專利名稱：?；?，其制備方法和應(yīng)用以及含有這類化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的?；壹捌渌幬锷线m宜的鹽 其中X是羰基、磺?；?，R(1)是H，未被取代的(C1-C8)-烷基或被羥基、(C3-C8)環(huán)烷基，未取代的或取代的苯基所取代的(C1-C8)-烷基，苯基上的取代基為1～3個選自下列的基團F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，R(2)是H、(C1-C4)-烷基。
式Ⅰ化合物其中X是磺?；?，R(1)是H、未取代的(C1-C8)-烷基或是被羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基，未取代的或取代的苯基所取代的(C1-C8)-烷基，苯基上的取代基為1-3個選自下列的基團F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基，R(2)是H、(C1-C4)-烷基。
和它們的藥物上適宜的鹽，是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是那些其中的碳酰胍基[-CO-N＝C(NH2)2]是在特定的苯核的7位上進(jìn)行取代的化合物。
如果取代基R(1)和R(2)中的一個含有一個或幾個不對稱中心，這些即可以是S構(gòu)型也可以是R構(gòu)型。化合物可以是光學(xué)異構(gòu)體形式、非對映體形式、外消旋體形式或是它們的混合物。
指定的烷基取代基可以是直鏈的或支化的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括將式Ⅱ化合物
與胍進(jìn)行反應(yīng)，其中X、R(1)和R(2)具有所述的含義，L是能很容易地進(jìn)行親核取代的離去基團。
其中L是烷氧基，優(yōu)選地是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基、氮雜環(huán)基、特別是1-咪唑基的式Ⅱ的活性酸衍生物較有利地是以本身是已知的方法以下面的碳酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)來制得，而碳酰氯能夠用本身是已知的方法以下面的羧酸(式Ⅱ，L＝OH)來制備例如用亞硫酰氯。
除了式Ⅱ(L＝Cl)的碳酰氯外，也可以用本身是已知的方法從下面的羧酸衍生物(式Ⅱ，L＝OH)直接制備其它的活性酸衍生物，例如，在甲醇中用氣態(tài)HCl處理制備式Ⅱ的甲基酯L＝OCH3，用羰基二咪唑處理制備式Ⅱ的咪唑化物[L＝1-咪唑基，staab， Angew.chem.Int. Ed.Engl. 1， 351-367(1962)]，用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下于隋性溶劑中制備式Ⅱ的混合酸酐，以及用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽活化羧酸[proceedings of the 21st European Peptide Symposiun， Peptides 1990，Editors E. Giralt and D.Andreu， Escom， Leiden 1991)。在指定的原始文獻(xiàn)，J. March，Advanced Organic Chemistry， Third Edition(John WileySons，1985)，P.350，中說明了若干制備式Ⅱ的活性羧酸衍生物的適宜方法。
式Ⅱ的活性羧酸衍生物與胍在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性惰性有機溶劑中以本身是已知的方式進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。那些已經(jīng)證明適于甲基羧酸酯(Ⅱ，L＝OMe)與胍進(jìn)行反應(yīng)的溶劑是甲醇、異丙醇或四氫呋喃，反應(yīng)溫度是20℃至這些溶劑的沸點?；衔铫蚺c不含鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)已經(jīng)較好地在非質(zhì)子傳遞惰性溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷中進(jìn)行。但是也可以使用如NaOH的堿用水作為式Ⅱ化合物與胍反應(yīng)的溶劑。當(dāng)L＝Cl時，較有利的是加入一種酸清除劑，例如以過量的胍的形式加入，來捕獲氫鹵酸。
下面的式Ⅱ的羧酸衍生物是未知的，可按如下方式制備式Ⅱ衍生物(X＝SO2)將溴代或磺代羧酸的特定的位置異構(gòu)體在純氯磺酸中于80°～120℃下氯磺化3～8小時產(chǎn)生相應(yīng)的溴-或磺-取代的磺酰氯。為了制備N-烷基取代的磺酰胺[式Ⅳ，R(2)不等于H]，在10NNaOH水溶液中于室溫下將特定的磺酰氯與過量的伯胺或伯胺鹽酸鹽反應(yīng)3～6小時，酸水處理后產(chǎn)生取代的磺酰胺。制備未取代的磺酰胺[式Ⅳ，R(2)等于H]時，使用液態(tài)氨。最后，以已知的方式將羧基官能團轉(zhuǎn)化成-CO-L基團(其中L優(yōu)選是甲氧基)而制得式Ⅳ化合物。用本身是已知的方法通過引入乙炔官能團制得式Ⅲ化合物。為了這一目的，將液態(tài)的取代的乙炔[R(1)不等于H]在四氫呋喃中于室溫下在正丁基胺、碘化亞銅和催化量的氯化二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)存在下與式Ⅳ化合物偶合。對于乙炔[R(1)等于H]來說，將乙炔通入反應(yīng)混合物3～5小時，然后根據(jù)本發(fā)明經(jīng)環(huán)化作用制得式Ⅱ化合物，環(huán)化作用應(yīng)在室溫下進(jìn)行和由乙酸汞(Ⅱ)(0.3當(dāng)量)，在冰乙酸中在作為催化劑的硫酸存在下啟動式Ⅱ衍生物(X＝CO)從溴代或磺代苯二甲酸開始，用已知的方法通過就地生成相應(yīng)的酰氯和接著與特定的伯胺[R(2)不等于H]或液態(tài)氨[R(2)等于H]進(jìn)行反應(yīng)來制備雙酰胺[式Ⅳ，L＝NHR(2)]。下面的合成路線對應(yīng)于上述的苯并噻嗪衍生物(式Ⅱ，X＝SO2)的制備。

根據(jù)本發(fā)明通過上述方法之一將產(chǎn)生的羧酸衍生物轉(zhuǎn)化成化合物Ⅰ。
酰基胍Ⅰ通常是弱堿并且能與酸結(jié)合形成鹽，適宜的酸加成鹽是所有藥物上適宜的酸的鹽，例如鹵化物，特別是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
化合物Ⅰ是取代的?；?。
?；业闹匾硎沁拎貉苌镫哌拎?，它作為缺鉀性利尿劑用于治療學(xué)中。在文獻(xiàn)中敘述了大量其它的脒吡嗪型化合物，例如，二甲基脒吡嗪或乙基異丙基脒吡嗪。

脒吡嗪R'，R''＝H二甲脒吡嗪R'，R''＝CH3乙基異丙基脒吡嗪R’＝C2H5，R''＝CH(CH3)2此外，表明脒吡嗪具有抗心律失常性質(zhì)的調(diào)查研究已有報告(Circulation79，1257-63(1989))。但是，由于這種作用只是微弱的并且伴有血壓降低和鹽尿(Saluretic)效應(yīng)，而這些付作用在治療心律失調(diào)中是有害的，所以妨礙了它們作為抗心律失常藥劑的廣泛使用。
在離體動物心臟的實驗中也已經(jīng)獲得了脒吡嗪的抗心律失常性質(zhì)的指示法(Eur. Heart J.9(Suppl. 1)167(1988)(book of abstracts))。因此，例如，現(xiàn)已在大鼠的心臟中發(fā)現(xiàn)完全有可能人工抑制由脒吡嗪引起的心室纖維性顫動。在此模型中此脒吡嗪更有效力的是上述的脒吡嗪衍生物乙基異丙基脒吡嗪。
美國專利5091394(HOE89/F288)和已公開的歐洲專利申請0556674(HOE92/F 034)敘述了苯甲酰基胍類化合物。
美國專利3780027要求了從商業(yè)上可得到的環(huán)利尿劑如丁苯氧酸衍生的酰基胍類化合物。相應(yīng)地，報告了這些化合物有效力的利鹽尿(salidiuretil)活性。
因此令人吃驚的是根據(jù)本發(fā)明的化合物不具有有害的和不利的利鹽尿性質(zhì)而具有非常好的抗心律失常性質(zhì)，特別是在例如它們以缺氧的形式存在的情況下。由于這些化合物的藥理學(xué)性質(zhì)使得它們非常適于作為具有保護(hù)心臟成分的抗心律失常藥物進(jìn)行梗塞的預(yù)防和治療，并且適用于對心絞痛的治療，在這種情況下它們也在局部缺血引發(fā)的損害的發(fā)展中，特別是在局部缺血引發(fā)的心臟心律失常的誘發(fā)中預(yù)防性地抑制或大大地減少了病理生理過程。因為在病理性缺血和局部缺血情況下這些化合物的保護(hù)作用，由于抑制了細(xì)胞的Na+/H+交換機理的結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物能夠被用作治療各種急慢性局部缺血引發(fā)的損害或由此引起的原發(fā)性或繼發(fā)性失調(diào)的藥物。這一點涉及它們作為外科手術(shù)植入的藥物的應(yīng)用，例如在器官移植中使用，在這種情況下化合物能夠被用來在摘除前和摘除過程中保護(hù)供體的器官，并且例如在用生理浴液進(jìn)行處理或?qū)⑺鼈冑A存于生理浴液中時，以及在轉(zhuǎn)移到受體的機體中時。用來保護(hù)被摘除的器官。當(dāng)進(jìn)行成血管細(xì)胞的外科手術(shù)植入時，這些化合物對例如心臟以及對外周血管是同樣的有價值的具有保護(hù)作用的藥物。根據(jù)它們對局部缺血引起的損害的保護(hù)作用，這些化合物也適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，并用它們也適用于，例如，對中風(fēng)或腦水腫的治療。此外，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物同樣適于治療各種類型的休克，如，過敏性休克，心原性休克、血量減少性休克和細(xì)菌性休克。
此外，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物以及對細(xì)胞增殖(例如成纖維細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖)的有效力的抑制作用著稱。由于這一原因，對于細(xì)胞的增殖是主要或次要病因的疾病，式Ⅰ化合物適于用作有價值的治療藥劑，因此能被用作抗動脈粥樣硬化劑，預(yù)防糖尿病、癌癥、纖維化失調(diào)如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、器官肥大和增生(特別是對于前列腺增生和前列腺肥大)的晚期綜合癥的藥劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉/質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運體(Na+/H+交換劑)的有價值的抑制劑，在許多失調(diào)(原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病，等)中鈉/原子反向轉(zhuǎn)運體會被升高，甚至于在容易經(jīng)受住測量檢驗的細(xì)胞中，如，在紅血球、血小板或白血球中，也是如此。因此根據(jù)本發(fā)明的化合物適于作為優(yōu)異而簡單的科研工具，例如它們可用作確定和區(qū)別不同類型的高血壓，以及區(qū)分不同類型的動脈硬化、糖尿病、增殖性失調(diào)，等的診斷劑。此外，式Ⅰ化合物適用于預(yù)防高血壓，例如原發(fā)性高血壓的發(fā)生的預(yù)防性治療。
此外，以根據(jù)疾病的特定的表現(xiàn)形式確定的優(yōu)選的服用方法，經(jīng)口服，腸道外，靜脈內(nèi)、直腸或以吸入的方式服用含有化合物Ⅰ的藥物。在獸藥和人用醫(yī)藥中化合物Ⅰ能被單獨使用或與藥物的輔劑一起使用。
適于所需藥物制劑的特定的輔助物質(zhì)對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說根據(jù)其專業(yè)知識是熟知的。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔助物質(zhì)和其它活性物質(zhì)載體外，可以使用，例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、香味劑、防腐劑、加溶劑或著色劑。
對于口服形式來說，活性化合物與適于該目的的添加劑，如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)膭┝啃问饺缙瑒缕瑒?、硬的明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體的實例是阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。此外，能以濕的或干的顆粒進(jìn)行制備，適當(dāng)?shù)挠托暂d體或溶劑的實例是植物油或動物油，例如葵花子油或魚肝油。
對于皮下或靜脈給藥來說，將活性化合物(如果需要，與常用于此目的的物質(zhì)如加溶劑、乳化劑或其它輔助物質(zhì)一起)轉(zhuǎn)化成一種溶液、懸浮液或乳液。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶嵗撬?、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或所述各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑的形式給藥的藥物組合物的實例是式Ⅰ的活性物質(zhì)在藥物上可接受的溶劑如，特別是乙醇或水，或這類溶劑的混合物中的溶液，懸浮液或乳液。
如果需要，組合物也能含有其它藥物上的輔劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及氣體推進(jìn)劑。這種類型的組合物通常含有濃度大約0.1～10，尤其是大約0.3～3%(重量)的活性物質(zhì)。
所要服用的式Ⅰ活性物質(zhì)的劑量和服用次數(shù)取決于所用化合物的作用效力和持續(xù)時間;此外也取決于所要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，和所要治療的哺乳動物的性別、年齡、體重和各自的反應(yīng)。按平均數(shù)計算，對于體重大約75kg的患者來說式Ⅰ化合物每日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選地為0.01mg/kg，最高為10mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。對于疾病的急性發(fā)作，例如在心肌梗塞剛剛發(fā)作之后，更高劑量，特別是更多次數(shù)劑量也可能是必不可少的，例如最高至每天4個單劑量。每天量高為200毫克可能是必需的，特別是在靜脈給藥時，例如對于梗塞患者的強化治療。
縮寫表MeOH甲醇DMFN，N-二甲基甲酰胺RT室溫EA乙酸乙酯(EtOAc)m.p.熔點THF四氫呋喃eq當(dāng)量實驗部分制備芳?；翌惢衔?Ⅰ)的通用方法方法A從羧酸(Ⅱ，L＝OH)開始將1.0當(dāng)量的式Ⅱ的羧酸衍生物溶于或懸浮于無水四氫呋喃(5ml/mmol)中，然后加入1.1當(dāng)量的羰基二咪唑。在室溫攪拌2小時后，向反應(yīng)溶液中引入5.0當(dāng)量的胍。攪拌過夜后，在減壓(Rotavapor)下蒸餾除去四氫呋喃，加入水，用2NHCl將PH調(diào)至6～7，過濾出相應(yīng)的?；?式Ⅰ)。如此制得的?；翌惢衔镉名}酸或其它的藥物上適當(dāng)?shù)乃岬乃芤骸⒓状既芤夯蛎讶芤禾幚肀晦D(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
制備芳?；翌惢衔?Ⅰ)的通用方法方法B從烷基羧酸酯(Ⅱ，L＝O-烷基)開始將1.0當(dāng)量的式Ⅱ的羧酸烷基酯和5.0當(dāng)量的胍(游離堿)溶于異丙醇或懸浮于四氫呋喃中并加熱至回流直至轉(zhuǎn)化完全(薄層色譜檢查)(代表性的反應(yīng)時間是2～5小時。在堿壓(Rotavapor)下蒸餾除去溶劑，將剩余物浸溶于乙酸乙酯中，該溶液用NHCO3溶液洗三次，用Na2SO4干燥，并經(jīng)真空蒸餾除去溶劑，在硅膠柱上用適當(dāng)?shù)牧鲃酉?，例如乙?甲酸5∶1)進(jìn)行色譜。(至于成鹽法，見方法A)實施例11，1-二氧代-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽無色晶體，溶點271-73℃。
合成路線a)在純氯磺酸中在120℃下將4-溴苯甲酸加熱9小時，倒在冰上得到4-溴-3-氯磺基苯甲酸無色晶體，熔點185～190℃。
b)將a)產(chǎn)物在液態(tài)氨中于-40℃下進(jìn)行氨基分解，然后升至室溫。用水處理后得到4-溴-3-氨磺酰苯甲酸，熔點＞250℃。
c)將b)產(chǎn)物在甲醇中在乙酰氯存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到4-溴-3-氨磺酰苯甲酸甲酯無色晶體，熔點151℃。
d)將c)產(chǎn)物與2.5當(dāng)量的苯乙炔進(jìn)行Stephans-Castro偶合，在催化劑(5mol%)氯化二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)，15mol%磺化亞銅和3當(dāng)量的正丁胺存在下于室溫攪拌24小時，然后用氯化銨水溶液處理，用乙酸乙酯萃取，接著在硅膠柱上用乙酸乙酯/正庚烷進(jìn)行柱色譜分離，得到4-苯基炔基-3-氨磺酰苯甲酸甲酯。熔點142℃。
e)將d)產(chǎn)物在冰醋酸中在濃硫酸存在下于室溫進(jìn)行Hg(OAc)2啟動的環(huán)化反應(yīng)3小時，經(jīng)吸濾法過濾和在乙醚中研制得到1，1-二氧代-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯無色晶體，熔點240℃。
f)用通過方法B由e)產(chǎn)物制得1，1-2-氧代-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽。
實施例23-環(huán)己基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽無色晶體，熔點265～267℃合成路線a)從1c)產(chǎn)物開始用環(huán)己基乙炔以與方法1d)類似的方法制得4-環(huán)己基炔基-3-氨磺酰苯甲酸甲酯無色晶體，熔點115～118℃。
b)從a)產(chǎn)物開始以與方法1d)類似的方法制得3-環(huán)己基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯無色晶體，熔點170～172℃。
c)從b)產(chǎn)物開始以通用方法B制得3-環(huán)己基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽。
實施例33-叔丁基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽無色晶體，熔點265℃合成路線a)從1c)產(chǎn)物開始使用叔丁基乙炔以與方法1d)類似的方法制得4-叔丁基炔基-3-氨磺酰苯甲酸甲酯白色晶體，熔點161-163℃。
b)從a)產(chǎn)物開始以與方法1e)類似的方法制得3-叔丁基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯白色晶體，熔點132℃。
c)從b)產(chǎn)物開始以通用方法B制得3-叔丁基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽。
實施例4
1，1-氧代-2-甲基-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽無色晶體，熔點243-245℃。
合成路線a)從4-溴-3-氯磺酰苯甲酸甲酯開始，使用甲基胺以類似于方法1b)的方法制得4-溴-3-(N-甲基氨磺酰)苯甲酸甲酯無色晶體，熔點167～169℃。
b)從a)產(chǎn)物開始以類似于方法1d)的方法制得4-(苯基乙炔基)-3-(N-甲基氨磺酰)苯甲酸甲酯無色晶體，熔點165-167℃。
c)從a)產(chǎn)物開始以類似方法1e)的方法制得1，1-二氧代-2-甲基-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯無色晶體，熔點145～147℃。
d)從c)產(chǎn)物開始用通用方法B制得1，1-二氧代-2-甲基-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍鹽酸鹽。
實施例52-甲基-3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-碳酰胍鹽酸鹽無色晶體，熔點248～250℃。
合成路線a)從4-溴間苯二酰氯開始使用甲基胺用與方法1b)類似的方法制得4-溴間苯二酸二甲基酰胺無色晶體，熔點185～189℃。
b)從a)產(chǎn)物開始以類似于方法1d)的方法制得4-(苯基乙炔基)間苯二酸二甲基酰胺無色晶體，熔點156～159℃。
c)從b)產(chǎn)物開始以與方法1e)類似的方法制得2-甲基-3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-羰基甲基胺和3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-羰基甲基胺無色晶體，熔點216～219℃。
d)從2-甲基-3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-羰基甲基胺開始與2NKOH(水溶液)在甲醇中于60℃下反應(yīng)5小時制得2-甲基-3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-羧酸無色晶體，熔點，229～231℃。
e)從d)產(chǎn)物開始用通用方法A制得2-甲基-3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-碳酰胍鹽酸鹽。
實施例63-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-碳酰胍鹽酸鹽，無色晶體，熔點260～262℃合成路線a)從3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-羰基甲基胺(5c)開始以與方法5d)類似的方法制得3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-羧酸無色晶體，熔點227-230℃b)從a)產(chǎn)物開始以通用方法A制得3-苯基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-碳酰胍鹽酸鹽。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)對兔子紅血球的Na+/H+交換劑的抑制作用白色新西蘭兔(Ivanovas)接受含有2%膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飲食六周以便活化Na+/H+交換，因而能夠用火焰光譜法測定經(jīng)Na+/H+交換流入紅血球的Na+量。從耳動脈取血并用2SIU的肝素鉀抗凝血，每個樣品的一部分被用來以離心法重復(fù)測定血細(xì)胞比容。100μl的每個等分試樣被用來測量紅血球的起始Na+含量。
為了測定脒吡嗪敏感性鈉的流入量，在PH7.4和37℃下將100μl的每個血樣在每種情況下于5ml高滲鹽/蔗糖介質(zhì)(mmol/1∶140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1烏本苷，20三(羥甲基)氨基甲烷)中進(jìn)行保溫。然后用冰冷的MgCl2/烏本苷溶液(mmol/1112MgCl2，0.1烏本苷)將紅血球洗三次并在2.0ml的蒸餾水中進(jìn)行溶血，用火焰光譜法測定細(xì)胞內(nèi)鈉含量。
從紅血球的起始鈉含量與紅血球在保溫后的鈉含量之差計算出凈Na+流入量。能夠被脒吡嗪抑制的鈉流入量可從加入3×10-4mol/l脒吡嗪和不加脒吡嗪保溫后的紅血球的鈉含量的不同而看出。使用根據(jù)本發(fā)明的化合物的實驗步驟是相同的。
結(jié)果Na+/H+交換劑的抑制作用實施例1IC50＝0.9×10-6mol/l
實施例2IC50＝0.5×10-6mol/l
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的?；壹捌渌幬锷线m宜的鹽 其中X是羰基、磺?；(1)是H，未取代的(C1-C8)烷基或被下列基團取代的(C1-C8)烷基，這些基團包括羥基、(C3-C8)環(huán)烷基、未取代的苯基或被1～3個選自下列的基團取代的苯基，這些基團包括F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基，R(2)是H，(C1-C4)烷基。
2.一種如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ的化合物，其中X是磺?；琑(1)是H，未被取代的(C1-C8)的烷基或被下列基團取代的(C1-C8)烷基，這些基團包括羥基、(C3-C8)環(huán)烷基，未取代的苯基或被1-3個選自下列取代基取代的苯基，這些取代基包括F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基，R(2)是H、(C1-C4)烷基。
3.一種如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ的化合物，其中的硫酰胍基[-CO-N-C(NH2)2]是在特定的苯核的7位上進(jìn)行取代的。
4.一種制備如在權(quán)利要求1中所要求的化合物Ⅰ的方法，該方法包括將式Ⅱ的化合物 其中X、R(1)和R(2)具有所述的含義，L是能很容易地進(jìn)行親核取代的離去基團，與胍進(jìn)行反應(yīng)。
5.一種式Ⅱ的化合物 其中X是羰基、磺?；?，R(1)是H，未被取代的或被下列基團取代的(C1-C8)烷基，這些基團包括羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基，未被取代的苯基或被1-3個選自下面的取代基取代的苯基，這些取代基包括F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，R(2)是H、(C1-C4)-烷基。
6.一種式Ⅲ的化合物 其中X是羰基、磺?；?，R(1)是H，未被取代的或被下列基團取代的(C1-C8)烷基，這些基團包括羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基，未被取代的苯基或被1-3個選自下面的取代基取代的苯基，這些取代基包括F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，R(2)是H、(C1-C4)-烷基。L是能很容易地進(jìn)行親核取代的離去基團。
7.一種如式Ⅳ的化合物 其中X是羰基、磺?；琑(2)是H、(C1-C4)-烷基。L是能很容易地進(jìn)行親核取代的離去基團。
8.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療心律不齊的藥物中的應(yīng)用。
9.一種治療心律不齊的方法，該方法包括以適宜的劑量形式服用與常規(guī)添加劑混合的有效量的如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物。
10.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物中的應(yīng)用。
11.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療或預(yù)防心絞痛的藥物中的應(yīng)用。
12.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
13.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療或預(yù)防外圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
14.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療或預(yù)防周圍器官和肢體的局部缺血狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
15.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療休克狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
16.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于外科手術(shù)和器官移植的藥物中的應(yīng)用。
17.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于保存用于外科手術(shù)程序的移植體的藥物中的應(yīng)用。
18.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備用于治療其中細(xì)胞增殖是主要或次要病因的疾病的藥物中的應(yīng)用，以及它們作為抗動脈粥樣硬化劑，預(yù)防糖尿病、癌癥、纖維化失調(diào)如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，前列腺增生的晚期并發(fā)癥的藥劑的應(yīng)用。
19.如在權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ化合物在制備一種用于抑制Na+/H+交換劑，用于診斷高血壓和增生性失調(diào)的科研工具中的應(yīng)用。
20.一種藥物，它含有有效量的如在權(quán)利要求1中所要求式Ⅰ化合物和常規(guī)的添加劑。
全文摘要
本發(fā)明敘述了?；翌惢衔颕，[其中X為羰基或磺?；?；R(1)為H，(環(huán))烷基、苯基；R(2)為H、烷基]及其藥物上適宜的鹽?；衔颕通過將化合物II與胍進(jìn)行反應(yīng)制得。這些化合物沒有不需要的利鹽尿特性而具有非常好的抗心律失常特性。由于抑制了細(xì)胞的Na
文檔編號A61K31/47GK1107840SQ9411919
公開日1995年9月6日 申請日期1994年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月24日
發(fā)明者A·威謝特, H-W·克里曼, H-J·朗, J-R·施瓦科, U·阿爾布斯, W·紹爾茲 申請人:赫徹斯特股份公司