專利名稱：5-芳基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物及其制備方法和用于其制備的中間體，還涉及含有此吲哚衍生物的藥物組合物以及其藥物用途。本發(fā)明的活性物質(zhì)可用于治療偏頭痛和其他疾病。
美國專利4,839,377和4,855,314和歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)313397報(bào)道了5-取代3-氨基烷基吲哚。據(jù)報(bào)道，此化合物可用于治療偏頭痛。
英國專利申請(qǐng)040279報(bào)道了3-氨基烷基-1H-吲哚基-5-硫代酰胺和羧酰胺。據(jù)報(bào)道，此化合物可用于治療高血壓，Raymonel癥和偏頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)303506報(bào)道了3聚氫化吡啶基-5-取代-1H-吲哚。據(jù)報(bào)道，此化合物具有5-HT1受體興奮作用和血管收縮作用并可用于治療偏頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)354777報(bào)道了N-哌啶基吲哚基乙基烷基氨磺酰衍生物。據(jù)報(bào)道，此化合物具有5-HT1，受體激動(dòng)作用和血管收縮作用作用并可用于治療頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)438230、494774和497512報(bào)道了吲哚基取代的五元雜芳族化合物。此化合物具有5-HT1-likc受體激動(dòng)作用并可用于治療偏頭痛及其他疾病，其中指明了對(duì)這些受體的選擇性激動(dòng)作用。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)313397報(bào)道了5-雜環(huán)吲哚衍生物。此化合物對(duì)治療和預(yù)防偏頭痛、頭痛(cluster headache)及血管疾病引起的頭痛有優(yōu)越的作用。此化合物對(duì)“5-HT1類似物”有優(yōu)越的受體激動(dòng)作用。
國際專利申請(qǐng)PCT/GB91/00908和國際專利WO91/18897報(bào)道了5-雜環(huán)吲哚衍生物。此化合物對(duì)治療和預(yù)防偏頭痛、頭痛及由血管疾病引起的頭痛有優(yōu)越的作用。這些化合物也對(duì)“5-HT1-類似物”有優(yōu)越的受體激動(dòng)作用。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)457701報(bào)道了芳氧基胺衍生物，其對(duì)5-HTID受體具有很好的親和性。這些化合物可用于治療與5-羥色胺受體的機(jī)能障礙有關(guān)的疾病，如偏頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)497512A2報(bào)道了作為5-HT1類似物受體的選擇性激動(dòng)劑的咪唑、三唑和四唑。這些化合物可用于治療偏頭痛和相關(guān)疾病。
國際專利申請(qǐng)WO9300086報(bào)道了作為5-HT1受體激動(dòng)劑的一組四氫卡巴腙衍生物，其可用于治療偏頭痛及相關(guān)疾病。
Y，Yang等人在《雜環(huán)》，Vol.34，1395(1992)報(bào)道了用鈀催化的交叉偶合反應(yīng)合成5-芳基吲哚。
本發(fā)明涉及下式化合物及其藥用鹽 其中A、B、D、E和F為相互獨(dú)立的N或C原子；R1為H、C1-C6烷基、-(CH2)nR7或C1-C3烷基芳基；R2、R3、R4、R5和R6為相互獨(dú)立的H、C1-C6烷基、芳基、C1-C3烷基芳基，鹵素(如FCl，Br或I)，氰基，-硝基，-(CH2)mNR8R9，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR8R9，-(CH2)mNR8SO2R9，-(CH2)mNR8CO2R9，-(CH2)mNR8COR9，-(CH2)mCONR7R9或-(CH2)mCO2R9；R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6可共成一個(gè)五至七元烷基環(huán)、六元芳環(huán)、含1個(gè)N、O或S雜原子的五至七元雜環(huán)，或含1或2個(gè)N、O或S雜原子的五元或六元雜芳環(huán)；R7為OR10、-SR10、-SO2NR10R11、-NR10SO2R11、-NR10CO2R11、-NR10COR11、-CONR10R11或-CO2R10；R8、R9、R10和R11為相互獨(dú)立的H、C1-C6烷基或C1-C3烷基芳基；m為0、1或2；n為2，3或4；上述芳基及上述烷基芳基中的芳基部分為相互獨(dú)立的苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基可為1-3個(gè)C1-C4烷基、鹵素(如F、Cl、Br或I)、羥基、-氰基、羧酰氨基、硝基、或C1-C4烷氧基。這些化合物為選擇5-HT1D受體的強(qiáng)5-HT1激動(dòng)劑并可用于治療偏頭痛及其他疾病。
本發(fā)明化合物包括所有或I的光學(xué)異構(gòu)體(如在手性位置的R和S的立體構(gòu)型)和外消旋、非對(duì)映、并向異構(gòu)的混合物。
除非特別指出，在此所指的烷基和烯基以及在此所指的其他基團(tuán)(如烷氧基)中的烷基部分為線性或支鏈的，也可為環(huán)狀的(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)或?yàn)榫€性的或支鏈的但含有環(huán)狀部分。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為式I化合物，其中B或E為N原子；A或F為C原子；R1為H、C1-C3烷基或-(CH2)2OCH3。
特別優(yōu)選下列化合物3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(嘧啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-〔N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基〕-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；3-(N-乙基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-1H-3-〔N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基〕-吲哚；3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1，2，4-三嗪-3-基)-1H-吲哚。
本發(fā)明也涉及下式化合物 其中X為鹵素原子〔Cl、Br、I〕或-OSSO2CF3，R12為H、甲基或芐基。這些化合物為制備式I化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及治療高血壓、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾病、肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛及血管疾病引起的頭痛的藥物組合物，該藥物組合物含有效治療這些癥狀的式I化合物或其能有效治療這些疾病的藥用鹽和藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療高血壓、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾病、肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛及血管疾病引起的頭痛的方法，此法為給需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)給予可治療這些疾病的有效量式I化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療由5-羥色胺的神經(jīng)傳遞缺乏引起的疾病(如，抑郁癥、焦慮癥、飲食疾病、肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛及血管疾病引起的頭痛)的方法，此法為向需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)給予一定量的可有效治療這些疾病的式I化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療由5-羥色胺神經(jīng)傳遞缺乏引起的疾病(如抑郁癥、焦慮癥、飲食疾病、肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛及由血管疾病引起的頭痛的方法，此法為向需要這種治療的哺乳動(dòng)物(如人)給予一定量的可有效治療這些疾病的式I化合物或及藥用鹽。
經(jīng)下述反應(yīng)路線制備式I化合物
在惰性溶劑里，通過將X為鹵素原子〔Cl、Br、I〕或-OSO2CF3的式IV化合物與R12為H、甲基或苯甲基的式V化合物縮合，可制備X和R12有如上定義的式III化合物。適合的惰性溶劑包括C1-C3醇、乙酸、甲酸和N，N-2甲基甲酰胺。優(yōu)選溶劑為乙酸。通常在約65-154℃間進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選100℃-110℃。
在惰性溶劑中，通過將R12為如上定義的式III化合物還原，可制備X和R12為上述定義的式II化合物。適當(dāng)?shù)倪€原劑包括LiAlH4、氫硼化鋰、二硼烷。優(yōu)選LiAlH4作還原劑。適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┌ㄋ臍溥秽?、二噁烷、乙醚等。優(yōu)選四氫呋喃為溶劑。通常在約25-100℃間進(jìn)行此反應(yīng)，優(yōu)選65℃。
通常在堿存在下，如氯化鋰和丁基羥基甲苯〔即2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BHT〕，在惰性溶劑中，通過用六甲基二錫進(jìn)行過渡金屬催化插入反應(yīng)，由A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5和R6如上述定義，Z為鹵素〔氯，溴、碘〕或OSO2CF3的式VII化合物，可制備A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5和R6如上述定義的式VI化合物。適當(dāng)?shù)拇呋瘎殁Z(II)和鈀(O)系列，如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)和四(三苯基膦)鈀(O)。優(yōu)選催化劑為四(三苯基膦)鈀(O)。適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┌?，如四氫呋喃和二惡烷、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷-2-酮。優(yōu)選溶劑為二噁烷。適用的堿包括叔胺、碳酸氫鈉和碳酸鈉。優(yōu)選的堿為三乙胺。通常在約70-210℃間進(jìn)行該反應(yīng)，優(yōu)選約90-154℃。
通常在堿存在下，如氯化鋰和丁基羥基甲苯〔即2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BHT〕，在惰性溶劑中，將X和R12如上述定義的式II化合物與A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5和R6為上述定義的式VI化合物進(jìn)行過渡金屬催化的芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可制備A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5、R6和R12如上述定義的式Ia化合物。適用催化劑的鈀(II)和鈀(O)系列，如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)，四(三苯基膦)鈀(O)。催化劑優(yōu)選氯化二(三苯基膦)鈀(II)。適用的惰性溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。惰性溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。適用的堿包括叔胺、碳酸氫鈉、和碳酸鈉。優(yōu)選的堿為三乙胺。通常在約70-210℃間進(jìn)行此反應(yīng)，優(yōu)選90-154℃。
在惰性溶劑中用氫源和過渡金屬催化劑通過用R13為C1-C5烷基、-(CH2)nR7或C1-C2烷基芳基、S為1，2或3、R7為上述定義的式R13CHO的醛、將R12為芐基、A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5、和R6為上述定義的式Ia化合物進(jìn)行還原胺化，從而制備A、B、D、E、F、R1、R2、R3、R4、R5和R6為上述定義的式Ib化合物。適用的催化劑包括Pd-C，阮內(nèi)鎳、氧化鉑和氫氧化鈀碳。優(yōu)選催化劑為氫氧化鈀碳。適用的氫源包括氫氣、甲酸銨和甲酸。優(yōu)選氫源為約1-3大氣壓的氫氣。3大氣壓為優(yōu)選壓力。適宜的溶劑包括C1-C4醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。乙醇為優(yōu)選溶劑。通常在約25-100℃進(jìn)行此反應(yīng)，優(yōu)選約25-50℃。
可直接購得式IV、V和VII化合物，也可由熟悉此工藝的人用已知方法制備?？芍苯淤彽肦13為上述定義的式R13CHO醛，也可由熟悉此工藝的人用已知方法制備。
除非特別指出，上述反應(yīng)的壓力無嚴(yán)格定義。通常在約1-3大氣壓間進(jìn)行此反應(yīng)，優(yōu)選環(huán)境壓力(約1大氣壓)。
堿性的式I化合物可與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管這些鹽必須為動(dòng)物用藥的藥用鹽，實(shí)際上，經(jīng)常有必要先將式I化合物從反應(yīng)混合物中分離出來而作為非藥用鹽，然后直接用堿性試劑將后者還原為游離堿性化合物，最后將此游離堿變?yōu)樗幱盟峒映甥}。在水性溶媒或適當(dāng)有機(jī)溶劑中，如甲醇或乙醇中，將此堿性化合物與計(jì)量的所選無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，從而方便地制備本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽。小心蒸去溶劑，得到所需的固態(tài)鹽。
用于制備本發(fā)明的堿性化合物的藥用酸加成鹽的酸為那些可形成無毒酸加成鹽的酸，即可形成含藥回陰離子的鹽的酸，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或湎石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽和Tamoate鹽〔即1，1＇-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)〕。
酸性的式I化合物，如其中的R2含一個(gè)羧酸基，其可與各種藥用陽離子形成堿式鹽。這種鹽的實(shí)例為堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽?？捎靡阎椒ㄖ苽溥@些鹽。在制備本發(fā)明藥用堿式鹽中用作反應(yīng)劑的堿為那些與此處所述的式I酸性化合物形成無毒堿的堿。這些無毒堿式鹽包括從諸如鈉、鉀、鈣和鎂等藥用陰離子衍生出的那些鹽。通過將相應(yīng)的酸性化合物與含所需藥用陽離子的水溶液反應(yīng)，然后優(yōu)選在減壓下將所得溶液蒸發(fā)至干，從而方便地制備出這些鹽。同樣，也可通過將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液與所需堿金屬烷氧化物混合，用與上述相同方法將所得溶液蒸發(fā)至干，從而制備這些鹽。在這兩種情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量的試劑，以確保使所需最終產(chǎn)物獲得最大的收率。
式I化合物及其藥用鹽(在上下文中，也指本發(fā)明的活性化合物)為有效的精神治療劑和對(duì)5-HT1D受體具有選擇性的強(qiáng)5-羥色胺(5-HT1)興奮劑，也可用于治療抑郁癥，焦慮癥、飲食疾病、肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛和各種血管疾病引起的頭痛、疼痛、及由5-羥色胺神經(jīng)傳遞缺陷所引起的其他疾病。此化合物還可為中樞作用的抗高血壓劑和血管舒張劑。通過測定其在收縮從夠分離出的隱靜脈條中的模仿sumatriptan的程度，來評(píng)價(jià)作為抗偏頭痛藥的本發(fā)明活性化合物〔P.P.A.Hunphvey etal.Br.J.Phnunacol，94，1128(1988)〕?？捎靡环N已知的偏頭痛興奮劑mettiothopin阻斷此作用。已知Sumatziptm可用于治療偏頭痛及對(duì)麻醉狗的頸動(dòng)脈血管阻滯有選擇性增加。此被認(rèn)為是其功效的基礎(chǔ)〔W.Fenwick etal，Br.J.Phenmcol，96，83(1989)〕。
如Mazkowitz etal，J.Neuzosci，I(12)，4129-4136(1987)所述，通過對(duì)荷蘭豬硬腦膜進(jìn)行三叉神經(jīng)神經(jīng)節(jié)單測電刺激而得到的血漿蛋白質(zhì)外滲反應(yīng)來評(píng)價(jià)本發(fā)明的活性化合物。用此測定方法可從強(qiáng)度和功效上測定其模仿Sumatziptan的程度。
可用體外受體結(jié)合分析來測定5-羥色胺5-HT1興奮劑的功效，對(duì)于5-HT1A受體，用大鼠皮層作受體源，用〔3H〕-8-OH-DPAT作放射性配體〔O.Hoyez etal，Ew.J.Phanm.Vol.118，13(1985)〕，對(duì)于5-HTID受體，用牛尾作受體源，用〔3H〕5-羥色胺作放射性配體〔R.E.Heuving and S.J.Pevontka，J.Neuzoscicnce，Vol.7，894(1987)〕。在兩種結(jié)合分析中，同親和(IC50S)為250nM以下的試劑測定5-HT激動(dòng)劑的活性。
可用已知方法，用一種或多種藥物載體將本發(fā)明的組合物制成制劑。因而本活性化合物可被制成口服、頰部、鼻內(nèi)、胃腸外(如靜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥的制劑，或吸入或吹入的適宜制劑。
對(duì)于口服給藥，本藥物組合物可被制成片劑或膠囊劑，這通過已知方法使用藥用賦形劑來制備，賦形劑如粘合劑(如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(如乳糖、微量纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)?？捎贸Ｓ梅椒ㄟM(jìn)行片劑的包衣?？诜囊后w制劑可為溶液劑、漿劑或混懸劑，或其可為干品，在使用前再用水或其他載體配制成液體制劑。這種液體制劑可用常用方法制備，并選用藥用添加劑，如懸浮劑(如山梨醇漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；無水載體(如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(如甲基或丙基羥基苯甲酸酯或山梨酸)。
對(duì)于頰部給藥，可用已知方法將組合物制成片劑或錠劑。
對(duì)于以注射而進(jìn)行的胃腸外給藥，包括異管插入法或輸注法，也可將本發(fā)明的活性化合物制成注射制劑。此注射制劑可以為加有防腐劑的單位劑量制劑，如安瓶或多劑量容器。本組合物可在水性或油性載體中制成混懸劑、溶液劑或乳劑，并可含有制劑用試劑，如懸浮劑穩(wěn)定劑和/或分散劑。同樣，本活性組分也可以粉末形式，在使用前用適當(dāng)載體，如無菌無熱原質(zhì)水，重新配制。
本發(fā)明的活性化合物也可制成直腸給藥制劑，如栓劑或阻滯灌腸劑，如含常用栓劑基，如可可脂或其他甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)或吸入給藥，可將本發(fā)明的活性化合物以溶液或懸浮液裝于泵式噴霧器中，患者擠壓或抽吸后可方便地給藥，或以壓力容器或噴霧器中的氣霧劑噴霧形式給藥，可選用合適的推進(jìn)劑，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷、2氯四氟乙烷，CO2或其他適用氣體。對(duì)于壓力氣霧劑，可以閥門定量釋放來制定劑量單位。壓力器或噴霧器可裝入活性化合物的溶液或懸混劑。用本發(fā)明化合物和乳糖或淀粉等適宜粉末基的混合粉末制備用作吸入劑或吹入劑的膠囊和藥筒(如從明膠制備)。
用于治療成人上述疾病(如偏頭痛)的本發(fā)明活性化合物的口服、胃腸外或頰部給藥的用量應(yīng)為0.1-200mg活性成分/單位劑量，其可每天服用1-4次。
用于治療成人上述疾病(如偏頭痛)的氣霧劑優(yōu)選將計(jì)量劑量或氣霧劑的”氣團(tuán)含的本發(fā)明化合物20μg-1000μg間。用氣霧劑給藥的全天劑量應(yīng)在100μg-10mg間?？擅刻鞌?shù)次給藥，如2，3，4或8次，每次給入1，2或3個(gè)劑量。
下列實(shí)例將對(duì)本發(fā)明化合物的制備作一說明，但絕不對(duì)所闡述內(nèi)容的范圍作任何限制。商品試劑無需精制便可使用。熔點(diǎn)未修正。NMR數(shù)據(jù)以每兆(d)分別記錄并以樣品溶劑的氘鎖峰作參照。在室溫，用氘化鈉線(589nm)測定比旋度。除非特別指出，所有質(zhì)譜均在電子碰撞(EI，70eV)條件下測定。色譜為用32-63μm硅膠裝填并在通N2(閃式譜)條件進(jìn)行柱色譜。室溫為20-25℃。
實(shí)例13-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚在通N2下，將含有5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.450g，1.86mmol)、5-三甲基甲錫烷基嘧啶(0.518g，1.86mmol)，氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.100g)、三乙胺(0.84ml，6.03mmol，3.2eq)，氯化鋰(0.254g)和溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(3.0g)的混合物回流加熱4小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合液減壓蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行由約25g硅膠組成的柱層析，用9∶1∶0∶1〔二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨〕洗脫，得到呈淺白色固體的標(biāo)題化合物(0.089g，0.32mmol，17％)m.p140.0-143.0℃；TLCRf＝0.20在9∶1∶0∶1(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨〕；′HNMR(CD3OD)δ9.05(S，2H)，9.03(S，1H)，7.87(d，J＝1.1H2，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.6和8.5Hz，1H)，7.16(S，1H)，4.90(S，1交換H)，3.78-3.66(m，1H)，3.16(t，J＝8.7H2，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.42(S，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)13CNMR(CD3OD)d 156.6，155.9，138.9，137.7，129.0，125.4，123.2，121.4，119.7，118.7，113.6，63.5，57.1，42.6，36.3，33.2；FABLRMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)279(〔MH〕，100)；C17H18N4的HRMS計(jì)算值278.1533，實(shí)測值278.1520。
實(shí)例25-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚在通N2下，將含有5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.500g，1.79mmol)、5-氰基-3-三甲基甲錫烷基吡啶(0.525g，1.97mmol，1.1eq)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.628g，0.90mmol，0.5eq)、三乙胺(1.19ml、8.59mmol、4.8eq)、氯化鋰(0.235g，5.55mmol，3.1eq)和溶于無水乙腈(5ml)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(40mg)的混合物回流加熱20hc。將所得反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行用硅膠(約50g)的柱層析，用9∶1∶0.1〔二氯甲基/甲醇/氫氧化銨〕洗脫，得到透明淺棕色油狀標(biāo)題化合物(0.060g，0.2mmol，11％)LRMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)302(M+，29)，245(8)，57(100)；C19H18N4的HRMS計(jì)算值302.1528，實(shí)測值302.1533。
實(shí)例35-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚在0℃下，將3-(5-溴吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亞胺(4.00g，13.02mmol)分批小心加到攪拌著的氫化鋰鋁(1.10g，29.0mmol，2.2eq)的無水四氫呋喃(60ml)的混合物中。在通N2下，將得到的反應(yīng)混合物回流加熱2hr。將反應(yīng)混合物冷卻，小心緩慢加入硫酸鈉·10水合物(約20g)，再加入水(約2ml)和乙酸乙酯(200ml)。在室溫通N2下，攪拌此反應(yīng)混合物2h2，然后用CeliteR過濾。減壓蒸發(fā)濾液；得到淺白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(2.64g，9.46mmol，73％)m，p.163.0-164.0℃；TLCRf＝0.30在9∶1∶0.1〔二氯甲烷/甲醇/氫氧化鋰〕；1HNMR(DMSO-d5)δ11.0(brm，NH)，7.74(d，J＝1.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.15(dd，J＝1.7和8.6H2，1H)，3.55-3.45(m，1H0，2.88(t，J＝8.2Hz，1H)，2.62-2.42(m，3H)，2.29(S，3H)，2.28-2.21(m11H)，1.90-1.80(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)，d135.4，128.2，123.4，122.9，121.1，118.3，113.5，110.8，62.6，56.0，42.1，34.4，32.2；C13H15BrN2的HMRS計(jì)算值278.0415，實(shí)測值278.0355。
實(shí)例43-(5-溴吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亞胺在通N2下，將溶有5-溴吲哚(4.00g，0.40mmol)和N-甲基馬來酰亞胺(5.00g，45.00mmol，2.2eq)的冰醋酸(50ml)溶液回流加熱120小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物減壓蒸餾，在二醚/二氯甲烷(9∶1,200ml)溶液中劇烈攪拌此殘留物2小時(shí)。將不溶物過濾得到淺黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(4.34g，14.13mmol，69％)m.p.196.0-197.0℃；TLCRf＝0.3，在乙醚；1HNMR(CDCl3)δ8.35(brm，NH)，7.56(d，J＝1.5Hz、1H)，7.29(ddJ＝1.7和8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(brs1H)、4.26(dd J＝5.1和9.4Hz，1H)，3.28(dd，J＝9.4和18.3Hz，1H)，3.11(S，3H)，2.87(dd，J＝5.1和18.3Hz，1H)；FABLRMS Cm/z，相對(duì)強(qiáng)度，NH4+作離子源，326(〔M(帶81Br)·NH4+〕，100)，324(〔M(帶79Br)NH4〕+，96)，309(〔M(帶81Br)·H〕+，21)，307(〔M(帶79Br)·H〕+，20)，C13H11BrN2O2分析計(jì)算值C，50.84；H.3.61；N，9.12，實(shí)測值C，50.67；H，3，43；N，9.00。
實(shí)例55-三甲基甲錫烷基嘧啶在通N2下，將含有5-溴嘧啶(4.00g，25.16mmol)六甲基二錫(9.06g，27.67mmol，1.1eq)、氯化鋰(1.27g，30.19mmol，1.2eq)，四(三苯基膦)鈀(O)(1.13g，0.98mmol，0.04eq)和溶于無水二噁烷(45ml)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.08g)的混合物加熱回流16小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行用硅膠(約250g)的柱層析，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脫，從而得到透明的淺黃色液態(tài)的標(biāo)題化合物(4.75g，19.6mmol，78％)TLCRf＝0.6在乙酸乙酯/正己烷1∶1中；1HNMR(CDCl3)89.11(S，1H)，8.70(S，2H)，0.38(S，9H)。
實(shí)例65-氰基-3-三甲基甲錫烷基吡啶在通N2下，將含有3-溴-5-氰基吡啶(0.58g，3.17mmol)〔C，Zuat and J.P.Witaut，Rev，Pcav.chim，74，1062(1955)〕，氯化鋰(0.161g，3.80mmol，1.2eq)，2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(12mg)，四(三苯基膦)鈀(0)(0.145g，0.13mmol，0.04eq)和溶于無水二噁烷(6ml)的六甲基二錫(1.14g，3.49mmol，1.1eq)的混合物加熱回流4.5h2。將得到的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行用硅膠(約50g)的柱層析，用3∶1〔正己烷/乙醚〕洗脫，從而得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.68g，2.55mmol，80％)m.p.77.0-79.0℃；IR(KBr)2231cm-1；Rf＝0.4在乙醚中；1HNMR(CDCl3)δ8.79-8.77(m，2H)，8.01(dd J＝2.1和1.5Hz，1H)，0.38(S，9H)；13CNMR(CDCl3)δ158.4，151.7，146.4，138.3，117.1，110.3，3.0。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥用鹽 其中A、B、D、E、F為相互獨(dú)立的N或C；R1為H、C1-C6烷基、-(CH2)nR7或C1-C3烷基芳基；R2、R3、R4、R5和R6這相互獨(dú)立的H、C1-C6烷基、芳基、C1-C3烷基芳基、鹵素原子、氰基、硝基、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mOR9、-SR9、-SO2NR8R9、-(cH2)mNR8SO2R9、-(CH2)mNR8CO2R9、-(CH2)mNR8COR9、-(CH2)mCONR7R9或-(CH2)mCO2R9；R2和R3、R3和R4、R4和R5與R5和R6可共成一個(gè)五元至七元烷環(huán)，六元芳環(huán)，五至七元雜烷環(huán)，其中含有一個(gè)或二個(gè)雜原子N、O或S，或五至六元雜芳環(huán)；其中含有1個(gè)或2個(gè)雜原子N、O或S；R7為-OR10、-SR10、-SO2NR10R11、-NR10SO2R11、-NR10CO2R11、-NR10COR11、-CONR10R11或-CO2R10；R8、R9、R10和R11為相互獨(dú)立的H、C1-C6烷基、或C1-C3烷基芳基；m為0、1或2；n為2、3或4；上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分為相互獨(dú)立的苯基或取代苯基，而取代苯基的取代基可為1個(gè)至3個(gè)C1-C4烷基，鹵素原子、羥基、氰基、羧酰胺基、硝基或C1-C4烷氧基。
2.權(quán)利要求1所述化合物，其中B或E為N；A或F為C；R1為H、C1-C3烷基或-(CH2)2OCH3。
3.權(quán)利要求1所述化合物，所述化合物為3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(嘧啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-〔N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基〕-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；3-(N-乙基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-〔N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基〕-1H-吲哚；3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1，2，4-三嗪-3-基)-1H-吲哚。
4.可治療高血壓、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾病肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛和由血管疾病引起的頭痛的藥用組合物，其含有一定量的能有效治療這些疾病的權(quán)利要求1所述化合物和藥用載體。
5.可治療由血清素神經(jīng)傳遞缺乏而引起的疾病的藥用組合物，其含有一定量的權(quán)利要求1所述的治療這種疾病的化合物及藥用載體。
6.治療高血壓、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾病、肥胖癥、藥物濫用、頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛和由血管疾病而引起的頭痛的方法，該法為向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施以一定量的權(quán)利要求1所述的能有效治療此種疾病的化合物。
7.治療由血清素神經(jīng)傳遞缺乏引起的疾病的方法，該法為向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施以一定量的權(quán)利要求1所述的能有效治療此種疾病的化合物。
8.下式化合物 其中X為鹵素原子或-OSO2CF3，R12為H、甲基或苯甲基。
全文摘要
式I化合物和其藥用鹽，其中A、B、D、E和F為相互獨(dú)立的N或C原子；R這些化合物可用于治療偏頭痛和其它疾病并且是新的。這些化合物可作為精神病治療劑和強(qiáng)的5-羥色胺(5-HT
文檔編號(hào)A61P43/00GK1129933SQ94193224
公開日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1994年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月31日
發(fā)明者J·E·馬考 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠