專利名稱：抑制經(jīng)期前綜合征/晚黃體期焦慮疾病的癥狀的方法
每個(gè)月，在月經(jīng)來(lái)潮前幾天，上百萬(wàn)其他方面健康的婦女出現(xiàn)情緒失調(diào)以及與季節(jié)易感性疾病(SAD)、嗜碳水化合物性肥胖或者各種非厭食型食欲過(guò)盛患者所述的驚人相似的食欲等癥狀。1931年這種綜合征被R.T.Frank首先稱為“經(jīng)期前緊張”，而且這是非常普遍的現(xiàn)象。根據(jù)Guy Abraham of UCLA，每10位走入婦科學(xué)家辦公室的患者中，有3或4位患有經(jīng)期前緊張，而且其中一些患者的癥狀甚至嚴(yán)重到包括企圖自殺(Current Progress in Obstetrics and Gynecology，35-39(1980))。
最初對(duì)經(jīng)期前綜合征(PMS)的描述集中于它與神經(jīng)緊張、頭痛和體重增加的關(guān)系上。所發(fā)現(xiàn)的實(shí)際上在一些PMS患者中出現(xiàn)的體重增加最初歸因于鹽和水的過(guò)量潴留。但是，很快即表明它也是患有PMS患者嗜好和過(guò)量消耗碳水化合物，特別是有甜味的食物的普遍趨勢(shì)的結(jié)果。PMS目前還稱作晚黃體期綜合征(或者晚黃體期焦慮疾病)(D.N.S.Ⅲ，Revised，American Psychiatric Association(1987))。
已經(jīng)提出了許多有關(guān)PMS病因?qū)W的建議。例如，有些人假設(shè)這是由子宮毒素引起的。其他人認(rèn)為其原因在于過(guò)量消耗甜食，推測(cè)這隨后伴隨有胰島素分泌過(guò)量、低血糖以及腦葡萄糖不足，并且導(dǎo)致經(jīng)常出現(xiàn)抑郁和焦慮。還有人假設(shè)這種行為癥狀是由經(jīng)常出現(xiàn)的組織水腫造成的，而且這種心理變化是由因月經(jīng)不適產(chǎn)生的失落感或社會(huì)復(fù)雜性而造成的。
但是這些理論均未得到證實(shí)子宮切除后可持續(xù)PMS，因此子宮毒素不會(huì)是其誘因;PMS的胰島素分泌過(guò)多與低血糖含量無(wú)關(guān)，并且可能是行為失常(即經(jīng)期前婦女選擇高碳水化合物飲食的趨勢(shì)，這增強(qiáng)了胰島素分泌)的結(jié)果而不是誘因;PMS的情緒和食欲變化與組織水腫關(guān)系不大;并且被假設(shè)為沒(méi)有人生中精神動(dòng)力學(xué)或社會(huì)復(fù)雜性的次人類靈長(zhǎng)目也具有經(jīng)期前的特征行為變化。
已經(jīng)提出了多種克服或減輕PMS癥狀的治療方法。這些方法包括無(wú)碳水化合物飲食、補(bǔ)充維生素、卵巢激素、解毒劑、卵巢和垂體照射法以及使用利尿藥。但是所有這些方法只取得了有限的成功。
晚黃體期焦慮疾病(LLPDD)是與經(jīng)期前綜合征(PMS)有關(guān)的流行術(shù)語(yǔ)。許多婦女自述了各種與月經(jīng)周期特殊階段有關(guān)的身體和情緒變化。對(duì)于這些女性中的多數(shù)人，這些變化并不嚴(yán)重，幾乎不造成痛苦，并且對(duì)社會(huì)或工作沒(méi)有影響。相反，LLPDD的基本特征是臨床上顯著的情緒和行為癥狀，這些癥狀于黃體期的最后一周出現(xiàn)并在卵泡期出現(xiàn)后的幾天內(nèi)緩解。在多數(shù)女性中，這些癥狀于月經(jīng)來(lái)潮前一周出現(xiàn)，并在月經(jīng)來(lái)潮后幾天內(nèi)緩解。
只有當(dāng)所述癥狀嚴(yán)重到足以對(duì)社會(huì)或工作造成明顯損害，并且在過(guò)去的一年中大多數(shù)月經(jīng)周期中都出現(xiàn)時(shí)，才確診為L(zhǎng)LPDD。
最常體驗(yàn)到的癥狀是明顯的感情不穩(wěn)定性(例如突然流淚，悲傷或易怒)、持續(xù)的易怒感覺(jué)、憤怒或緊張、壓抑感以及自我非難思維。還常見(jiàn)的還有對(duì)通常的活動(dòng)降低興趣、容易疲勞和喪失活力、主觀感覺(jué)難以集中、食欲變化，嗜好特殊食物(特別是碳水化合物)以及睡眠失調(diào)。還可存在其他身體癥狀，如乳房觸痛或腫脹、頭痛、關(guān)節(jié)或肌肉痛、腫脹感以及體重增加。
一般來(lái)說(shuō)，給LLPDD患者施用非甾族抗炎藥物，但是這些藥物只對(duì)某些身體癥狀有效。如果這些PMS身體癥狀嚴(yán)重，可以根據(jù)癥狀進(jìn)行治療。通過(guò)飲食或利尿藥療法可以減輕水潴留，但是水潴留的嚴(yán)重程度未必與心理癥狀有關(guān)。近來(lái)的研究已表明安體舒通(spironolacture)(Aldactone，Searle)也可以有效地緩解抑郁和哭喊發(fā)作。
嘗試使用過(guò)其他藥物，包括孕酮、碳酸鋰、thiazide、利尿藥、抗抑郁藥和bromocyptone(Parlodel ，Sandoz)，未獲得確定的成功。
由于現(xiàn)存治療PMS/LLPDD方法的缺點(diǎn)和不適當(dāng)，需要尋找新的治療方法。因此，本發(fā)明提供了有效減輕PMS/LLPDD癥狀的方法。
本發(fā)明提供了抑制一種或多種經(jīng)期前綜合征/晚黃體期焦慮疾病的癥狀的方法，該方法包含給需要治療的婦女施用有效量的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，
其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、-CO-(C1-C5烷基)或-CO-Ar，其中Ar是任意取代的苯基;R2選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選自2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶惢衔?各種苯并噻吩)，即式Ⅰ化合物，可用于抑制經(jīng)期前綜合征/晚黃體期焦慮疾病(PMS/LLPDD)的癥狀。因此本發(fā)明提供了抑制一種或多種經(jīng)期前綜合征/晚黃體期焦慮疾病的癥狀的方法，該方法包含給需要治療的婦女施用有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)“抑制”定義為包括其通常可接受的含義，它包括例如對(duì)易患PMS/LLPDD癥狀的婦女進(jìn)行預(yù)防性治療、控制每一癥狀和/或治療已存在的癥狀。就其本身而言，本發(fā)明方法包括醫(yī)療和/或(如果需要)預(yù)防性治療。
雷洛昔芬，即其中R1和R3各自為氫，且R2為1-哌啶基的式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，是核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬已表明可與雌激素受體結(jié)合，并且最初被認(rèn)為是具有抗雌激素活性，因?yàn)樗钄嗔舜萍に丶せ钭訉m組織和雌激素依賴型乳腺癌的能力。實(shí)際上，在某些細(xì)胞中雷洛昔芬的確阻斷了雌激素的作用;然而在其他各類細(xì)胞中，雷洛昔芬激活了與雌激素激活的基因相同的基因并顯示出同樣的藥理學(xué)例如骨質(zhì)疏松、高脂血，結(jié)果雷洛昔芬被稱作具有激動(dòng)劑-拮抗劑混合性質(zhì)的抗雌激素。
盡管通常雷洛昔芬和雌激素利用并競(jìng)爭(zhēng)同樣的受體，但是施用這兩種藥劑的藥理學(xué)結(jié)果是難以預(yù)見(jiàn)的并且彼此不同。
通?？梢詫⒈景l(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓成便于口服的片劑、或者配制成便于口服的酏劑或溶液劑;或者通過(guò)肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。所述化合物可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成緩釋劑型等。
本發(fā)明方法中所使用的化合物可以按既定的方法，例如US4，133，814、4，418，068和4，380，635中所詳述的方法(這些專利均引入本文作為參考)制備。術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”是指具有一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基的取代基的苯基分子。術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”和“C1-C5烷氧基”具有上面所引用的美國(guó)專利中所述的定義。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿反應(yīng)生成可藥用的酸和堿加成鹽，可藥用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學(xué)的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。用于生成所述鹽的常用無(wú)機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可應(yīng)用由有機(jī)酸得到的鹽，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述可藥用的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行化合。鹽通常約在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中析出，可經(jīng)過(guò)濾分離，或可按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成所述鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族的伯、仲和叔胺、脂肪族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和環(huán)己胺。
與衍生它們的化合物比較，可藥用的鹽和溶劑化物通常具有提高的溶解性能，因此常常更適用于配制成液體劑或乳劑。
藥用制劑可用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，可將所述化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖類、甘露糖醇和硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤(rùn)濕劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯;吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土;潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙二醇類。
所述化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，所述化合物也非常適合配制成緩釋劑型等。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在特定的生理學(xué)部位，可能在一定的時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，抑制PMS/LLPDD癥狀所需要的式I化合物的具體劑量取決于病癥的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生確定，一般來(lái)講，每天可接受的和有效的劑量為約0.1mg～約1000mg/天，更通常為約50mg～約600mg/天。對(duì)需治療的患者施用的上述劑量可為每天1次～約3次，或按需要更經(jīng)常地施用以有效地治療一種或多種上述癥狀。
正如施用帶有堿基(如哌啶子基環(huán))的藥物所常用的那樣，通常最好施用酸加成鹽形式的式I化合物?？诜景l(fā)明化合物也是有利的。
下列制劑實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明范圍。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式I化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1～1000淀粉,NF0～650可流動(dòng)的淀粉粉末0～650硅氧烷流體(350厘沲)0～15
將各成分混合，通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，裝填入硬明膠膠囊。
已制備的雷洛昔芬的具體膠囊制劑的實(shí)例包括如下所示那些制劑2雷洛昔芬膠囊成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽1淀粉,NF112可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽5淀粉,NF108可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽10淀粉,NF103可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑5:雷洛昔芬膠囊成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽50淀粉,NF150可流動(dòng)的淀粉粉末397硅氧烷流體(350厘沲)3.0可以對(duì)上述具體的制劑進(jìn)行合理的改變。
用下列成分制備片劑:
制劑6:片劑成分用量(mg/片)活性成分2.5～1000微晶纖維素200～650煅制二氧化硅10～650硬脂酸5～15將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑按以下方法制備
制劑7片劑成分用量(mg/片)活性成分25～1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)14號(hào)篩。將制備的顆粒于50°-60℃干燥，并通過(guò)美國(guó)18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過(guò)美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑8懸浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.1～1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml
將藥物通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
試驗(yàn)方法選擇3-50名婦女進(jìn)行臨床研究。這些婦女月經(jīng)規(guī)律，總的來(lái)說(shuō)健康，并患有一種或多種上述PMS/LLPDD癥狀。由于這些癥狀有幾分特應(yīng)性和主觀性，因此該研究設(shè)安慰劑對(duì)照組，即將這些婦女分為兩組，一組接受本發(fā)明的活性藥劑，另一組接受安慰劑。試驗(yàn)組的婦女每天通過(guò)口服途徑接受10-600mg藥物，使其連續(xù)治療1-3個(gè)月。準(zhǔn)確記錄各組中這些癥狀的數(shù)目及嚴(yán)重程度，并在研究結(jié)束時(shí)對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行比較。在每組各受試者之間進(jìn)行結(jié)果比較，并且還將每位患者的結(jié)果與研究開(kāi)始前每位患者自述的癥狀進(jìn)行比較。
當(dāng)用于上述研究時(shí)，本發(fā)明化合物對(duì)一種或多種所述癥狀所具有的陽(yáng)性效果說(shuō)明了本發(fā)明化合物的效用。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物用于抑制一種或多種經(jīng)期前綜合征/晚黃體期焦慮疾病的癥狀的用途， 其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、-CO-(C1-C6烷基)或-CO-Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述用法是預(yù)防性的。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制一種或多種經(jīng)期前綜合征/晚黃體期焦慮疾病的癥狀的方法，該方法包含給需要治療的婦女施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/04GK1108255SQ9411927
公開(kāi)日1995年9月13日 申請(qǐng)日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者S·A·馮塔納 申請(qǐng)人:伊萊利利公司