專利名稱：抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥和消耗性失調(diào)的方法
強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥是一種較少見的精神病，但是大約全部人口的六分之一有輕度的強(qiáng)迫性癥狀(EncyclopediaofMedicine，AmericanMedicalAssociation；CurrentDiagnosis，W.B.Saunders公司，1985)。其特征是以下的一種或兩種癥狀。第一種包括反復(fù)的、侵入性的沉思默想，患者可能認(rèn)識到這是無意義的，但他無法不想。其中最常見的是想象暴力、玷污、懷疑或個人的疾病。通常，患者不相信這些思想是現(xiàn)實的真實反映。但是，某些患者變得相信他們的強(qiáng)迫性反復(fù)思考是真實的、受著精神錯亂的折磨。
第二種癥狀包括反復(fù)的儀式性的動作，患者認(rèn)識到這是不需要的，但他無法停住自己不做。冼手、計數(shù)、反復(fù)查看和反復(fù)觸摸是這類儀式性動作的實例。這些儀式性動作并非連續(xù)進(jìn)行，而是時強(qiáng)時弱，反映了焦慮程度。如果阻止患者完成這些儀式性動作，通常會有驚慌和焦慮的緊張感覺。
在出現(xiàn)抑郁時回顧強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥患者的歷史通常顯示，強(qiáng)迫性觀念與行為先于焦慮情緒的發(fā)生，而且抑郁感覺與強(qiáng)迫性觀念與行為對生活的影響有關(guān)。在情形嚴(yán)重時，患者不能自理，完全被持續(xù)的強(qiáng)迫性沉思默想的困惑或完成無休止的強(qiáng)迫性儀式動作的要求所控制。
消耗性失調(diào)包括服用(通常是口服)的某物質(zhì)數(shù)量超出正常范圍、通常達(dá)到對健康有害的程度的那些失調(diào)癥狀。其實例是飲食或食欲失調(diào)(肥胖、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、異食癖和心因性沉思)以及濫用或過度服用某物(吸煙、尼古丁癮、酒精中毒、酗酒)。
眾所周知，長期服用尼古丁會造成耐受性并且最終成癮。服用煙草已在所有國家都變得極其普遍，盡管自己充分了解各種形式的煙草均有有害影響。因此很顯然，煙草的服用即使不是極易耽溺也是極易成癮的，煙草使服用者產(chǎn)生愉快和歡悅的感覺，雖然他們完全了解服用煙草的嚴(yán)重的長期有害影響。
吸煙是發(fā)達(dá)國家中可防止的發(fā)病率及早死的最主要的原因。平均說來，吸煙者比不吸煙者要早死幾年，而且有更大的危險患上致命的心臟病、肺癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、消化道潰瘍和髖骨、腰及脊椎骨折。吸煙者的嗅覺和味覺受到損害，面部皺紋增多。吸煙的糖尿病人患蛋白尿的危險增加。
停止吸煙會有好處，即使是在生命的晚期，例如可以降低冠狀動脈病患者死亡或心肌梗塞發(fā)作的危險，減緩頸動脈粥樣硬化的發(fā)展和使慢性支氣管炎好轉(zhuǎn)。
與不吸煙者的孩子相比，吸煙者的孩子出生體重較輕，更?；己粑栏腥?，肺功能效率較低，慢性耳部感染發(fā)病率高，而且本人更可能成為吸煙者。被動吸煙已證明增加宮頸癌、肺癌和心臟病的危險，而且會促成內(nèi)皮損傷和血小板聚集。
最近已開展激烈的禁煙宣傳，現(xiàn)在普遍認(rèn)為，停止吸煙會產(chǎn)生許多不愉快的脫癮癥，例如易怒、焦慮、不安、不專心、眩暈、失眠、震顫、易餓和增重，當(dāng)然還有對煙草的渴望。
酗酒和酒癮(即，酒精中毒)是現(xiàn)代社會的嚴(yán)重的公眾健康問題。根據(jù)美國政府在80年代中期進(jìn)行的研究估計，僅在美國就有一千三百萬成年人因過度飲酒而患有酒癮癥狀，而另有七百萬未顯示癥狀的酗酒者。酒癮和酗酒很費錢，據(jù)估計美國在1991年這方面花費遠(yuǎn)超過2000億美元，而且沒有下降或變平的趨勢。由于酗酒而使個人遭受的社會和心理創(chuàng)傷(例如患有胎兒酒精綜合癥(FAS)的嬰兒出生以及與飲酒有關(guān)的意外死亡、兇殺和自殺的受害者等)是巨大的。
雖然一般承認(rèn)酒精中毒和酗酒與錯綜復(fù)雜的國際經(jīng)濟(jì)、社會、醫(yī)學(xué)及心理影響有關(guān)，但在防止或減輕這些問題的后果方面能否成功仍然捉摸不定。只是在最近，認(rèn)為只用道德規(guī)范就可以治療酒精中毒和酗酒的公眾觀點才有所變化，包括意識到酒精中毒和酗酒是病因可以明白的心理失常，而且通過科學(xué)探索可以找到它的治療方法。酗酒和酒癮都是各式各樣復(fù)雜的、而且仍然不完全清楚的過程造成的。日前，酒精問題的研究屬于科學(xué)努力的主流。
本發(fā)明提供了抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥或消耗性失調(diào)的方法，包括使需要治療的患者服用有效數(shù)量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
式I中R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基，R2則選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)選自式I化合物的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩)適合用于抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥和消耗性失調(diào)及它們的癥狀，本發(fā)明提供的治療和預(yù)防性處理的實施是使需要治療的患者服用對抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)性官能癥或消耗性失調(diào)或其癥狀有效的一定劑量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物?！耙种啤币辉~包括它被普遍接受的含義，這包括使易患所述失調(diào)癥或癥狀的人預(yù)防性服藥，以及對已患的失調(diào)癥或癥狀保持控制和/或治療。因此，本發(fā)明的方法包括醫(yī)藥治療和/或適當(dāng)時的預(yù)防性服藥。
雷洛昔芬(Raloxifene)是本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物，它是一種式I化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，R2是1-哌啶基。
本發(fā)明包括用于治療酒精中毒或酗酒、酒精過敏、消除飲酒反應(yīng)、抑制飲酒沖動、誘發(fā)不耐酒性、防止對酒精中毒或酗酒敏感或不敏感的個人酒精中毒、以及限制有或沒有遺傳傾向的個人的酒精消耗的各種方法。
本發(fā)明的方法還包括幫助人們停止或減少服用煙草或尼古丁。最普通的服用煙草的形式是吸煙，最常見的吸煙是吸香煙。但是，本發(fā)明也有助于戒除所有各類的吸煙習(xí)慣以及使用鼻煙、嚼煙草等。本發(fā)明對于曾經(jīng)用尼古丁替代物療法替代或部分替代了煙草服用的人也有幫助。因此，可以幫助這類病人減少甚至完全戒除對所有各種形式尼古丁的依賴。
一般說來，將至少一種式I化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制并壓制成片劑，或者配制成酏劑或溶液劑以便口服，或者通過肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。這些化合物可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成緩釋劑的劑量形式及類似形式。
本發(fā)明的方法中使用的化合物可以根據(jù)已確定的步驟制備，例如在美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中詳述的步驟，這些專利均在本發(fā)明中引用作為參考。通常，制備過程用有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物保護(hù)、?；腿ケＷo(hù)以形成式I化合物。在上述美國專利中提供了制備這類化合物的實例?！盎蛉我馊〈谋交卑ū交捅籆1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟甲基)取代一次或兩次的苯基。
本發(fā)明方法中使用的化合物與很多種有機(jī)和無機(jī)酸及堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，其中包括在藥物化學(xué)中經(jīng)常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分，用來形成這些鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸衍生得到的鹽，這些酸的實例有脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸。因此，藥學(xué)上可接受的這類鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯基磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常由式I化合物與等摩爾的或過量的酸反應(yīng)形成。反應(yīng)物通常在一種互溶劑(例如乙醚或苯)中結(jié)合。鹽一般在約1小時到10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可以用過濾法分離，或者用常規(guī)方式脫除溶劑。
通常用來形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽以及脂族的伯胺、仲胺和叔胺、脂族二胺。特別適合制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)已胺。
這些藥學(xué)上可接受的鹽一般比它們從中衍生的化合物有更高的溶解度，因此常常更適合于象液體或乳狀液這類制劑。
藥物制劑可以用工藝上已知的步驟制備。例如，可以將這些化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，形成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適合這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括以下物質(zhì)填料和增量劑(如淀粉、糖、甘露糖醇和硅酸衍生物)粘合劑(如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡咯烷酮)；增濕劑(如甘油)；崩解劑(如碳酸鈣和碳酸氫鈉)；延緩溶解劑(如石蠟)；再吸收加速劑(如季銨化合物)；表面活性劑(如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯)；吸附性載體(如高嶺土和膨潤土)；以及潤滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和鎂以及固體的聚乙基乙二醇)。
這些化合物也可以配制成便于口服的酏劑或溶液，或是適合非腸道用藥(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))的溶液。另外，這些化合物很適合配制成持續(xù)釋放的劑量形式及類似形式?？梢詫⒅苿┳龀芍辉诨蛘邇?yōu)選在腸道的特定部位釋放出活性成分，可能是在一段時間內(nèi)。涂層、被膜和保護(hù)性基質(zhì)可以用例如聚合物或蠟制備。
根據(jù)本發(fā)明，為抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥或消耗性失調(diào)或它們的癥狀所需的式I化合物的具體劑量，取決于病癥的嚴(yán)重性、服藥途徑和將由主治醫(yī)師決定的有關(guān)因素。一般來說，普通使用的有效日劑量是每天約0.1到1000mg，更常用的是每天約50至約200mg。這樣的劑量按照每天約1到3次對需要治療的患者用藥，或者根據(jù)有效治療或預(yù)防失調(diào)或癥狀的需要增加用藥次數(shù)。
通常優(yōu)選服用酸加成鹽形式的式I化合物，正如習(xí)慣上服用帶堿性基團(tuán)(如哌啶子基環(huán))的藥物一樣。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于老年人(例如絕經(jīng)后的婦女)。為此，提供了以下的口服劑量形式。
制劑在以下制劑中，“活性組分”是指式I化合物。
制劑1明膠膠囊用以下物質(zhì)制備硬明膠膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性組分0.1-1000淀粉(美國國家藥典)0-650淀粉(可流動的粉末)0-650硅氧烷流體(350厘沲)0-15將各組分摻混,通過美國45目篩,裝入硬明膠膠囊中。
已制得的具體的雷洛昔芬膠囊的實例包括以下列出的那些:
制劑2:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(美國國家藥典)112淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(美國國家藥典)108淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(美國國家藥典)103淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(美國國家藥典)150淀粉(可流動的粉末)397硅氧烷流體(350厘沲)3.0上述的具體配方可以根據(jù)所提供的合理的變化量加以改變。
用以下組分制備一種片劑制劑6:片劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15
將各組分摻混并壓制成片。
或者是,制備每片含0.1-1000mg活性組分的片劑如下:
制劑7:片劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1將活性組分、淀粉和纖維素通過美國45目篩并充分混合。所形成的粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通過美國14目篩。將這樣制得的顆粒在50°-60℃下干燥，通過美國18目篩。然后將事先通過60目美國篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到上述顆粒中，混合后在壓片機(jī)上制成片。
制備每5ml劑量中含0.1-1000mg活性組分的懸浮液如下
制劑8懸浮液組分?jǐn)?shù)量(mg/5ml)活性組分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10mg香味劑適量著色劑適量加純化水至5ml使活性組分通過美國45目篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的漿體。用一些水將苯甲酸溶液、香味劑和著色劑稀釋，在攪拌下加入。然后加入足量的水以達(dá)到所要求的體積。
測定測定1為了證實化合物在體內(nèi)對酒精消耗的影響，設(shè)計了實驗以測定對自由進(jìn)食的金倉鼠乙醇攝取量的影響。選擇金倉鼠是由于先前有報道說，與其它幾種哺乳動物相比，它們能容納并且偏愛高的乙醇攝入量。Kulkosky和Cornell(Pharmacol.Biochem.&Behav.11439-444，1979)斷定，在乙醇攝入和偏愛程度方面的物種差異與乙醇代謝方面的差別有關(guān)。
本文中所述實驗使用的動物是2到6只雄性成年金倉鼠。將動物保持在每天亮14小時的亮/暗循環(huán)環(huán)境中，度過6周的適應(yīng)期。動物隨意接近食物和水。
為進(jìn)行實驗，將動物如上所述保持在帶有4只250ml校正過的飲料瓶的單個大籠子中。飲料瓶裝有不銹鋼直吸管，用來將流體消耗量度到最接近的5ml。用裝有玻璃漏斗的2盎司廣口瓶收集飲料瓶中的溢出物。每3天測量一次金倉鼠的流體消耗量，以便使消耗體積大得足以得到合理的準(zhǔn)確測量結(jié)果。
在6周適應(yīng)期之后，稱取動物的體重，記下水的攝入量。然后用15%的乙醇溶液代替4只飲料瓶中的2瓶水，測量水和乙醇水溶液的消耗量共2周。在開始這一自由進(jìn)食階段之后的2到3天內(nèi)，金倉鼠對乙醇水溶液的愛好明顯地高于水，記下最初的偏愛比(乙醇水溶液的攝取量除以水?dāng)z取量)。
作為對照，隨后每天用不銹鋼質(zhì)動物喂食針喂食動物0.2ml水兩次。根據(jù)測得的流體總攝取量，喂食水似乎對動物的吸飲習(xí)慣沒有任何影響。6天之后，利用液體混合物喂食同一組金倉鼠式I化合物3到12周。喂食本發(fā)明化合物期間的偏愛比比初始偏愛比低，從而說明了式I化合物的活性。
測定2選擇5到50名婦女作臨床研究。這些婦女是絕經(jīng)后的，即，在研究開始之前已經(jīng)停經(jīng)6到12個月，健康良好，患有強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥或消耗性失調(diào)。由于這些失調(diào)癥的特異性和主觀性，此研究有一個無效劑對照組，即，將婦女分成兩組，一組服用作為活性劑的雷洛昔芬，另一組則服用無效劑。試驗組的婦女每日口服50-200mg藥物。她們繼續(xù)這樣治療3-12個月。準(zhǔn)確記錄兩組中癥狀的數(shù)目和嚴(yán)重程度，在研究結(jié)束時比較這些結(jié)果。這些結(jié)果的比較包括各組的數(shù)目之間的比較，也包括每名患者與開始研究前記下的癥狀的對比結(jié)果。
式I化合物的效用由它們在上述測定中對一種或多種失調(diào)/癥狀的令人滿意的作用得到了說明。
權(quán)利要求
1.一種適合抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥的藥物組合物，其中包括作為活性組分的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 式Ⅰ中的R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1中的藥物組合物，其中所述的化合物是化學(xué)式如下的化合物或其鹽酸鹽。
3.一種適合抑制消耗性失調(diào)的藥物組合物，其中包括作為活性組分的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。 式I中的R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述的化合物是化學(xué)式如下的化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種抑制強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥或消耗性失調(diào)的方法，包括使需要治療的患者服用有效數(shù)量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，式I中的R
文檔編號A61K31/445GK1109331SQ9411926
公開日1995年10月4日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者E·P·格雷, J·J·沙利斯 申請人:伊萊利利公司