借助一個鍵(環(huán)丙烷)或C1～4中間體被環(huán)化，該環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳環(huán)并且可以視需要在任何可能的位置被上述取代基取代和/或；在一個碳或兩個碳原子之間被1～4個碳原子環(huán)化成包括芳環(huán)在內的雜環(huán)，它可被上述取代基在任何可能的位置視需要而被取代和/或；不飽和，帶有一個或多個C-C雙鍵或三鍵，這些不飽和鏈可被上述取代基在任何可能位置取代和/或；在兩個碳原子如C2、C3或C3、C4或C4、C5或C5、C6之間存在環(huán)氧化物官能團；這些環(huán)氧化鏈可以是飽和的或不飽和的并且可以被上述取代基在任何可能的位置上被取代，和/或；該側鏈的2個或多個碳原子可以被一個單鍵或1-5個碳或氧、氮或硫原子的中間體連接成為可視需要被上述取代基在任何可能位置被取代的3～7元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，包括芳環(huán)在內和/或；在一或多個位置被可以在任何可能位置被上述取代基取代的飽和、不飽和碳環(huán)、雜環(huán)或芳環(huán)所取代；被取代鏈的異構形式。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1和R’3共同形成分別如I-IIa1和IIIa2所示的6或5員碳環(huán)或其非對映異構體 式中R’2、R2、R3、R’4、R4、R’5和R5如權利要求1所定義，X如權利要求1所定義，P如權利要求1所定義，Y、Y’、W、W’如權利要求1定義，環(huán)C可以是飽和的、不飽和和被取代的。
3.按照權利要求1的化合物，其中R2和R4共同形成分別如II-Ib1和IIIb2所示碳環(huán)5或6員D-環(huán)或其非對映異構體， 式中R1、R’2、R2、R3、R’3、R’4、R5和R’5如權利要求1所限定，X如權利要求1所限定，P如權利要求1所限定，Y、Y’、W、W’如權利要求1定義，環(huán)D可以是飽和的、不飽和的和被取代的。
4.按照權利要求1的化合物，其中R’3和R’5共同形成分別如IIIc1和IIIc2所示的6或5員E-環(huán)或其非對映異構體 式中R1、R2、R’2、R2、R3、R’4、R4和R5如權利要求1所定義，X如權利要求1所定義，P如權利要求1所定義，Y、Y’、W、W’如權利要求1所定義，環(huán)E可以是飽和的、不飽和和被取代的。
5.按照權利要求1的化合物，其中R1和R’3共同形成碳環(huán)C-環(huán)，R2和R4共同形成IIId1所示碳環(huán)D-環(huán)或其非對映異構體 式中R’2、R3、R’4、R5和R’5如權利要求1所定義，X如權利要求1所限定，P如權利要求1所限定，Y、Y’、W、W’如權利要求1所限定，n和n’為整數(shù)1、2、3、或4；n＝2時，n不得為1。環(huán)C和/或D可以是飽和的、不飽和的或被取代的。
6.按照權利要求1的化合物，其中R1和R’3共同形成碳環(huán)6-員C-環(huán)，R’2和R4形成如IIId2所示碳環(huán)5-員D-環(huán)或其非對映異構體，所不同的是C上帶有R2 式中R2、R3、R’4、R5和R’5如權利要求1限定；X如權利要求1限定，P如權利要求1限定，W、W’如權利要求1限定，Y、Y’如權利要求1限定，當二者連接在一起時，不得為亞甲基(＝CH2)，環(huán)C和/或D可以是飽和的，不飽和的或被取代的。
7.按照權利要求1的化合物，其中R’3同時與R1和R’5連接在一起形成如IIIe1和IIIe2所示雙環(huán)CE-環(huán)體系或其非對映異構體系 式中n為整數(shù)1、2、3或4，R2、R’2、R3、R4和R5如權利要求1定義，X如權利要求1定義，P如權利要求1定義，Y、Y’、W和W’如權利要求1定義，環(huán)C和/或E可以是飽和的、不飽和的或被取代的。
8.按照權利要求1的化合物，其中R2和R4連接在一起而R’3和R’5連接在一起共同形成IIIf1、IIIf2、IIIf3和IIIf4所示雙環(huán)DE-環(huán)體系 式中R1、R’2、R3、R’4和R5如權利要求1定義，X如權利要求1定義，P如權利要求1定義，Y、Y’、W、W’如權利要求1定義，環(huán)D和/或E可以是飽和的、不飽和的或被取代的。
9.按照權利要求7和8的化合物，其中X為鹵素、低級烷基、羥基或由其衍生的官能團如醚或酯，其中21位被如權利要求1定義的X取代。
10.按照權利要求2的化合物，其中該化合物具備下列特定結構
11.按照權利要求3的化合物，其中該化合物具備下列特定結構
12.按照權利要求4的化合物，其中該化合物具備下列特定結構
13.按照權利要求5的化合物，其中該化合物具備下列特定結構
14.按照權利要求6的化合物，其中該化合物具備下列特定結構
15.化合物，其特征在于如IX所示前維生素三烯結構或其非對映異構體 式中R為氫或甲基，R2、R’2、R3、R4、R’4、R5和R’5如權利要求1限定，當R2或R’2與R4連接在一起時，均不能在R3為甲基、乙基或乙烯基時形成碳環(huán)5-員環(huán)，X、P、W和W’如權利要求1定義，n為整數(shù)1、2、3或4，當R為甲基時，可以通過諸如分別按照權利要求2、5和7所述II-Ial、IIId1、IIIe1和IIIe2、所不同的是其中Y和Y’共同形成亞甲基(＝CH2)的相應維生素三烯結構發(fā)生[1，7]-移位反應而獲得。
16.按照權利要求15的化合物，其中該化合物具備特定結構58
17.一種酮醛12.9的制備方法，其中包括兩步維生素D2的氧化解離和隨后進行的堿或酸催化異構化。
18.制備權利要求1～14所述通式I所示類似物的方法，其中R1、R’2、R2、R’3、R3、R’4、R4、R’5、R5和X如權利要求1限定的式VII所示化合物與其中Y、Y’、Z和P如權利要求1限定的式IV所示化合物的陰離子反應。
19.制備權利要求18所述類似物的方法，其中式IV被特定化合物13.1或13.2替代。
20.制備權利要求1～14所述通式I所示類似物的方法，其中R1、R2’、R2、R3、R’3、R4、R’4、R’5、R5和X如權利要求1所限定的式VII所示化合物與其中P如權利要求1所限定的式VI(Y＝Y’＝H)所示化合物的陰離子反應。
21.制備權利要求1～14所述通式I所示類似物的方法，其中由其中R1、R’2、R2、R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5和X如權利要求1限定的式VIII所示化合物衍生的乙烯基陰碳離子與其中P如權利要求1所定義的式V’(Y＝Y’＝H)所示化合物反應 式中Z可以是甲?；?、酰基、烷氧羰基、羧基、鹵代羰基、氨基甲?；?、氰基。
22.制備權利要求21所述的類似物的方法，其中式VI和VIII被特定化合物16.10和16.11替代。
23.下式所示化合物 式中P如權利要求1所定義，Z為如權利要求21所定義的吸電子基團，L為離去基如鹵素，甲苯磺酰基、甲磺?；?。
24.下式所示化合物 式中P如權利要求1限定，Z如權利要求21限定。
25.下式所示化合物 式中P如權利要求1限定。
26.制備權利要求24所述化合物的方法，其中包括以權利要求23所述化合物為原料在足夠強的堿存在下形成陰碳離子，隨后完成基團L的內部取代。
27.制備權利要求25所述化合物的方法，其中包括將甲酰基取代基轉化為炔基取代基。
28.藥物制劑，含有作為活性物質的至少一種權利要求1～27的化合物和藥物和/或獸醫(yī)可接受的載體或稀釋劑。
29.權利要求1～27的化合物或權利要求28的藥物制劑對于抑制細胞增殖和/或誘導細胞分化的應用。
30.權利要求1～27的化合物或權利要求28的藥物制劑對于治療和/或預防下列疾病的應用免疫失調，視需要而定與免疫系統(tǒng)干擾藥物結合使用；炎癥；皮膚疾病如牛皮癬；和過度增殖疾病與癌癥。
31.權利要求1～27的化合物或權利要求28的藥物制劑在改善其中鈣為主要調節(jié)劑的細胞的功能例如內分泌腺體、肌肉細胞的激素分泌和骨細胞的功能方面的應用，如骨質疏松癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及維生素D的類似物，其中不同時存在反式稠合6員C-環(huán)和5員D-環(huán)，但是仍然具備由5個原子的被取代鏈組成的中心部分，這些原子對應于維生素D的8、14、13、17、和20位并且其端部相連，20位上的結構部分代表維生素D或維生素D類似物的側鏈部分，在8位上的△(5，7)-二烯部分與酸性1-α-羥基代謝物或公知維生素D類似物的A-環(huán)連接。同樣涉及其制備方法，中間體制備，含有這些化合物的藥物制劑及其醫(yī)學應用。
文檔編號A61P43/00GK1130899SQ94193323
公開日1996年9月11日 申請日期1994年7月7日 優(yōu)先權日1993年7月9日
發(fā)明者R·布里昂, M·萬德瓦爾, P·J·德科里克 申請人:桑拉米克斯實驗公司