專利名稱：去除血液和血液組分中白細(xì)胞含量的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從全血和由全血得到的制品中，特別是從輸血之前已經(jīng)貯存直至其許可貯存期的封裝的人的紅血細(xì)胞中去除白細(xì)胞含量的方法，以及實(shí)現(xiàn)這種去除的裝置。
從一個(gè)或多個(gè)供血者向其他人輸全血已有50多年的實(shí)踐，更近一段時(shí)間是輸送其血液組分。隨時(shí)間的推移和研究及臨床數(shù)據(jù)的積累，輸血實(shí)踐已有巨大的改進(jìn)。當(dāng)前實(shí)踐的一個(gè)特點(diǎn)是已很少實(shí)行輸全血;更確切地說，需要紅血細(xì)胞的患者由封裝的紅細(xì)胞(以下稱PRC)供給，而需要血小板的患者供給血小板濃縮物。這些組分是通過離心方法從全血中分離出來的，該方法還提供作為第三產(chǎn)品的血漿，從血漿中獲得各種其它有用的組分。
除了上述列出的三種組分外，全血還含有各種類型的白血細(xì)胞(總稱白細(xì)胞)，其中最重要的是顆粒白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。白血細(xì)胞用來防止細(xì)菌和病毒的感染。
在七十年代中期至后期，一些研究人員提議，將顆粒白細(xì)胞從供血中分離出來輸送給需要它們的患者，例如那些本身的細(xì)胞由于感染已崩潰的患者。在最終得出的研究中，顯然這種做法是有害的，因?yàn)榻邮苓@種輸送的患者出現(xiàn)高燒，有其它不利的反應(yīng)，而且一般排斥輸入的細(xì)胞。此外，輸送含有供血者白細(xì)胞的封裝紅細(xì)胞或全血會(huì)以其它的方式有害于接受者。通過輸送治療導(dǎo)致一些病毒性疾病，例如細(xì)胞巨大病毒包涵癥(cytomegaloviralInclnsionDisease)是通過輸入同種白細(xì)胞傳染的，它是對(duì)新生兒和虛弱成人有生命威脅的感染。另一種影響免疫損害患者威脅生命的現(xiàn)象是移植物抗宿主癥(CVH);在該疾病中，輸入的白細(xì)胞實(shí)際上引起受血者的器官，包括皮膚，胃腸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)的損害。已有指控傳統(tǒng)的紅細(xì)胞輸注對(duì)經(jīng)受大腸惡性外科手術(shù)的患者有不利的威脅其生存的影響。據(jù)信，這種不利的影響是由于輸送了除供血者紅血細(xì)胞外的物質(zhì)，包括供血者的白細(xì)胞而傳遞的。
特別是在封裝的紅細(xì)胞中，包括已經(jīng)貯存較長(zhǎng)時(shí)期的封裝紅細(xì)胞中將白細(xì)胞去除到顯著低的水平以防止這些不希望的反應(yīng)是本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)。
在當(dāng)前采用的將血液分離成三種基本組分(封裝的紅細(xì)胞，血小板濃漿物和血漿)的離心法中，在封裝紅細(xì)胞和血小板濃縮物組分中有顯著量的白細(xì)胞存在?，F(xiàn)已普遍接受的是高度希望將三種血液組分中白細(xì)胞的濃度降至盡可能低的水平。雖然還沒有一個(gè)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，但一般認(rèn)為，如果在實(shí)加到患者身上之前，白細(xì)胞含量減少100倍或更高的話，那么許多由輸血引起的不希望的影響就會(huì)降低到滿意的程度。這接近于將單獨(dú)一個(gè)單位的PRC(從一個(gè)供血者獲得的PRC量)中的白細(xì)胞的含量減少到小于0.1×109。
一單位血和一單位封裝紅細(xì)胞的定義美國(guó)的血庫通常從供血者抽出大約450毫升(ml)的血裝進(jìn)一個(gè)袋中，袋中通常含有一種抗凝劑以防止血液凝結(jié)。這里將這樣捐贈(zèng)期間抽得的量定義為1單位的全血。
全血本身已很少使用;而是將大多數(shù)的全血通過離心法或重力沉淀個(gè)別地處理，產(chǎn)生在血漿中的一單位的紅細(xì)胞濃縮物，這里被稱為PRC(封裝紅細(xì)胞)。一單位PRC的容量很大程度上取決于被抽血液的紅細(xì)胞壓積(紅細(xì)胞容量的百分比數(shù))而變化，該壓積通常在37%至54%的范圍中;而PRC的紅細(xì)胞壓積通常在70%至80%的范圍。大多數(shù)PRC單位在250至300毫升，但低于或高于這些數(shù)字的變化并不罕見。
抽取的全血或者可以通過從血漿中分離出紅細(xì)胞被處理，并將它們?cè)賾腋≡谝环N生理溶液中，許多生理溶液已在使用。這樣處理的紅細(xì)胞在使用前可以貯存一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)期，并且對(duì)一些患者，去除血漿還會(huì)有一些好處?！癆dsol”是這樣一個(gè)系統(tǒng)的注冊(cè)商標(biāo)。在歐洲和世界的其它地方有用類似的產(chǎn)品。
這里所用的術(shù)語“血液制品”包括抗凝的全血，由它獲得的封裝紅細(xì)胞以及從血漿分離出的并重新懸浮在生理溶液中的紅細(xì)胞。
在美國(guó)以外的世界其它地方，血庫和醫(yī)院可以抽取比大約450毫升少些或更多些的血;然而，在這里，一個(gè)單位是按美國(guó)的慣例規(guī)定的，所以一單位的PRC或一單位在生理溶液中的紅細(xì)胞是從一單位全血中得出的量。
這里所用的PRC指上面描述的血液制品以及由其它方法獲得的并具有類似性質(zhì)的類似血液制品。
以前可用的從PRC中去除白細(xì)胞的裝置用于得到去除白細(xì)胞的封裝紅細(xì)胞的自旋過濾器系統(tǒng)已由Parravicini，Rebulla，Apuzzo，Wenz和Sirchia在Transfusion1984;24∶508-510上被描述，并由Wenz在CRCCriticalReviewsinClinicalLaboratorySciences1986;24∶1-20上與其它方法作了比較。執(zhí)行這種方法方便且不太貴。它曾經(jīng)并繼續(xù)被廣泛地應(yīng)用但是白細(xì)胞去除效率，雖然一般為90%或更好，但是還高到不足以防止在某些患者中的有害反應(yīng)。
離心法也是有效的，它能在紅細(xì)胞中產(chǎn)生更低水平的白細(xì)胞，但這些是實(shí)驗(yàn)室的方法，運(yùn)行起來化費(fèi)很大，而且制品的滅菌使得它必須在24小時(shí)內(nèi)使用。
像鹽水洗滌或去甘油化冰凍紅細(xì)胞這樣的去除白細(xì)胞的其它方法已被使用，但這些在經(jīng)濟(jì)和可靠性方面都有缺點(diǎn)，所以不能用于臨床。
已經(jīng)建議了一些裝置，在這些裝置中，纖維被封裝入外殼中，而全血通過纖維以除去小顆粒和一部分白細(xì)胞含量。這些裝置無論在使用前和后，都需要用鹽水。而且，這些裝置都不大適合于用在PRC上，因?yàn)樗鼈冊(cè)谘b置中較早就發(fā)生堵塞，并且經(jīng)?；蚩偸遣荒軐⒚繂挝坏腜RC或全血的白細(xì)胞去除到0.1×109以下。沒有一個(gè)適合于臨床應(yīng)用。
在一個(gè)白細(xì)胞去除裝置中希望有的特性一個(gè)理想的去除白細(xì)胞用的裝置應(yīng)當(dāng)是不貴的、比較小的并能在將紅細(xì)胞袋與病人靜脈連接后的30秒左右時(shí)間里給患者輸血。該裝置應(yīng)當(dāng)然后向患者輸送至少一單位的白細(xì)胞已被降到總量不大于1×109，最好到低于0.1×109水平的紅細(xì)胞(單獨(dú)一次捐血的制品)。在維持高效率去除白細(xì)胞情況下能夠輸送完整的第二個(gè)單位的封裝紅細(xì)胞也是令人希望的，此外，由于紅細(xì)胞的昂貴價(jià)格和有限度的可獲得性，這種理想的裝置要能輸送原來血袋中盡可能大部分的紅細(xì)胞。該裝置應(yīng)對(duì)已貯存較長(zhǎng)時(shí)期，包括直至規(guī)定可使用壽命期限的血液產(chǎn)品也同樣有效。這樣一個(gè)裝置是本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)。
以前企圖滿足這一目的而研制的裝置是以利用封裝的纖維為基礎(chǔ)，通常被稱為過濾器，看來利用基于尺寸來分離的過濾處理由于兩個(gè)原因而不成功。首先，各種類型的白細(xì)胞范圍可以從大于15微米的顆粒白細(xì)胞和巨紅細(xì)胞到5至7微米和更大范圍的淋巴細(xì)胞。顆粒白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞一起代表了正常血液中所有白細(xì)胞的主要部分，紅血細(xì)胞直徑大約7微米，即尺寸上處于兩種必須去除的主要組分之間。第二，所有這些細(xì)胞可以變形以便通過比它們正常尺寸更小的開口。因此，因?yàn)橛蔑@微鏡能夠觀察到，白細(xì)胞被吸附在各種各樣的表面，所以人們已普遍認(rèn)為，白細(xì)胞的去除是通過吸附、而不是過濾實(shí)現(xiàn)的。
已通過與各種表面的接觸，包括和聚酰胺，聚酯，丙烯酸，纖維素(例如棉花)，乙酸纖維素和硅化玻璃毛的接觸試圖降低血液中白細(xì)胞的濃度。由于以下要講到的原因，到目前可供利用的纖維裝置至多局部是成功的。當(dāng)這些早期裝置伴隨的問題被評(píng)論時(shí)，本發(fā)明裝置和方法為什么是優(yōu)越的也就成為顯然。
血液組分的回收在前一部分，提到了希望回收送到分離裝置的絕大部分的封裝紅細(xì)胞。存在有幾個(gè)降低紅細(xì)胞回收的原因(a)由于在連接管和滴注室內(nèi)的滯留量引起的損失。
(b)由于在輸血結(jié)束時(shí)留在裝置本身中的液體引起的損失。
(c)由于在裝置各表面上的吸附或由于裝置中的機(jī)械捕獲而引起的損失。
(d)由于過濾器在完成一個(gè)或二個(gè)單位的血液流通前發(fā)生堵塞而引起的損失。
由于原因(a)引起的損失可以通過利用這樣一個(gè)裝置被減至最小，該裝置在臨床使用時(shí)只需讓它的進(jìn)口與血袋連接而它的出口與連到患者靜脈的滴注室相連，即避免了使用了例如要使用鹽水進(jìn)行初始注入時(shí)需要的附帶連接。如果裝置的設(shè)計(jì)使得可以用一個(gè)較小的滴注室，則進(jìn)一步降低了損失。由于原因(b)引起的損失一般被稱為和這里被報(bào)導(dǎo)成以毫升量度的“滯留量”。由于原因(c)引起的損失，若有的話被報(bào)導(dǎo)成吸附損失。至于由原因(d)引起的損失，本發(fā)明的目標(biāo)是一個(gè)不堵塞或在施用2單位的PRC時(shí)很少堵塞的裝置，即使PRC處于或接近它允許的貯存期也是如此。更一般地講，本發(fā)明的目的是一個(gè)具有最高可能的紅細(xì)胞回收的白細(xì)胞去除裝置。
在現(xiàn)行的血庫實(shí)踐中，作為從全血中分離出的封裝紅細(xì)胞，不僅含有一部分從供血者抽出血液中存在的白細(xì)胞，而且還有一些血小板(它趨于非常粘)，纖維蛋白元，纖維索，少量的脂肪球，和通常以很小比例存在的其它成分。還包含在抽血時(shí)為了防止凝結(jié)而加入的因子以及在貯存期間幫助保存紅細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)劑。
在集中紅細(xì)胞將它們與其它組分局部分離的離心過程中，在PRC中有形成小顆粒的趨勢(shì)。這些小顆粒會(huì)包括一些紅細(xì)胞以及白細(xì)胞，血小板，纖維蛋白元，纖維索和其它組分，凝膠，它會(huì)由纖維蛋白元和/或纖維索形成，常常存在于血庫生產(chǎn)的PRC中。
凝膠多少是粘滯的，并且雖然是液體但卻是血漿中一個(gè)單獨(dú)的凝膠相。一旦通過過濾被分離出來，在30至50倍放大率下觀察時(shí)，凝膠在一個(gè)用盡的過濾器中可以通過它們具有以拉絲形式凝聚的趨勢(shì)被鑒別。
封裝的紅細(xì)胞可以冷凍貯存在21至42天或更長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)供使用，取決于所加的添加劑系統(tǒng)。對(duì)于CPDA-1抗凝的PRC，在美國(guó)允許的貯存期是35天。在貯存期間，小顆粒的數(shù)目和尺寸隨時(shí)間增加，此外，廣泛地形成類凝膠體，它們可以包括纖維元蛋白，變性蛋白和變性核酸，而且它經(jīng)常含有在顯微鏡檢查下出現(xiàn)的所謂白細(xì)胞聚集物。偶爾地，在抽血時(shí)血液中存在的小的脂肪球會(huì)聚結(jié)形成較大的球珠。
如果白細(xì)胞去除裝置包括一個(gè)多孔結(jié)構(gòu)，小顆粒，凝膠以及偶而還有脂肪球趨于聚集于這些孔中，引起抑制流動(dòng)的堵塞。
在醫(yī)院實(shí)踐中，臨床輸血通常利用重力，形成不大于0.1至0.14公斤/厘米2來引導(dǎo)液流從貯藏袋經(jīng)過白細(xì)胞去除裝置抵達(dá)患者。為此緣故，分離裝置一個(gè)特別重要的特性是抗堵塞性。
由于堵塞因素不一般的和高度可變的組合，一個(gè)過濾器設(shè)計(jì)領(lǐng)域中的專業(yè)人員的經(jīng)驗(yàn)在用于從PRC中去除上面列出的不希望的組分時(shí)是不夠的，需要新的，有創(chuàng)造性的方法來設(shè)計(jì)一個(gè)高效的預(yù)過濾器，特別是當(dāng)PRC已被貯存一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)期時(shí)更是如此。
在研制本發(fā)明期間，市場(chǎng)上最好的裝置由它的制造商定為在約64CC的血液滯留量下具有1單位CPDA-1抗凝PRC的能力。同一裝置被定為使用二個(gè)單位的已通過離心去除血漿并接著重新懸浮在生理溶液中的血液制品。由同一制造商制造的前一個(gè)裝置具有大約52CC的血制品滯留體積;然而，由于過度頻繁的堵塞，這種裝置已不再上市，并由更大的裝置代替。
本發(fā)明裝置能被設(shè)計(jì)成輸送任何所需數(shù)目單位的PRC而保持平均去除效率大于約99.5%，最好大于約99.9%。但是，這樣的一個(gè)裝置，例如，可以被指定處理4個(gè)單位的PRC，它所可能具有的內(nèi)部容積會(huì)使得如果用它來處理單獨(dú)一個(gè)單元的PRC時(shí)，由于在該裝置中的滯留量會(huì)損失掉多達(dá)30至50%的紅細(xì)胞。最普遍的情況是，患者需要一或二個(gè)單位的PRC。因此，可以看出，規(guī)格為以高于99.9%的效率處理單獨(dú)一單位的PRC，但是能夠通過第二個(gè)單位同時(shí)維持高的效率的裝置是非常有用和經(jīng)濟(jì)的規(guī)格，并且已被選為本發(fā)明的基本目標(biāo)。如下面討論的那樣，除非另有說明，提到的都是這種規(guī)格的裝置(它將被稱為“成人”規(guī)格)。
雖然這里所描述的裝置主要涉及前述的主要目標(biāo)，但是通過按比例改變其尺寸，能夠制造適合于使用更大或更小PRC量的裝置。具有近似一半面積、因而只具有成人裝置一半能力的本發(fā)明裝置的一個(gè)變型被稱為“兒科”規(guī)格，它在本發(fā)明研制期間已被廣泛地使用，這是由于它節(jié)省試驗(yàn)所用的全血和PRC，還因?yàn)樵卺t(yī)院實(shí)踐中需要這樣一種裝置。
引起發(fā)生堵塞的小顆粒的尺寸自約200微米起向下變化，其數(shù)量和尺寸的分布隨時(shí)間變化，還隨不同的封裝紅細(xì)胞單元隨機(jī)變化。凝膠的牢固度和數(shù)量都不一樣，大的脂肪球出現(xiàn)在小的但很大部分的封裝紅細(xì)胞試樣中。紅細(xì)胞壓積(紅細(xì)胞體積的百分比)和粘度每個(gè)都在很寬的范圍里變化。這種特性的易變性使得堵塞的原因和發(fā)生隨不同單位的PRC有極大的不同。在這些場(chǎng)合下，雖然研制一個(gè)預(yù)過濾器部分地憑借熟悉過濾領(lǐng)域?qū)I(yè)人員共有的科學(xué)和經(jīng)驗(yàn)，但是在實(shí)現(xiàn)一個(gè)有效的預(yù)過濾器時(shí)，很大部分是機(jī)會(huì)和直覺。
設(shè)計(jì)一個(gè)有效的，體積小的凝膠預(yù)過濾器系統(tǒng)是本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)，該系統(tǒng)將有助于達(dá)到高效率去除白細(xì)胞同時(shí)在一個(gè)單位的封裝紅細(xì)胞下難得或不會(huì)發(fā)生堵塞并在大多數(shù)情況下將通過二個(gè)單位的目標(biāo)。
對(duì)于一類嚴(yán)重的患者，即像要靠定期重復(fù)輸血維持生命的地中海貧血癥這樣的患者，內(nèi)科醫(yī)生認(rèn)識(shí)到特別需要高效率地去除白細(xì)胞以及需要使用比較新鮮的PRC。如果用少于5天的PRC輸血，地中海貧血癥病人以三周的間隔需要2或3單元的PRC，但是，如果用陳血，需要以更頻繁的間隔輸血。對(duì)于這樣一些用途，過濾器的凝膠和小顆粒去除特性是非常關(guān)鍵的，而且過濾器能被設(shè)計(jì)成具有較小的PRC滯留量，并以更低的成本生產(chǎn)。
在更一般的應(yīng)用下，其中很大部分的PRC使用前被存放了超過15至35天的時(shí)間，這時(shí)很關(guān)鍵的是過濾器要可靠地幾乎以100%的次數(shù)輸送它被標(biāo)的容量能力，同時(shí)保持高的效率和低的滯留量。不能完全通過第二個(gè)單位由于損失掉PRC、在護(hù)士-技術(shù)員和醫(yī)生的時(shí)間上都是很浪費(fèi)的并且可能損害患者。
因此，本發(fā)明產(chǎn)品涉及到使用新鮮血和陳血。
起動(dòng)容易和迅速使用方便是任何白細(xì)胞去除系統(tǒng)的一個(gè)重要特性。如前所述，對(duì)于白細(xì)胞去除裝置，起動(dòng)方便是特別重要的因素。術(shù)語“起動(dòng)”指從血袋通過過濾器到滴注室的PRC液流開始工作。本發(fā)明的目的是要將這個(gè)時(shí)間保持在大約30秒以下。為了節(jié)省護(hù)士/技術(shù)員的時(shí)間，總是希望一個(gè)短的起動(dòng)時(shí)間，但是在需要迅速施用時(shí)，例如在外科手術(shù)時(shí)意外地遇到嚴(yán)重失血時(shí)，短的起動(dòng)時(shí)間能夠救命。
起動(dòng)前白細(xì)胞去除裝置的預(yù)處理現(xiàn)行使用的一些裝置通過血液前需要預(yù)處理，通常包括通過可以輸送或不輸送到患者靜脈的生理鹽水。
顯然，不希望必需這樣一個(gè)操作，其理由和前一部分中提出的一樣。
利用這樣一種處理的原因是多種多樣的，它們包括去除在蒸氣消毒裝置時(shí)形成的酸水解產(chǎn)物，包括醋酸纖維素纖維，保證沒有可能存在于自然纖維中的雜質(zhì)固體，并且如果這種纖維是吸濕的，則可防止溶血作用(紅血細(xì)胞失去完整性，它們的一部分內(nèi)容物損失到外環(huán)境)。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是一個(gè)在臨床使用前不需要預(yù)處理的白細(xì)胞去除裝置。
孔直徑的定義25微米以下的“孔直徑”是由在實(shí)例部分要描述的改進(jìn)的OSUF2試驗(yàn)確定的。高于25微米，用顯微鏡觀察來估算被多孔介質(zhì)保留住的球顆粒的近似直徑。
元件和集成元件的定義上面用的和通常在這里用的詞“元件”是指全部組件的一個(gè)部分，它由一層或多層彼此可以粘合或不粘合的多孔織物組成，但是它執(zhí)行該過濾器組件中一個(gè)規(guī)定的功能。每一層通常通過熱壓被預(yù)成型到被控制的密度和孔尺寸，不論是以單獨(dú)一層的形式或是具有一層或多個(gè)其它層組合的形式。
“集成元件”指整個(gè)組件的一部分，它由一層或多層多孔織物組成，(如果多于一層時(shí))層與層彼此粘合。一個(gè)集成元件是一個(gè)單一的完整結(jié)構(gòu)，直到組裝以前有它的完整性，單立性并與其它元件無關(guān)。
纖維介質(zhì)的濕潤(rùn)當(dāng)讓液體與多孔介質(zhì)的上游表面接觸并加一個(gè)小的壓差時(shí)，可能發(fā)生也可能不發(fā)生流入或通過該多孔介質(zhì)。不出現(xiàn)液流的條件是該液體不浸潤(rùn)組成該多孔結(jié)構(gòu)的材料。
制備了一系列的液體，每一種與前一個(gè)相比表面張力高大約3達(dá)因/厘米?？蓪⒚恳环N的液滴放在一個(gè)多孔表面上并觀察確定它們是很快被吸收或保持在該表面上。例如，將這種方法用到0.2微米多孔的聚四氟乙烯(PTFE)過濾片上，在具有26達(dá)因/厘米表面張力的液體下觀察到立即的濕潤(rùn)。但是用具有29達(dá)因/厘米表面張力的液體，該結(jié)構(gòu)保持不浸潤(rùn)。
在用其它合成樹脂制成的多孔介質(zhì)下觀察到相似的特性，浸潤(rùn)-不浸潤(rùn)值主要取決于構(gòu)成多孔介質(zhì)材料的表面特性，其次，取決于多孔介質(zhì)孔尺寸的特性。例如，具有孔徑小于約20微米的纖維聚酯(具體地是對(duì)苯二酸聚丁烯(以下稱“PBT”層))被具有50達(dá)因/厘米表面張力的液體浸潤(rùn)，但不被54達(dá)因/厘米表面張力的液體浸潤(rùn)。
為了表征多孔介質(zhì)的這種特性，術(shù)語“臨界浸潤(rùn)表面張力”(CWST)已被定義并在下面被描述。多孔介質(zhì)的CWST可以通過分別將一系列表面張力相差2至4達(dá)因/厘米的液體加到其表面，最好以液滴的形式，觀察每種液體的吸收或不吸收來確定。一種介質(zhì)以達(dá)因/厘米為單位的CWST被定義為被吸收液體的表面張力和相鄰的不被吸收的液體的表面張力的平均值。于是，在前面段落的例子中，其CWST值分別是27.5和52達(dá)因/厘米。
在測(cè)量CWST中，制備一系列表面張力依次變化2至4達(dá)因的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)液體。至少兩個(gè)接續(xù)表面張力的標(biāo)準(zhǔn)溶液，每種十滴被獨(dú)立地放在該多孔介質(zhì)的代表性部分并等十分鐘。十分鐘后進(jìn)行觀察，浸潤(rùn)被定義為在十分鐘內(nèi)至少十滴中的9滴被該多孔介質(zhì)吸收或明顯浸濕。不浸潤(rùn)被定義為至少十滴中的9滴不吸收或不浸濕。用依次更高或更低表面張力的液體不斷地試驗(yàn)，直到識(shí)別出表面張力相隔最近的一對(duì)，一個(gè)浸潤(rùn)，一個(gè)不浸潤(rùn)，CWST值就在這個(gè)范圍里，為了方便起見，用這兩個(gè)表面張力的平均值作為規(guī)定CWST的單獨(dú)值。
表面張力變化的這些專用溶液可以用各種方法來制取，但是在研制下面描述的產(chǎn)品中使用的是溶液或流體表面張力達(dá)因/厘米氫氧化鈉水溶液94-110氯化鈣水溶液90-94硝酸鈉水溶液75-87純水72.4醋酸水溶液38-69乙醇水溶液22-35n-己烷18.4FC77(3M公司)15FC84(3M公司)13血對(duì)纖維介質(zhì)的浸潤(rùn)在封裝紅細(xì)胞以及全血中，紅細(xì)胞是懸浮在血漿中，它具有73達(dá)因/厘米的表面張力。因此，如果讓封裝紅細(xì)胞或全血與多孔介質(zhì)接觸，只要該多孔介質(zhì)具有73達(dá)因/厘米或更高的CWST值，就出現(xiàn)自然的浸潤(rùn)。
紅細(xì)胞壓積是紅細(xì)胞所占據(jù)的體積百分比。封裝紅細(xì)胞的紅細(xì)胞壓積通常在70至80%的范圍。這樣，封裝紅細(xì)胞70至80%的體積是由紅細(xì)胞本身組成的，由于這一緣故，紅細(xì)胞的表面特性影響PRC的浸潤(rùn)特性。這對(duì)正常紅細(xì)胞壓積在37至54%范圍的全血也成立。文獻(xiàn)中給出的紅細(xì)胞表面的表面張力是64.5達(dá)因/厘米。(“MeasurementofSurfaceTensionsofBloodCells&Proteins"，A.W.Neumann等人著，AnnalsN.Y.A.S.出版1983，276-297頁)由預(yù)處理使纖維CWST值高于合成纖維自然的CWST值帶來的好處包括(a)當(dāng)起動(dòng)由于任何原因要用比本研究中用的0.2公斤/厘米2更低的壓力、例如重力進(jìn)行時(shí)，達(dá)到起動(dòng)的時(shí)間明顯降低。然而，在0.2公斤/厘米2下，這種減小小到難以測(cè)量。
(b)本發(fā)明的一個(gè)重要的方面是發(fā)現(xiàn)為將纖維表面轉(zhuǎn)換到一個(gè)特定范圍CWST值而處理過的纖維介質(zhì)在起動(dòng)所需的時(shí)間，效率和抗堵塞方面比CWST值在這些范圍外的纖維介質(zhì)性能更好。
(c)通過接技法提高了CWST值的合成纖維具有更好的纖維與纖維的粘合并且由于這一緣故，被優(yōu)先用于制造本發(fā)明中使用的預(yù)成型元件中。
(d)部分未改性的過濾器會(huì)保持不被浸潤(rùn)，因而抑制液流通過這些面積。
(e)用未改性的合成纖維做的裝置被其制造商建議使用前先用鹽水沖。這種操作不是令人希望的，因?yàn)樗捎谠谛枰膹?fù)雜管子安排中的滯留量引起血的損失，加上化費(fèi)，操作時(shí)間，和操作的復(fù)雜性，并增加了失去滅菌的可能性。
(f)當(dāng)血與未改性的合成纖維接觸時(shí)，已觀察到發(fā)生凝結(jié)。按照本發(fā)明，提供了一種去除血制品中白細(xì)胞含量的裝置和方法。本發(fā)明主題提供了一種去除血液制品中白細(xì)胞含量的裝置，包括至少有第一、第二和第三預(yù)成型的多孔元件，第二元件被放在第一和第三元件之間，每個(gè)在后的元件具有比它前面更小的孔徑，該第一元件包括去除凝膠的裝置，第二元件包括去除小顆粒的裝置，而第三元件包括去除白細(xì)胞的裝置。
這種第一裝置可以具有一個(gè)孔徑在約4至約8微米范圍內(nèi)的第三元件。例如，這個(gè)第三元件能夠具有大約4至大約5.5微米的孔徑范圍，該第一裝置于是極適合于處理具有約2至大約5至10天存放時(shí)間的血制品，或者該第三元件可以具有約6至約8微米的孔徑范圍，則該第一裝置極適于處理具有超過約10或15天時(shí)間的血制品該第一裝置可以具有一個(gè)由針穿纖維結(jié)構(gòu)組成的第一元件。該第一元件可被熱壓到一個(gè)被控制的厚度。第一元件的平均孔直徑可以使得當(dāng)用異丙醇預(yù)濕潤(rùn)時(shí)，只需要4至7厘米水柱的壓差就引導(dǎo)空氣流以0.5厘米/秒的速率通過該第一元件。
該第一裝置可以至少包括兩個(gè)由多孔介質(zhì)組成的插入元件，其孔徑至少以近似幾何級(jí)數(shù)的三個(gè)階躍的跨距在約25至約10微米的范圍里。
該第一裝置可以包括至少兩個(gè)由多孔介質(zhì)組成的插入元件，它具有孔徑直徑跨距階躍遞減的從約25至約10微米的范圍。
該第一裝置可以包括單獨(dú)一個(gè)插入元件;其中孔徑以階躍方式從約25微米下降到約10至15微米范圍的孔徑。
該第一裝置可以包括加到一個(gè)或多個(gè)元件上的一種表面活性劑。該表面活性劑可以具有在通過它被處理的血液制品中產(chǎn)生一個(gè)在約55至45達(dá)因/厘米范圍中的表面張力的特性。
該第一裝置具有至少一個(gè)已改性成CWST超過53達(dá)因/厘米的元件。例如至少一個(gè)元件可被改性成CWST超過約59達(dá)因/厘米，或至少一個(gè)元件可被改性成CWST超過63達(dá)因/厘米?；蛘?，元件中至少一個(gè)可被改性成CWST在約55至約75達(dá)因/厘米的范圍。例如，至少一個(gè)元件可被改性成CWST在約55至約75達(dá)因/厘米的范圍。作為進(jìn)一步可能的選擇，元件中至少一個(gè)可以通過在與二種單體接觸的同時(shí)用一種能源輻射改性，其中的一種單體含有一個(gè)羥基部分和一個(gè)能用能源活化的部分，另一種單體含有一個(gè)疏水部分和能夠用能源活化的分子部分。
該第一裝置可以包括第一、第二和第三元件，每個(gè)具有超過54平方厘米的橫截面積。而且，所有元件中總的空隙體積可以小于28毫升。該第一裝置的全部?jī)?nèi)部空隙體積可以小于37毫升。
該第一裝置可以具有一個(gè)包括用過濾來去除白細(xì)胞的第三元件。
本發(fā)明主題還提供了這樣一個(gè)去除血液制品中白細(xì)胞的含量的裝置，它包括至少有第一、第二和第三元件，第二元件插在第一和第三元件之間，每個(gè)接續(xù)的元件具有比它前面更小的孔徑，第一元件包括了去凝膠器，第二元件包括了去小顆粒器，第三元件包括了去白細(xì)胞器，并且至少一個(gè)元件已被改性成CWST超過53達(dá)因/厘米。
這第二裝置可在裝配前將所有的元件壓縮到一個(gè)被控制的厚度。
該第二裝置可以在發(fā)生堵塞之前提供至少二個(gè)單位的時(shí)間多至允許供人使用極限的血液制品的能力(容量)。分元件中至少一個(gè)在裝配之前被壓縮到一個(gè)被控制的厚度。所有元件的總空隙體積可以小于28毫升，而該第二裝置總的內(nèi)部空隙體積可以小于37毫升。這些多孔元件可以是纖維做的，并且全部纖維的總表面積可小于4平方米。在全部纖維總表面積小于4平方米下，第三元件的孔徑可在4至8微米的范圍?；蛘呷坷w維的總表面積可以小于3.5平方米，在全部纖維的總表面積小于3.5平方米的情況下，該第三元件的孔徑可在從約4至約8微米的范圍中。
該第二裝置可以具有至少一個(gè)在裝配前被壓到被控制厚度的元件。
本發(fā)明的裝置，包括該第一和第二裝置可以包括具有二個(gè)或更多個(gè)除凝膠器的第一元件。
本發(fā)明主題還提供了這樣一個(gè)從血液制品中去除白細(xì)胞含量的裝置，它包括至少一個(gè)用合成纖維預(yù)成型的集成元件，纖維的表面具有一個(gè)超過53達(dá)因/厘米的被改性的CWST值。
這個(gè)第三裝置可具有已表面改性使其CWST增加2或更多達(dá)因/厘米的合成纖維。
該第三裝置可具有一個(gè)超過59達(dá)因/厘米的CWST值。例如其CWST值可超過63達(dá)因/厘米。
該第三裝置可以具有已在與兩種單體接觸的同時(shí)用能源照射進(jìn)行表面改性了的纖維，其中一種單體包含了至少一個(gè)羥基部分和一個(gè)能夠用能源激活的分子部分，另一種單體包含了至少一個(gè)疏水部分和一個(gè)能用能源激活的分子部分。
本發(fā)明主題還提供了這樣一個(gè)從血液制品中去除白細(xì)胞的裝置，它包括至少這樣一個(gè)元件，在該元件中，纖維介質(zhì)已被輻射接枝處理，以得到超過53達(dá)因/厘米的臨界浸潤(rùn)表面張力，并然后被熱壓形成一個(gè)非脆性的密合體。
這第四裝置可具有改性成CWST在約55至75達(dá)因/厘米范圍的元件。
該第四裝置可具有在將它與二種一起的單體接觸時(shí)用能源輻射進(jìn)行改性了的纖維表面，其中一種單體具有至少一個(gè)羥基部分和一個(gè)能夠用能源激活的分子部分，另一種單體具有至少一個(gè)疏水部分和一個(gè)能用能源激活的分子部分。
本發(fā)明主題還提供了這樣一個(gè)從血液制品中去除白細(xì)胞含量的裝置，它包括一個(gè)包含了除白細(xì)胞器的用合成纖維預(yù)成型的集成元件。
這第五裝置可具有改性成CWST在55至75達(dá)因/厘米范圍的合成纖維。
該第五裝置可具有在將它與兩種單體一起接觸時(shí)用能源輻射進(jìn)行改性了的纖維表面，其中一種單體含有至少一個(gè)羥基部分和一個(gè)能用能源激活的分子部分，另一種單位含有一個(gè)疏水部分和一個(gè)能用能源激活的分子部分。
本發(fā)明主題還提供了這樣一種在過濾之前從一種液相中去除凝膠因而擴(kuò)大了過濾器組件能力的裝置，它包括至少有第一和第二多孔元件，該第一元件至少部分由針穿纖維織物組成，而第二元件具有比第一元件更小的孔尺寸。
這第六裝置可除去液相血液制品中的凝膠成分。這第一元件的平均孔徑使得在用異丙醇預(yù)濕潤(rùn)時(shí)只需要4至7厘米的水柱的壓差來引導(dǎo)通過它的空氣流以0.5厘米/秒的速率通過該第一元件。該有效流動(dòng)途徑可部分地包括有在裝配前預(yù)成型的三個(gè)或更多的元件，每個(gè)具有超過54平方厘米的橫截流面積。所有元件的總的空隙體積可小于28毫升，而總的內(nèi)部空隙體積可小于37毫升。
該第六裝置可有包括至少一個(gè)平面平行的非紡織物部件的第二元件。還可以包括一個(gè)第三元件，第二元件放在第一和第三元件之間，至少第二和第三元件中的一個(gè)被改性成CWST在該液相表面張力的約2至20達(dá)因/厘米內(nèi)。這在發(fā)生堵塞之前可始終如一地提供至少二個(gè)單位的時(shí)間多至允許供人使用極限的血液制品的能力。所有元件的總空隙體積可小于28毫升，而裝置的總空隙體積可小于37毫升。第二和第三元件中至少一個(gè)可被改性成CWST在約55至約75達(dá)因/厘米的范圍。
該第六裝置可具有至少一個(gè)在裝配前被壓到一個(gè)被控厚度的分元件。例如，所有的分元件在裝配前被壓縮到一個(gè)被控制的厚度。
該第六裝置可包括一個(gè)這樣的第二元件，它已在與兩種一起的單體接觸時(shí)用能源輻射進(jìn)行了表面改性，其中一種單體包含至少一個(gè)羥基部分和一個(gè)可用能源激活的分子部分，另一種單體包含至少一個(gè)疏水部分的一個(gè)能用能源激活的分子部分。
本發(fā)明主題還提供了這樣一種去除血液制品中白細(xì)胞含量的裝置，它包括有一個(gè)進(jìn)口和出口并在進(jìn)口和出口之間形成一個(gè)流體流動(dòng)通路的外殼，一個(gè)上游多孔元件，至少一個(gè)在中間的多孔元件，和一個(gè)下游多孔元件，上游多孔元件包括了除凝膠器，中間元件包括了除小顆粒器，而下游元件包括了除白細(xì)胞器，該上游元件、中間元件和下游元件通過靜配合被固定在該外殼中。
本發(fā)明主題還提供了一個(gè)從要給患者施用的流體中分離出一種或多種物質(zhì)的裝置，該裝置包括具有入口和出口并在入口和出口之間形成一個(gè)液流通路的外殼，以及一個(gè)橫穿過該液流通路放在該外殼中、并包括一個(gè)下游表面的分離元件，其中入口在接近外殼的底部以及分離元件的上游與外殼相通，并且其中外殼還進(jìn)一步包括允許液體中的空氣從液體中分離的通路裝置，該通路裝置被放在分離元件的下游，并在該外殼頂部附近與出口相通。
這第八裝置可有一個(gè)包括對(duì)著分離元件下游表面并形成一個(gè)壓力區(qū)的壁的外殼并可包括一個(gè)具有配置在該壁上的一個(gè)槽并連通壓力區(qū)和入口的通路裝置，該槽比壓力區(qū)更深。該壁可以包括多個(gè)與該槽相通的同心圓槽。該槽可從外殼的底部延伸到其頂部，而且槽的深度可從外殼底部到頂部增加。槽的長(zhǎng)度可是外殼內(nèi)徑的50至80%，并且槽可從外殼底部延伸到頂部。槽深可朝向外殼的頂部而增加。該外殼可具有一般是圓的構(gòu)形，并且該槽可以從外殼的頂部起沿著外殼垂直內(nèi)直徑的方向延伸。
本發(fā)明主題提供了一個(gè)從要給患者施用的流體中分離一種或多種物質(zhì)的裝置，該裝置包括一個(gè)通常包括一入口和一出口并在該入口與出口之間形成一流體流動(dòng)通路的外殼，以及一個(gè)放在外殼內(nèi)具有上游和下游表面的園盤形分離元件，其中該外殼還包括一個(gè)對(duì)著該分離元件上游表面并形成一個(gè)進(jìn)口壓力區(qū)的入口部分，該入口包括沿該入口部分外部垂直延伸的一個(gè)梁和一個(gè)在入口梁頂部開口、沿該入口梁延伸并在外殼底部與入口壓力區(qū)相通的通路，以及一個(gè)對(duì)著該分離元件下游表面并形成一個(gè)出口壓力區(qū)并包括一個(gè)槽的出口部分，槽比出口壓力區(qū)更深并連通出口壓力區(qū)和出口，該出口包括一個(gè)沿該出口部分外部垂直延伸的一個(gè)梁和在該出口梁底部開口、貫穿該出口梁延伸、并與外殼頂部附近的槽相通的通路。
這第九裝置可包括一個(gè)具有多個(gè)同心園槽和一個(gè)在入口通道和每個(gè)園槽之間延伸的進(jìn)路，該些園槽和進(jìn)路配合形成進(jìn)口壓力區(qū)和出口壓力區(qū)，它們的深度在外殼底部入口通道附近最深。
該第九裝置可包括一個(gè)具有多個(gè)與所說槽相通的同心圓槽，該槽從外殼的底部附近延伸到外殼的頂部并在外殼頂部具有比在底部更深的深度。
該第九裝置具有一個(gè)還包括一圍繞園盤形分離元件放置的園柱形襯套的外殼，該園盤形分離元件是通過它們之間的靜配合與該園柱形襯套密封的。
本發(fā)明還提供一種去除血液制品中的白細(xì)胞含量、去除液相中的凝脂含量，或從要給患者施加的一流體中分離一種或多種物質(zhì)的方法，它包括將血制品，液相或流體通過前面描述過的適當(dāng)裝置。
本發(fā)明還提供了一種去除一液體中凝膠的方法，包括了讓該液體通過一個(gè)針穿纖維織物。這樣一個(gè)方法中一個(gè)最好的液體是一種血液制品，特別是PRC。
本發(fā)明還提供了一種確定一多孔介質(zhì)浸潤(rùn)特性的方法，包括將至少兩種具有不同的但間隔接近的表面張力的液體，每種至少一滴或多滴，加到該多孔介質(zhì)的不同位置上，必要時(shí)重復(fù)這一過程直到識(shí)別出二個(gè)具有相鄰表面張力的液體，一個(gè)被吸收到該介質(zhì)中，而另一個(gè)不被吸收到介質(zhì)中。
本發(fā)明的對(duì)獲得高的去除白細(xì)胞的效率和能力以及在設(shè)備中血液損失最小起幫助作用的重要的新特征包括(a)以前公開的設(shè)備都用了較小的垂直于液流通路的橫截面積，因此它們的液流通道深度較長(zhǎng)。本發(fā)明的最佳裝置的垂直于液流通路的橫截面積更加大，所以液流的深度較短。設(shè)計(jì)中的這一改進(jìn)有助于防止由含較大量的凝膠和小顆粒的PRC或血液引起的堵塞。
(b)為了使這種更大的截面積經(jīng)濟(jì)而實(shí)用，并獲得所要求的預(yù)過濾程度，本發(fā)明最佳裝置的每個(gè)多孔部件在裝配前被預(yù)成型到嚴(yán)密控制的尺寸和密度，全部或部分形成一個(gè)集成元件，它直到被裝配入本發(fā)明的裝置中之前對(duì)于其它元件是獨(dú)立和自成整體的。
由于通過利用封裝纖維在裝置中的封裝所形成的壓力，至今使用的裝置一直具有比本發(fā)明產(chǎn)品更小的橫截面積和更大的深度。預(yù)成型消除了在外殼入口和出口面上封裝纖維系統(tǒng)所固有的壓力，預(yù)成型還使得一個(gè)元件，例如該組裝裝置第一段的過濾器可以或多或少被壓縮，但是比它下面一個(gè)具有更低或更高的密度。這種安排有助于延長(zhǎng)使用壽命。
預(yù)成型方法使得應(yīng)用更大橫截面積的白細(xì)胞去除裝置更加切實(shí)可行，這種裝置與裝配時(shí)用纖維或纖維織物封裝到外殼中的裝置相比，具有更長(zhǎng)的使用壽命，伴隨有至少相同的和通常是更好的白細(xì)胞去除效率，相同的或更好的紅細(xì)胞回收以及更小的滯留量。預(yù)成型還有助于大大降低過濾器組件的內(nèi)部體積，于是減少了由于在該過濾器組中的滯留量引起的血液損失，有助于更高的去除效率以及在發(fā)生堵塞之前處理更大容量PRC的能力。
已經(jīng)提出了一些裝置，其中的一些加進(jìn)各種商業(yè)制造的紡織的和非紡織的介質(zhì)作為預(yù)過濾器以及由纖維墊組成的具有更細(xì)開孔的最后一級(jí)，所有都被裝在一個(gè)塑料外殼中。這些裝置還設(shè)有由預(yù)成型作出的有效的預(yù)過濾和過濾，它們也沒有使用在效果上與熱預(yù)成型相同的任何手段，預(yù)成型實(shí)現(xiàn)在更高密度下的有效能的孔直徑，因?yàn)樵谕瑯拥男Ч抡紦?jù)更少的體積和滯留更少的血液。這反映在新上市的最接近于與本發(fā)明裝置匹敵的裝置的對(duì)比性能上;那個(gè)裝置使用了容易被識(shí)別是離開機(jī)器原始形式的熔噴纖維織物，因而不能以任何方式預(yù)成型。與本發(fā)明的產(chǎn)品相比，那個(gè)產(chǎn)品具有兩倍的滯留體積，具有明顯更低的效率，并且在美國(guó)，與本發(fā)明通過兩單位相比，它額定只能通過一單位的PRC。
(c)以下被稱為“凝膠過濾器”的位于預(yù)成型元件組件上游位置的預(yù)成型元件以去除在絕大部分由血庫供給的PRC單位中存在的凝膠為它的主要功能。特別有效的凝膠預(yù)過濾器使得更小的內(nèi)部體積，在更少的由于內(nèi)部滯留引起的血液損失下應(yīng)用這些裝置成為可能。
雖然任何一特定的PRC單位中的凝膠含量難以定量，盡管如此，對(duì)于熟悉該領(lǐng)域的專業(yè)人員，顯然的是，已貯存了多于10至15天的PRC含有比貯存少于5天的PRC明顯更多的凝膠含量。當(dāng)凝膠含量增加時(shí)，除去和保留住凝膠的凝膠預(yù)過濾器的容量也必須增加。在本發(fā)明中，我們已給出兩種類型的凝膠預(yù)過濾器，一種包括有單獨(dú)的一層，用于較新鮮的PRC，第二種包括二層或更多層，用于較陳的PRC。用新鮮PRC時(shí)的配備單獨(dú)一層的過濾器組件總是輸送一單位的PRC，而且在發(fā)生堵塞之前不能輸送第二單位是極罕見的。用于接近于或處于它的到期期限的陳血下，多層凝膠預(yù)過濾器的特性也與此類似。這些凝膠預(yù)過濾器構(gòu)成本發(fā)明一個(gè)重要的方面。
(d)雖然凝膠預(yù)過濾器在去除凝膠方面極其有效，伴隨一個(gè)壓力降非常小的增加，也去除經(jīng)常懸浮在凝膠中存在的小顆粒，它至多只能去除未被包含在凝膠中的小顆粒的小部分。
用相繼具有更小孔徑的過濾器介質(zhì)的一層、二層或更多層的預(yù)過濾結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)去除那些自由懸浮的小顆粒，這些層的后面是主要功能為去除白細(xì)胞的、有時(shí)在這里被稱為吸附元件的一層。結(jié)果得到的送到下游元件的流體基本上是沒有凝膠和小顆粒并已部分沒有白細(xì)胞的流體。
(e)一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是下游(吸附，或?yàn)榱撕?jiǎn)潔，“最后”)元件通過兩種同時(shí)進(jìn)行的機(jī)制從懸浮液中去除白細(xì)胞。一種機(jī)制是通過將白細(xì)胞吸附到纖維的表面上;第二種是通過過濾。列出的第一種機(jī)制借助于纖維表面的量實(shí)現(xiàn)的，第二種機(jī)制主要取決于使得過濾器介質(zhì)的孔徑保持在一特定的范圍以下。
(f)對(duì)纖維表面改性以促使容易為PRC濕潤(rùn)。過濾器的起動(dòng)，即引導(dǎo)PRC流通過它，比初看時(shí)表明的要更加復(fù)雜和更加困難。
如果纖維表面的CWST太低，例如未改性的合成纖維的CWST，需要更高的壓力迫使PRC穿透流動(dòng)。更嚴(yán)重的是，過濾器介質(zhì)的面積區(qū)域趨于保持不浸潤(rùn)，阻止了PRC的流動(dòng)。此外，會(huì)發(fā)生堵塞，特別是在更細(xì)、更高表面積的纖維下和用較陳的血液。
由于尚未很好了解的理由，一些具有超過約90達(dá)因/厘米CWST的過濾器已觀察到具有更長(zhǎng)的起動(dòng)時(shí)間。由于對(duì)于過濾器介質(zhì)的CWST來說，似乎不存在理論上的理由要大大超過水的表面張力(73達(dá)因/厘米)，所以將CWST值保持在多少比未處理的聚酯纖維的CWST(52達(dá)因/厘米)高一些以及低于約75達(dá)因/厘米的范圍似乎是不可取的。盡管如此，CWST在高達(dá)超過90達(dá)因/厘米和更高范圍中的過濾器仍具有很好的功能。
(g)密封裝入元件組件的外殼被獨(dú)特地設(shè)計(jì)成實(shí)現(xiàn)使用方便、迅速起動(dòng)，有效地清除空氣，這最后一點(diǎn)導(dǎo)致改善效率，延長(zhǎng)使用壽命，和進(jìn)一步降低PRC的滯留量。
(h)這些元件的橫截尺寸比將它們裝配到其中的外殼相應(yīng)的內(nèi)部尺寸要更大一些。例如，如果元件是園盤形的，則園盤外側(cè)直徑被做成比外殼內(nèi)側(cè)直徑大0.1至1%。這在不損失元件有效面積的情況下通過形成一個(gè)靜配合來提供非常有效的密封，并有助于進(jìn)一步朝向組件血液滯留體積的最小化。


圖1是本發(fā)明一個(gè)示例去除白細(xì)胞裝置的橫截面圖。
圖2是圖1所示白細(xì)胞去除裝置入口部分內(nèi)表面的正視圖。
圖3是圖1所示白細(xì)胞去除裝置出口部分內(nèi)表面的正視圖。
圖4是圖3所示出口部分的一個(gè)剖面圖。
在白細(xì)胞去除裝置的結(jié)構(gòu)中使用的材料可以考慮除纖維外的各種原始材料;例如，從樹脂溶液澆注多孔介質(zhì)來制造多孔膜，或者可以使用燒結(jié)的粉末介質(zhì)。但是，考慮到成本、方便、靈活和易于制造和控制，纖維被認(rèn)為是最佳的原始材料。
為了能用充分濕潤(rùn)、并且其中沒有專門加進(jìn)為了減小血液制品表面張力的表面活性劑的纖維介質(zhì)實(shí)現(xiàn)良好的啟動(dòng)，從涉及的物理化學(xué)的基本考慮出發(fā)初看起來，似乎血液組分裝置應(yīng)當(dāng)由CWST值在70至75達(dá)因/厘米或更高些的材料組成。從實(shí)際考慮出發(fā)，要求使用市場(chǎng)上可購得的纖維。從市場(chǎng)上看，制備纖維的合成樹脂包括聚偏氟乙烯，聚乙烯，聚丙烯，乙酸纖維素，尼龍6和66，聚酯，聚丙烯腈和聚胺。樹脂的一個(gè)重要特性是它們的臨界表面張力(Zisman，“Contactangles，Wettabilityandadhesion”，Adv.Chem.Ser.43，1-51，1964)。這些樹脂的臨界表面張力(Υc)的范圍從小于25至45達(dá)因/厘米。經(jīng)驗(yàn)已表明，本發(fā)明產(chǎn)品所需的多孔規(guī)格過濾器的CWST值可預(yù)期是比Υc高出不足10達(dá)因/厘米左右。例如，對(duì)于聚四氟乙烯，Υc是18而CWST是27.5，而對(duì)于一個(gè)聚酯PBT纖維墊，Υc是45，CWST是52。市場(chǎng)上還沒有發(fā)現(xiàn)具有CWST高于52達(dá)因/厘米左右的合成纖維。
在美國(guó)臨床輸血實(shí)踐中，PRC施用的速率是在1.5到4小時(shí)內(nèi)輸注2個(gè)單位。我們已觀察到，在用未改性的熔噴聚酯作過濾器時(shí)，在2至3小時(shí)的時(shí)間里就會(huì)發(fā)生PRC的凝塊，結(jié)果完全堵塞了過濾器。
一些天然纖維具有大于52的CWST值，但是，市場(chǎng)上一般沒有直徑小于15微米的天然纖維。可以用熔噴工藝來制造直徑小于約5微米的合成纖維網(wǎng)，并與天然纖維相比，這種纖維只需要1/3或更少的質(zhì)量就能提供用于吸附白細(xì)胞的同等的纖維表面積，因此在將其制成具有給定孔直徑的過濾器時(shí)就占據(jù)較少的體積。由于這一理由，天然纖維不太適合于制造具有最佳低滯留體積的白細(xì)胞去除裝置。例如，一個(gè)市售的、當(dāng)前用于去除白細(xì)胞的裝填棉花纖維的裝置，它具有75毫升以上的初始裝填體積。它是本申請(qǐng)中描述的最佳成熟裝置體積的兩倍多。此外，該裝置制造者需要在PRC通過前后通入鹽水，所以該裝置不適合于臨床應(yīng)用。另外，這樣處理過的血液必須在24小時(shí)內(nèi)使用。
25年以來，表面接枝技術(shù)一直是廣泛研究的主題。大量的科技文獻(xiàn)出版物和大量的專利描述了用這種方法實(shí)現(xiàn)表面改性的各種方法和步驟。在一個(gè)這樣的方法中，用了各種各樣的單體，它們包括有一個(gè)丙烯酸部分和一個(gè)能選來將其親水性(例如-COOH或-OH)改變成疏水性(例如像-CH2CH2CH3這樣的飽和鏈)的第二基團(tuán)。它們也被用于本發(fā)明的方法中?？梢允褂眉訜帷⒆贤饩€和其它的反應(yīng)激發(fā)方法來開始和完成該反應(yīng)。然而，鈷源輻射接枝被選為最方便的方法，并已用在本發(fā)明中來改進(jìn)纖維織物的CWST。通過試湊選擇，能夠發(fā)現(xiàn)一些單體的混合物或單獨(dú)一種單體，它將產(chǎn)生一個(gè)CWST值從52增加到要由上述方法測(cè)量的直到盡可能高的任何期望值的聚丁烯對(duì)苯二酸酯纖維墊，通過減少液體來調(diào)整上限，室溫下表面張力高于110達(dá)因/厘米左右。
在本發(fā)明的研制期間，利用了接枝是由含有一個(gè)與羥基團(tuán)結(jié)合的烯不飽和基團(tuán)，如一個(gè)丙烯酸半部分的化合物(例如甲基丙烯酸-2-羥乙基酯或“HEMA”)完成的介質(zhì)來制備一些裝置。一個(gè)第二種丙烯酸單體，像丙烯酸甲酯(MA)或甲基丙烯酸甲酯(MMA)，有助于使接合的多孔織物具有更低的CWST值，可與HEMA結(jié)合使用，而且通過改變比例可以獲得從35至45起至110達(dá)因/厘米以上的CWST值。這樣制成的裝置與用表面活性劑處理過的組分制取的裝置的不同在于表面活性劑由于液體通過該裝置而被去掉，而通過接枝獲得的表面特性是永久性的，不會(huì)由通過該裝置的任何數(shù)量的液體去除或改變，特別是其表面張力不會(huì)被改變。
表面張力低于多孔介質(zhì)CWST值的液體會(huì)濕潤(rùn)該介質(zhì)，而且如果該介質(zhì)具有穿孔的話就會(huì)容易地通過它。表面張力高于CWST的液體在低差壓下一點(diǎn)也不能流動(dòng)，但如果壓力升高到足夠大，液體就能流動(dòng)。如果液體表面張力僅比CWST略高一點(diǎn)，則所需壓力將很小。反之，如果CWST與液體表面張力之間的差別大，則引起流動(dòng)所需的壓力也更高。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在壓力下迫使一種液體通過一個(gè)比該液體表面張力低15至20達(dá)因/厘米的纖維墊時(shí)，流動(dòng)趨于不均勻的方式發(fā)生，結(jié)果使纖維墊的一些區(qū)域仍是干的。這在白細(xì)胞去除裝置中是極不希望的，其原因首先是壓力降大更容易引起凝塊，第二是流動(dòng)僅通過一部分可利用的面積，又增加了凝塊的可能性，第三是只使用了一部分用于通過過濾吸附或滯留白細(xì)胞的可利用的纖維表面積，因此去除白細(xì)胞的效能低。
解決合成纖維不易濕潤(rùn)和由此造成的起動(dòng)慢的問題可以通過一些方法來改進(jìn)纖維的表面特性，例如，通過化學(xué)反應(yīng)，包括濕氧化或干氧化，通過在其表面沉積聚合物的表面涂敷，以及通過接枝反應(yīng)的方法，接枝反應(yīng)通過暴露于諸如熱、范德格喇夫發(fā)生器、紫外光或各種其它形式輻射能源中被激勵(lì)。其中以Υ輻射特別有用。
作為這些不同方法的一些實(shí)例，可以使不銹鋼纖維變成可用水浸濕的，即在大約370℃下在空氣中通過氧化產(chǎn)生一個(gè)薄的氧化表面層提供一個(gè)大于72達(dá)因/厘米的Υc。可以用一端或靠近其一端有一個(gè)活性(例如環(huán)氧化物)部分而在另一端或靠近另一端處有一個(gè)親水基團(tuán)的聚合物涂敷合成的有機(jī)和玻璃纖維。
雖然可以使用上面的方法和其它熟悉表面改性技術(shù)的專業(yè)人員知道的方法，但是在適合的條件下進(jìn)行時(shí)，輻射接枝有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即在能夠被改性的表面的種類上，在可用于改性的試劑的廣泛范圍方面以及在可用于激勵(lì)該所需反應(yīng)的系統(tǒng)方面有很大的靈活性。在本發(fā)明主題中，致力于Υ輻射接枝方法，因?yàn)槟苤苽涑鯟WST從50到遠(yuǎn)大于75達(dá)因/厘米的全部范圍的合成有機(jī)纖維。產(chǎn)品非常穩(wěn)定，并具有低到不能檢測(cè)到的可抽提的含水量。此外當(dāng)用在預(yù)成型的預(yù)過濾結(jié)構(gòu)或吸附元件中時(shí)，纖維之間的粘著性也獲得改善。
另一個(gè)對(duì)付合成纖維濕潤(rùn)特性差的方法包括改變懸浮紅細(xì)胞的血漿的表面張力或改變紅細(xì)胞的表面特性。這可以例如通過在白細(xì)胞去除裝置中提供一種表面活性劑或能夠降低紅血球懸浮液表面張力的一種可溶物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。
用在制備實(shí)例1-106的試驗(yàn)裝置中的凝膠預(yù)過濾器元件是用一種非離子表面活性劑溶液浸漬過的，該表面活性劑在流過它的PRC中產(chǎn)生一個(gè)48.5至51.5達(dá)因/厘米的表面張力。實(shí)例107以及以下等等未用表面活性劑預(yù)處理。
用于白細(xì)胞去除裝置的纖維直徑的選擇如在標(biāo)題為“在一個(gè)白細(xì)胞去除裝置中所希望的特性”部分中指出的那樣，纖維表面上對(duì)白細(xì)胞的吸附被廣泛接受作為去除白細(xì)胞的機(jī)制。由于給定重量纖維的表面面積是與該纖維的直徑成反比，并且吸附到纖維表面上是去除白細(xì)胞的主要機(jī)制，因此，可以預(yù)期，更細(xì)的纖維將具有更高的能力，而且如果使用較小直徑的纖維，達(dá)到所希望效能所需要的按重量測(cè)得的纖維量將較少。
為此，趨勢(shì)一直是使用更精細(xì)的纖維來去除白細(xì)胞。在歷史上，由于生產(chǎn)較小直徑纖維所需的技術(shù)已被發(fā)展，所以它們此后不欠被裝填到外殼中并/或被提議用于去除白細(xì)胞。
選擇用于白細(xì)胞去除裝置中的纖維材料一些常用的纖維，包括聚酯、聚酰胺和聚丙烯酸都適合于Υ輻射接枝，因?yàn)樗鼈儗?duì)于通過在接枝所需水平的輻射引起的破壞有足夠的抵抗性并且它們包含了在照射期間或之后可利用的單體與之能反應(yīng)的基團(tuán)。
如前面指出的那樣，纖維直徑應(yīng)當(dāng)盡可能的小。用普通噴絲頭擠壓抽絲生產(chǎn)的合成纖維現(xiàn)在還不能得到小于6微米左右的直徑。
在60年代和70年代，開始生產(chǎn)熔噴纖維，在這種方法中，熔化的樹脂被高速氣流拉細(xì)成纖維并以無紡織物的形式被收集，并且在許多年里在制造織物的纖維直徑的下限方面一直在逐漸地?cái)U(kuò)展。近年里，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了用直徑小于3微米的纖維做的織物，最近，已制出了直徑小于2微米的優(yōu)質(zhì)織物。
一些樹脂比其它樹脂更適合于熔噴精細(xì)的纖維。能很好工作的樹脂包括聚丙烯、聚甲基戊烯，尼龍6，聚酯PET(對(duì)苯二酸聚乙烯酯)和聚酯PBT(對(duì)苯二酸聚丁烯酯)。還可能發(fā)現(xiàn)尚未試驗(yàn)的其它樹脂。在上面列出的樹脂中，聚酯PBT是最佳的材料，因?yàn)樗€適合于輻射接枝，也適合于隨后通過熱壓轉(zhuǎn)換成可控制孔尺寸的預(yù)成型元件。
聚酯PBT一直是用于研制本發(fā)明產(chǎn)品的主要樹脂，并且除了凝膠預(yù)過濾器外，是用于各實(shí)例中的樹脂。然而，應(yīng)當(dāng)指出，可以找到其它的樹脂，可以制成直徑小到1.5微米或更小的纖維并以織品或織物形式被收集。而且如果必要時(shí)其CWST可調(diào)節(jié)到最佳范圍的這樣一些產(chǎn)品會(huì)非常適合于制造效能相同但更加小的白細(xì)胞去除裝置。相似地，適當(dāng)處理過的玻璃纖維可以制造可能具有低血液滯留量的裝置。
已報(bào)導(dǎo)了PBT的臨界表面張力(Υc)是45達(dá)因/厘米，精細(xì)纖維墊形式下的CWST已被測(cè)得是52達(dá)因/厘米。
凝膠預(yù)過濾器中使用的針穿織物由各種方法形成無紡織物。纖維當(dāng)它們從熔融塑料中被擠壓時(shí)會(huì)懸浮在空氣中，并在它們?nèi)蕴幱谌彳洜顟B(tài)或在纖維已被硬化后被收集在傳送帶或傳送鼓上。在另一個(gè)系統(tǒng)中，纖維被壓擠和抽拉成連續(xù)的細(xì)絲，它們被切割或撕斷成2至6厘米左右的長(zhǎng)度，接著懸浮在空氣中并被收集在傳送帶或鼓上。收集纖維的表面正沿機(jī)器方向移動(dòng)，一般以大約10至1000米/分的速度移動(dòng);作為這種直線運(yùn)動(dòng)的結(jié)果，織物里的纖維彼此或多或少是平行的排向，一般也平行于織物平面;于是它們可被分成“平面平行”類。
“針穿”織物，也稱為“針沖孔”織物，是讓平面平行織物通過一個(gè)裝配大量快速往復(fù)的多刺針的機(jī)器被進(jìn)一步加工制成的。這些多刺針隨機(jī)地與纖維接合并穿過織物的厚度推或拉纖維，使得這些纖維從這一面拉至另一面，由此使它們?cè)谶@個(gè)面上與纖維纏繞。
也可以用多個(gè)水的噴射流在整個(gè)織物厚度上形成纖維的交錯(cuò)，以下稱這些方法(以及其它方法，如果這些方法存在或可能被開發(fā)的話)的產(chǎn)品為“針穿”織物。
由于以極低的密度來制造針穿織物(空隙容積通常在約95%至約99%的范圍)，所以這種織物是蓬松高聳的，而且這種織物比較厚(一般超過3至5毫米)。用顯微鏡觀察它們的結(jié)構(gòu)得出由許多不規(guī)則直徑的螺旋圈集合的外貌，其中許多螺旋圈有一定的方向，其螺旋圈的軸平行于織物的平面。并且可以看到提供有使呈球形趨勢(shì)的血液凝膠易于進(jìn)入該織物內(nèi)部的通道，這種結(jié)構(gòu)與纖維平行配置的非織造織物形成了鮮明的對(duì)比，后者即使在十分粗糙時(shí)也有將球形凝膠保留在織物表面或其附近的趨勢(shì)。
因此，血液凝膠看來能很容易進(jìn)入針穿非紡織物螺旋圈非常敞開的表面，而要進(jìn)入纖維取向平行于織物的非紡織物則比較困難。似乎一旦凝膠進(jìn)入了針穿織物，則它們趨于被這些較小的孔有效地保持住，用顯微鏡能很容易看到這種情況。實(shí)際上，卷曲的纖維結(jié)構(gòu)很容易讓凝膠進(jìn)入里面并被良好地保持，而比較平直的纖維組成的結(jié)構(gòu)凝膠不易進(jìn)入，因此，由于在它們上游表面上集中凝膠，很快就凝塊了。
當(dāng)充滿凝膠的血液穿過針穿過濾器介質(zhì)流動(dòng)時(shí)，隨機(jī)地遇到一些較小的孔，并且這些小孔的數(shù)量是足夠地多，具有收集所有或接近所有介質(zhì)中的凝膠的總效果。這和壓力降微小的增加一起發(fā)生，因?yàn)檩^大的孔依然開放，為懸浮在血漿中的紅細(xì)胞流動(dòng)提供了自由通路。
不管這些過濾機(jī)制的概念是否正確，實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)，針穿的非紡織物在允許凝膠進(jìn)入并隨后被保持住方面特別(且是預(yù)想不到地)有效，盡管讓血液或PRC通過它們流動(dòng)時(shí)壓力降有一個(gè)極小的或者可以忽略的增加。
在研制本發(fā)明的過程中，在本發(fā)明實(shí)例中首次使用針穿織物之前，進(jìn)行了數(shù)百次試驗(yàn)，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)兩單位PRC的通過、其血液滯留容積與實(shí)例中的可比擬。這些試驗(yàn)使用了多達(dá)15個(gè)或更多的單獨(dú)的介質(zhì)層，從50微米到5至10微米以7至10步逐步改變孔的尺寸，這些試驗(yàn)使用了平面平行的非紡織物介質(zhì)，結(jié)果都未成功。
使用針穿織物使本發(fā)明過濾器的研制成為可能，這種過濾器能夠以滯留量小于30至35毫升始終如一地處理較陳的血液。
雖然可能存在不同于針穿的方法，或者在以后會(huì)出現(xiàn)，只要這些方法產(chǎn)生的介質(zhì)在顯微鏡下都類似于本發(fā)明所使用的針穿介質(zhì)，那么，使用這樣一些介質(zhì)的產(chǎn)品都落在本發(fā)明的范圍之中。
很寬范圍的纖維、纖維組合和/或粘合物都可用于形成穿孔織物?？梢允褂盟鼈冎腥魏我粋€(gè)的條件是(a)它們順從于隨后的由熱壓或其它方法進(jìn)行的受控壓緊成型;(b)它們以適合于用在處理人血裝置中的材料和條件被制造。
在本發(fā)明實(shí)例中凝膠預(yù)過濾器中使用的織物是用具有非離子潤(rùn)滑面層的針穿孔纖維制成(Freudenberg非紡織物有限公司，每平方米80克標(biāo)稱重量的PratnersP14牌號(hào))，其結(jié)果是當(dāng)32平方厘米的園盤浸入300毫升軟化水中時(shí)測(cè)得48達(dá)因/厘米的表面張力。當(dāng)使用由這樣一些纖維制備的凝膠預(yù)過濾器處理PBC時(shí)，從該裝置出來的PRC血漿流出物的表面張力從73達(dá)因/厘米減小到48.5至51.5達(dá)因/厘米。用其它表面活性劑，包括ICI的吐溫80，BASF-Wyandotte的PluronicL101和PluronicF68可以得到類似的表面張力數(shù)據(jù)，所有這些表面活性劑對(duì)于非腸胃道應(yīng)用都是生理學(xué)上可接受的。在使用于實(shí)例107及以下例子之前，用洗滌劑和水漂洗除去在針穿孔纖維介質(zhì)中的表面活性劑。
小顆粒過濾元件凝膠預(yù)過濾器之后的這種元件的主要作用是去除小顆粒。一個(gè)次要作用是通過吸附去除一部分白細(xì)胞。
為了這些目的，最好將2、3或更多層熔噴織物結(jié)合在一起。構(gòu)成這種元件的各層可以單獨(dú)地預(yù)先成型，并相互毗連地放在一塊，或者將它們預(yù)成型成為單獨(dú)一個(gè)元件，或者將它們與吸附元件結(jié)合，形成單獨(dú)一個(gè)集成元件。
吸附元件這種元件的主要作用是提供通過吸附作用去除白細(xì)胞的最大部分的纖維表面。通常通過將一些直徑相對(duì)較小的纖維織物預(yù)成型、形成一個(gè)整體元件而被制造，或者如前面指出過的那樣，可以與小顆粒元件結(jié)合。形成單獨(dú)一個(gè)包括吸附元件和小顆粒元件的集成元件。
過濾器-吸附器組合件當(dāng)一個(gè)凝膠預(yù)過濾器以正確的順序與一個(gè)小顆粒元件及一個(gè)吸附元件組裝時(shí)就得到了一個(gè)“過濾器-吸附器組件”。所有這些元件可以單獨(dú)地預(yù)成型，或者以任何一種方便的組合將它們形成集成部件。
一個(gè)示例的去除裝置的說明如圖1-4所示，一個(gè)典型的去除裝置10一般包括一個(gè)外殼11和一個(gè)過濾器-吸附器組件12。外殼11有一個(gè)入口13和一個(gè)出口14，并限定了一個(gè)在入口13和出口14之間的流體通路。過濾器-吸附器組件12放在外殼11內(nèi)，橫切過流體的流動(dòng)通路，起從流過外殼11的流體中分離像凝膠、脂肪球，顆粒和白細(xì)胞這樣的不希望物質(zhì)的作用，這種流體例如是封裝紅細(xì)胞的懸浮液。
對(duì)兩個(gè)尺寸的去除裝置進(jìn)行了試驗(yàn)，差別僅與通過裝填了紅細(xì)胞的懸浮液通過的面積有關(guān)。小的被定為兒科規(guī)格的具有32平方厘米的有效面積，而大的被定為成人規(guī)格的具有62平方厘米的有效面積。在這兩個(gè)中，在園柱形的外殼中都安放了園盤形的過濾器-吸附器組件12。
可將外殼設(shè)計(jì)成接納各種形狀的過濾器-吸附器組件，其中之一例如是方形的。這些和其它一些可能的形式從原則上說都是可行的，只要提供足夠的流動(dòng)面積。
從理論上講，正方形的過濾器-吸附器組件可以更經(jīng)濟(jì)地使用材料，但是如果按下述的用于配備園盤形過濾器-吸附器組件的外殼的方法采用壓配合密封時(shí)，則正方形過濾器-吸附器組件不大可靠。如果通過沿邊界的邊緣壓合來密封，則密封處就要損失掉相當(dāng)大的有效面積。由于這些原因，雖然可以用其它的形式，但是最好是用壓配合密封的園柱形外殼與園盤形的過濾器-吸附器組件。在本發(fā)明的研制中，用了具有32和62平方厘米有效橫截面積的園形外殼。
可以由任何一種適當(dāng)不滲透的材料、包括不滲透的熱塑性材料來制造外殼。例如外殼最好由透明或半透明的聚合物注模制造，這樣的聚合物如丙烯酸樹脂或聚碳酸酯樹脂。這樣一種外殼不僅易于經(jīng)濟(jì)地制造，而且還能通過外殼觀察流體的通路。將外殼設(shè)計(jì)成在使用時(shí)經(jīng)受得住正常的濫用，以及經(jīng)受得住直至約3磅/吋2(0.2公斤/厘米2)的內(nèi)部壓力。通過使用預(yù)成型的過濾器-吸附器組件使得可能得到一個(gè)輕結(jié)構(gòu)，這是本發(fā)明的一個(gè)令人希望的特征。通過裝填纖維將有效地設(shè)計(jì)了的過濾器-吸附器組件壓入外殼內(nèi)所需的力對(duì)62平方厘米的園盤達(dá)68千克，或者約1.1千克/厘米2，需要更重、容積更大和更貴的外殼結(jié)構(gòu)。
雖然可以將外殼做成各種結(jié)構(gòu)形狀，但典型的分離裝置10的外殼11最好做成二個(gè)部分，即一個(gè)入口部分15和一個(gè)出口部分16。入口部分15包括一個(gè)圓的入口板20，該園入口板的內(nèi)表面限定了一個(gè)面對(duì)過濾器-吸附器組件上游表面的壁21。
入口13將流體輸送到壁21與過濾器-吸附器組件12上游表面之間的一個(gè)入口壓力區(qū)22。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，如圖1和2所示，入口13在外殼11底部或其附近將流體傳送到入口壓力區(qū)22。
可以將入口做成各種形狀的結(jié)構(gòu)。但是示例的分離裝置10的入口13包括一個(gè)縱向的入口梁23，入口梁23沿與外殼11的一個(gè)直徑方向的軸A平行的園入口板20的外表面延伸，在使用時(shí)，入口梁23用通常是垂直取向的徑向軸A來定位，入口梁23的上端可被做成接受一個(gè)中空銷針24的插口形式，銷針24用于剌破盛流體的一個(gè)袋(如血袋)的底部。入口13還包括一個(gè)在中空銷針24上端開通的通路25，它穿過中空銷針24和入口梁23延伸，并在入口部分15的底部處與入口壓力件相通。
園形入口板20的壁21包括多個(gè)一般是同心的園形的凸脊26它們形成了同心的園槽27。凸脊26緊靠著過濾器-吸附器組件12的上游表面。如圖2所示，凸脊26終止于入口部分15的下部，形成一個(gè)通路或引道30。引道30在入口通路25和每個(gè)園形槽27之間延伸，使得流體能從入口通道25流到園槽27。園槽27和引道30共同限定了入口壓力區(qū)22，入口壓力區(qū)22將從入口通路25輸送來的流體分配到過濾器-吸附器組件12的整個(gè)上游表面上。為了防止小顆粒和大的障礙物在入口通路25和入口壓力區(qū)22的連接處或其附近處堵塞液流，同時(shí)又使外殼11中的滯留容積最小，入口壓力區(qū)22的深度在外殼11的底部最大，并沿垂直軸A減小，在外殼11的水平中心線處減至最小。
出口部分16包括一個(gè)圓形的出口板31和一個(gè)圓柱形的套管32，套管32從圓形出口板31的周邊延伸到入口板20的周邊。最好圓柱形套管32與園形出口板是整體形式的，并以任何合適的方式，例如用粘合劑或用超聲焊接將其連接到園形入口板20上。
園形出口板31的內(nèi)表面限定了一個(gè)壁33，它面對(duì)著過濾器-吸附器組件12的下游表面。壁33包括了多個(gè)一般是同心的園形凸脊34，這些凸脊34限定了一些同心的園槽35。凸脊34緊靠著過濾器-吸附器組件12的下游表面。這些圓形槽35共同限定了一個(gè)出口壓力區(qū)36，它收集流過過濾器-吸附器組件12的流體。將出口壓力區(qū)36的深度做得盡可能的小，以便在不過份限制流體流動(dòng)的情況下將外殼11里的滯留容積減至最小。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，壁33進(jìn)一步包括一個(gè)通路，例如像一個(gè)狹槽40，它在出口部分16的頂部或其附近與出口14相通。狹槽40收集從每個(gè)園槽35來的流體，并為該流體提供至出口14的通道，并且最好沿垂直軸A從出口部分16的底部延伸到頂部。在示例的分離裝置10中，槽40的寬度保持恒定，但槽40的深度大于出口壓力區(qū)36的深度，并且沿垂直軸A自出口部分16的底部至頂部逐漸增加?；蛘撸涓叨瓤梢孕∮谕鈿さ闹睆?，其寬度可以變化，或者其深度可以保持不變。例如，狹槽可以從外殼的頂部起沿垂直軸A延伸一段距離，該距離在外殼內(nèi)徑約80%起的范圍內(nèi)。
出口14可以做成各種形狀的結(jié)構(gòu)。但是，示例去除裝置10的出口14包括了一個(gè)縱長(zhǎng)的出口梁41，它沿與垂直軸A平行的出口板的外表面延伸。可以將出口梁41的下端做成一個(gè)管子連接器形式或插口形式用來接受一個(gè)管子連接器或其它器械。出口14進(jìn)一步包括一個(gè)出口通路42，它在外殼11的頂部或其附近與狹槽40相通，并穿過出口梁41延伸，在出口梁41的下端有開口。
當(dāng)血液開始通過該裝置流動(dòng)時(shí)，從其底部注入血液并從頂部排出，空氣被排出并且向著和從出口通路42流動(dòng)。通過仔細(xì)地設(shè)計(jì)該示例的裝置，已可能減少、但不能完全消滅在所有空氣被從外殼組件內(nèi)部清除之前一些流體到達(dá)了鄰近出口通路42的區(qū)域43的情形。在沒有狹槽40的情況下，這種延緩的空氣流會(huì)將一些含紅細(xì)胞的懸浮液帶進(jìn)出口管42中。槽40使得這樣攜帶的血液流到該槽中，在那里空氣無損害地從該液體懸浮液中被分離。然后空氣在槽40中的流體液位上升之前先無損害地升到出口14，并在液位達(dá)到出口壓力區(qū)36和出口通路42的頂部幾乎被全部排出。于是空氣從本發(fā)明示例的去除裝置10的外殼中非常有效地被清除掉。例如，在一個(gè)去除裝置中，它具有89厘米的內(nèi)徑，36毫升的初始空氣容積以及一個(gè)8厘米高、0.73厘米寬、在底部深0.2厘米，在頂部深0.33厘米的一個(gè)槽，在1或2毫升血液通過出口后，通過該出口的殘余空氣容積估算是小于0.1毫升。
為了明白槽和流動(dòng)通路結(jié)構(gòu)形狀的重要性，將描述一個(gè)與常規(guī)的白細(xì)胞去除裝置等效的操作過程。
在常規(guī)的裝置里，流體從外殼的頂部進(jìn)入并從底部流出。一般通過塑料管將這樣一個(gè)裝置的外殼連接在常規(guī)外殼上方的血袋和該常規(guī)外殼下方的透明滴注室之間，然后抵達(dá)患者。在加注期間，將帶滴注室的外殼倒過來并因此迫使血液穿過該常規(guī)外殼進(jìn)入滴定室。這種設(shè)備的缺點(diǎn)是損失了某些壓力差。但更嚴(yán)重的是，當(dāng)該常規(guī)外殼中仍截留了多達(dá)1至2毫升或更多的空氣時(shí)，流體達(dá)到了該常規(guī)外殼的出口并進(jìn)入了滴注室。當(dāng)?shù)巫⑹依镆咽占?至4毫升的流體時(shí)，將滴注室和外殼返回到它們的正常位置，從而在滴注室底部形成一個(gè)流體的貯蓄，并在該貯液上方留下一個(gè)空氣的空間。
透明滴注室所起的作用是，可以通過該空氣空間觀察液滴的速率，于是為流量調(diào)節(jié)提供了指南。它起的第二個(gè)作用是防止從常規(guī)外殼進(jìn)入的滯留空氣抵達(dá)患者。此外，滯留的空氣置換了該滴注室蓄液中等同容積的流體。然而，該蓄液容器必須足夠大以保證滯留空氣決不可能全部地置換該流體。不然的話，空氣會(huì)進(jìn)入患者的靜脈血管。
在其已被轉(zhuǎn)回正常位置后能使相當(dāng)體積的空氣，例如1至2毫升，到達(dá)滴注室的系統(tǒng)趨于不能重復(fù)地這樣。滯留的空氣體積愈大，在滴注室的蓄液容器中必須收集的流體容積也愈大。在施用結(jié)束時(shí)，大部分容積的蓄液留在滴注室里，因此被浪費(fèi)。因?yàn)樵S多施用于患者的流體，例如含有像紅細(xì)胞這樣的血液成分的流體經(jīng)常是很難獲得，而且極其昂貴，所以被浪費(fèi)的流體可能值很多錢。通過將空氣最大限度地清除就可以在滴注室里使用較小的蓄液容器，所以本發(fā)明的去除裝置顯著減少了在施用期間被浪費(fèi)的流體量。
過濾器-吸附器組件12最好包括一些如下面要描述的單獨(dú)預(yù)成型的層。在研制階段，構(gòu)造了一些外殼來試驗(yàn)，其中包括上述基本內(nèi)部結(jié)構(gòu)的外殼，此外，過濾器-吸附器組件的厚度也變化。這樣，可以試驗(yàn)總厚度變化的各個(gè)過濾器-吸附器組件。在每一種情況下，調(diào)整入口部分和出口部分的凸脊26、34端部之間的距離，使其等于該過濾器-吸附器的總厚度。
為了實(shí)現(xiàn)過濾器-吸附器組件12在外殼11內(nèi)的壓配合，從大的預(yù)壓過的板坯上切割下過濾器-吸附器元件，使其直徑比園柱套筒32的內(nèi)徑大0.1%至1%。過濾器-吸附器元件的切割方式要使它在其外部邊緣保持真正的正園柱形。這種伴隨尺寸略大的元件提供了良好的邊沿密封，即提供了在由各種過濾器-吸附器元件組成的過濾器-吸附器組件12與外殼11的內(nèi)周邊之間的壓配合，100%地利用了過濾器-吸附器組件12的全部面積和體積，由此使滯留容積減至最少。
由壓配合得到的邊沿密封已證明靠它本身就已足夠了，但是，在生產(chǎn)單位里要求高度可靠性的重要性使得會(huì)希望考慮輔助的密封。這樣一種輔助密封可能包括一對(duì)1至1.5毫米寬的向里凸緣，這樣的尺寸可以壓住在這些周邊凸緣之間的過濾器介質(zhì)20%至60%。在研制本發(fā)明時(shí)，已經(jīng)使用了具有和沒有這種輔助密封的組件。
纖維元件的制造組裝進(jìn)上述外罩中的這些纖維元件包括了一些分立的單個(gè)元件，每一個(gè)元件執(zhí)行一個(gè)或多個(gè)功能。在本發(fā)明白細(xì)胞去除裝置的最佳結(jié)構(gòu)中，以流體流經(jīng)的順序，這些元件層包括1.一個(gè)第一元件，被稱為凝膠預(yù)過濾器。大部分全血和PRC樣品含有凝膠，它會(huì)極有效地堵塞過濾器介質(zhì)。這些凝膠形成一個(gè)與懸浮它們的血漿不同的物相，并且與血漿不混溶，并直觀地可看出具有較高的粘度。已有技術(shù)對(duì)付過濾器堵塞的方法是連續(xù)地或逐步地?cái)U(kuò)大孔的開口，但是由于一些尚不清楚的理由，這種方法在研制出本發(fā)明的凝膠過濾器之前應(yīng)用時(shí)無效。
我們發(fā)現(xiàn)，通過利用由針穿孔工藝制造的非紡織物作原始材料能夠做出極有效的去除凝膠的過濾器，所用纖維的直徑在10至40微米之間，最好在15至30微米之間，20至25微米之間特別好。針穿織物是用許多多刺針制造的，這些刺向上和向下二種取向，使得纖維成為不規(guī)則的圈圈，圓圈和螺旋，與各種其它不規(guī)則形狀交錯(cuò)在一起。一般，多數(shù)纖維具有不規(guī)則的形況，只有極少的直纖維部分。凝膠似乎很容易穿透到這種型式織物中，但被有效地保持在織物內(nèi)，通過試驗(yàn)后的顯微鏡檢查可以看到這種情況。
為了去除凝膠，具有這些特性的針穿織物一般被做成比希望的厚度要更厚些，并且為了得到最佳效果，必須將織物壓縮到一個(gè)被控制的較小的厚度。這樣制成的織物被發(fā)現(xiàn)不僅在保持凝膠方面特別有效，而且在過濾器外殼中占據(jù)較小的空間時(shí)也是如此。以這種方式得到的較小的外殼滯留較少的血液，與配備常規(guī)預(yù)過濾結(jié)構(gòu)的過濾器相比，減少PRC損失50%。而且，這樣的織物幾乎能夠充滿被收集的凝膠，還允許血液自由地流到系統(tǒng)的下一個(gè)(下游的)元件，這下一個(gè)元件以去除小顆粒作為它的主要功能。
雖然凝膠預(yù)過濾器不能直接通過過濾分離小顆粒，但是它留住的凝膠常常包含了相當(dāng)數(shù)目的尺寸范圍很寬的小顆粒，這些小顆粒與凝膠一起被有效地留住了。
為了具有非常高的空隙體積，以低密度制造這種凝膠過濾器，并且用直徑小于30至50微米的纖維制造時(shí)，就可以很容易壓縮的。使用直徑比10至20微米小得多的纖維制造的織物具有過度的可壓縮性，因?yàn)樵谘鬟^程中，幾英吋血的壓差就能使部分充滿凝膠的織物被壓縮，因而使它的孔直徑減小到無效的范圍。如果用30至50微米以上的纖維制造時(shí)，因?yàn)榕c用更精細(xì)纖維制造的織物相比，相等孔尺寸下的開口面積更小，所以去除凝膠的性能變差。
制造凝膠預(yù)過濾器的最佳材料是對(duì)苯二酸聚乙烯(PET)和對(duì)苯二酸聚丁烯(PBT)。PET織物已經(jīng)以7至9毫克/厘米2的重量下23微米平均纖維直徑的織物形式被使用，而后者(PBT織物)是一種熔噴織物，過濾器的纖維直徑是20微米，每平方厘米的重量約8毫克。
作為購買品，PET介質(zhì)已有太低的密度，并且孔直徑比希望的更大。為了對(duì)此進(jìn)行補(bǔ)救，將此織物熱壓到更小的厚度。因?yàn)樵摽椢锸欠浅？蓧嚎s的，所以厚度的控制是利用被稱為掉落試驗(yàn)的測(cè)量方法實(shí)現(xiàn)的，該方法如下將一個(gè)直徑6.41厘米的圓盤夾在游標(biāo)卡尺的夾板中，夾板垂直向下取向。然后慢慢打開夾板，圓盤脫落時(shí)游標(biāo)的設(shè)定位置就是該圓盤的“掉落”厚度。
對(duì)于實(shí)例1-106，使用了單獨(dú)一層PET介質(zhì)，在該纖維上保持有表面活性劑-潤(rùn)滑劑。利用掉落試驗(yàn)將它熱壓到0.18至0.22厘米。在裝配到過濾器外殼中時(shí)，分配給它0.9毫米的余量。實(shí)例107-168也一樣，所不同的是熱壓之前已去除了表面活性劑。
制造實(shí)例169及它以后的實(shí)例時(shí)使用了(a).在上游，一層熱壓到標(biāo)稱掉落值為0.075厘米的PET。
(b).在下游，按照所指出的順序，一層PET與一層PBT介質(zhì)，這兩層熱壓在一起，形成標(biāo)稱掉落值為0.10厘米的一層整體。
(c).在組裝到過濾器外殼中時(shí)，分配給(a)和(b)組件的空間是0.15厘米。
2.第二元件是去除小顆粒元件，其作用是除去、特別是在較陳的PRC中形成的小顆粒。
制造這一元件最好的材料是熔噴PBT織物。
對(duì)于除了如實(shí)例1-168中指出的應(yīng)用，這種元件包括以下各層，按液體流動(dòng)順序列出一個(gè)用平均纖維直徑分別是15，10和7微米的三層織物制作的預(yù)成型層。
單獨(dú)一層4.5微米平均纖維直徑織物的預(yù)成型層。
單獨(dú)一層由4.5微米平均纖維直徑的密度超過前一層的織物組成的預(yù)成型層。
在實(shí)例169及其以后的實(shí)例中使用的去除小顆粒的元件包括以下各層，按液體流動(dòng)順序列出平均纖維直徑分別為3.5，3.0，和2.6微米的第一、第二和第三層，在組裝時(shí)與下面要講到的吸附元件熱壓在一起，形成一個(gè)集成元件。熱壓后的密度與實(shí)例1-168相比更低。
3.第三(吸附)元件以去除白細(xì)胞為它的主要功能，主要是通過吸附作用，其次是通過過濾作用。
對(duì)于實(shí)例1-168，這種元件是利用通過熱壓將多層2.6或4.5微米纖維整體粘合制成的。對(duì)于169及以下的實(shí)例，該元件是用4層2.4微米的纖維織物與一些小顆粒去除層粘合在一起形成一個(gè)七層的集成組件而制得的。
在滿足本發(fā)明目的的同時(shí)，在這些實(shí)例中所引用的數(shù)值可以在一些范圍內(nèi)變化。為了確定任何一個(gè)特定的變化是否產(chǎn)生一個(gè)完全等效的產(chǎn)品，只要做些試驗(yàn)。因此，應(yīng)當(dāng)理解，這些精確的纖維直徑，重量，密度，厚度和層數(shù)可以或多或少地被改變，同時(shí)可以得到等同的或者可能更好的效果，這里公開的這些數(shù)據(jù)只想作為設(shè)計(jì)滿足本發(fā)明所述目標(biāo)的一個(gè)裝置的一個(gè)準(zhǔn)則，并且以這樣的變化制成的裝置是落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除了凝膠預(yù)過濾器外，所有的元件最好被表面處理成CWST超過約55達(dá)因/厘米，但不超過75至80達(dá)因/厘米。
接枝改善了熱壓期間的粘合利用已進(jìn)行表面改性提高其CWST值5或更多達(dá)因/厘米的熔噴纖維墊制造的熱壓預(yù)成型元件與通過熱壓接著輻射接枝制成的圓盤相比，在牢固性和耐磨損方面明顯地要更好。由于這一理由，最好在熱壓之前進(jìn)行接枝;但是，合用的元件也可以由熱壓接著進(jìn)行接枝制造。
雖然，本發(fā)明的這些實(shí)例已使用了熱壓來形成將預(yù)過濾、凝膠去除和吸附結(jié)合在一起的集成元件，但是用像樹脂粘合這樣的其它方法形成集成元件也是可行的。并且利用這種或類似的可選擇的方法的裝置是落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
這些裝置除了第一層，其它所有層都最好利用熔噴纖維，如果將來有更細(xì)的熔噴纖維或其它細(xì)纖維，例如通過較大直徑纖維的機(jī)械的原纖維化造的纖維，在將來會(huì)變得可用它們用在白細(xì)胞去除裝置的元件中也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
將預(yù)成型的元件邊緣密封裝在外殼中外殼一般最好具有圓盤形，或者更嚴(yán)格地說，部分有正圓柱元件的形式。預(yù)成型的元件也做成正圓柱形，其直徑比外殼內(nèi)表面直徑大0.1至1%。組裝時(shí)，可獲得良好的密封，使用期間未發(fā)現(xiàn)任何可探測(cè)到的旁通現(xiàn)象。
元件的CWST值凝膠預(yù)過濾器(第一)元件可以具有一個(gè)低的CWST值，而不會(huì)有損害，并且事實(shí)上可能在這種情況下功能更好。讓足夠多的PRC流過一個(gè)裝置以便引起堵塞或接近堵塞，接著剖開、檢查并試驗(yàn)這些個(gè)別層的壓力降，這樣的試驗(yàn)結(jié)果表明，如果有的話，只有極少的改善可以通過增加這一層的CWST來實(shí)現(xiàn)。最好將小顆粒過濾器和吸附部分的CWST值改進(jìn)到55至80達(dá)因/厘米之間，最好在59至73達(dá)因/厘米之間，62到68達(dá)因/厘米尤其好。
紅細(xì)胞的收回在將血袋中PRC的紅細(xì)胞壓積值與從本發(fā)明裝置出來的液流進(jìn)行比較，檢測(cè)不到任何紅細(xì)胞壓積的明顯變化。
由于滯留在去除裝置內(nèi)，損失一些進(jìn)入的血液或PRC。這種損失被報(bào)導(dǎo)為滯留容量。
用物理特性表征的多孔介質(zhì)的特性一些公式已被建議來預(yù)計(jì)孔的直徑。這些公式一般要用纖維的直徑、堆積密度(表觀密度)和纖維密度。例如，一個(gè)這樣的公式是計(jì)算纖維之間的平均距離。但是纖維之間的平均距離不可能是性能的一個(gè)有意義的預(yù)見量，因?yàn)樵谌魏我粭l液流通路中，正是所遇到的最大的一個(gè)或一些孔控制了特性，而且對(duì)像白細(xì)胞這樣的可變形“粒子”尤其如此。在像由熔噴工藝制造的纖維墊中，纖維與表面平面平行，但另外又是隨機(jī)方式鋪設(shè)的，而且孔大小的分布相當(dāng)寬。
別的形成纖維墊的方式，例如氣流成網(wǎng)工藝或在改良型長(zhǎng)網(wǎng)篩(FourdrinierScreen)上成型，也產(chǎn)生很寬的孔尺寸分布。在這些場(chǎng)合下，纖維間的平均距離顯然是性能的一個(gè)很差的預(yù)見量。已經(jīng)提出了各種其它的公式，可以根據(jù)纖維直徑，纖維密度和堆積密度計(jì)算出孔的直徑，但是在設(shè)計(jì)制造和應(yīng)用纖維介質(zhì)的方法的四十年里，申請(qǐng)人從未發(fā)現(xiàn)有任何一個(gè)公式對(duì)于計(jì)算用于液體的過濾器的有效孔直徑的先驗(yàn)值是有用的。
例如通過氣體吸附進(jìn)行纖維表面積的測(cè)量(通常稱為“BET”測(cè)量)是一項(xiàng)有用的技術(shù)，因?yàn)樵摫砻娣e是可用于通過吸附去除白細(xì)胞的纖維表面大小的一個(gè)直接指示?？梢杂萌蹏奝BT織物的該表面積來計(jì)算纖維平均直徑1克纖維的總體積＝1/1.38毫升(其中1.38＝PBT的纖維密度，克/毫升)因此，πd2L/4＝1/1.38 (1)纖維的面積是πdL＝Af(2)用(2)除1，d/4＝1/1.38Af以及d＝4/1.38Af＝2.9/Af，或(0.345Af)-1其中L＝每克纖維的總長(zhǎng)度，d＝平均纖維直徑，以厘米為單位，而Af＝纖維表面積，單位為厘米2/克。如果d的單位是微米，則Af的單位成為M2/g(平方米/克)，以下要使用這個(gè)單位。
為描述多孔介質(zhì)使其能重復(fù)制造所必需的第二個(gè)特性是它的孔徑(DP)。為此，我們已使用了一個(gè)改進(jìn)的OSU-F2試驗(yàn)，在下面實(shí)例部分將描述這種試驗(yàn)和使用的方式。
描述一個(gè)多孔介質(zhì)的其它特性包括以克/立方厘米(g/cc)為單位的表觀(容積)密度(ρ)，纖維密度(單位也是g/cc)，介質(zhì)元件的厚度t(cm)，可供流體流過過濾元件的有效橫截面積(Ac)，單位是平方厘米(Cm2)[對(duì)所有實(shí)例為32或62Cm2]以及以達(dá)因/厘米為單位的CWST。確定了這些參數(shù)就確定了一個(gè)用在白細(xì)胞去除時(shí)具有預(yù)見特性的過濾器-吸附器元件的過濾器(a)Af，每克纖維的纖維表面積，當(dāng)與過濾器的重量(Ac×t×p)相乘就是通過吸附去除白細(xì)胞的過濾器中可利用的纖維表面積。
(b)本發(fā)明的目的是一個(gè)通過2個(gè)單位PRC而沒有堵塞的過濾器，在Ac增加的情況下，單位面積的流速減小，因此堵塞的趨勢(shì)較少。
(c)Dp和t確定了通過過濾去除白細(xì)胞的效率。
一個(gè)用于去除白細(xì)胞的纖維過濾器-吸附器元件是通過確定制造它的纖維的密度;以及Ac，Af，Dp，ρ，t和構(gòu)成該組件的每一個(gè)部件或分組件的CWST值來確定的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)去除白細(xì)胞的纖維過濾器中，白細(xì)胞的去除部分是通過吸附而部分是通過過濾完成的。本發(fā)明的一個(gè)重要方面是通過仔細(xì)地規(guī)定和控制Dp，并提供以新的，但完全確定的方式的預(yù)過濾，就能得到一個(gè)與主要依靠吸附的過濾器相比體積小得多的過濾器。這減小PRC或血液滯留的體積，PRC的使用顯著節(jié)省，而同時(shí)與至今可得到的最好的類似裝置相比有更高的效率和更好的能力。
以前可利用的裝置幾乎完全或很大程度依賴于吸附，所以比較大，本發(fā)明的裝置，利用了Dp作為基本設(shè)計(jì)準(zhǔn)則，相對(duì)主要地依賴于過濾，所以比較小。
以下的實(shí)例是通過闡明的方式提出的。
實(shí)例在這些實(shí)例中使用的PRC和全血都是從血庫取得的，它們都符合美國(guó)血庫協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)。用CPDA-1抗凝血?jiǎng)┑哪切㏄RC和全血是來自紐約州Melville的GreaterN.Y血液規(guī)劃處(GreaterN.y.BloodProgram)，使用Adsol抗凝血?jiǎng)┑膽腋≡谏硪褐械募t細(xì)胞是從紐約州Rochester的Rochester地區(qū)的美國(guó)紅十字會(huì)血液服務(wù)中心取得的。除非另外說明，實(shí)例中的試驗(yàn)都是用PRC進(jìn)行的。
任何血液制品，包括PRC在內(nèi)，都不可能在血液抽出后不到兩天內(nèi)從血庫得到，因?yàn)閮商焓沁M(jìn)行檢查感染因素是否存在的試驗(yàn)所需的最短時(shí)間。
由訓(xùn)練有素的技術(shù)人員用常規(guī)的池計(jì)數(shù)對(duì)所有的白細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，記錄的數(shù)據(jù)至少是由兩個(gè)不同的技術(shù)人員所得的兩個(gè)計(jì)數(shù)的平均值。在對(duì)成人規(guī)格的裝置進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，按順序的方式使用兩袋PRC或二個(gè)全血袋，所記錄的血液重量(或體積)是兩個(gè)血袋的總數(shù)，但單獨(dú)記下每袋在處理前和處理后的白血球計(jì)數(shù)。對(duì)兒科規(guī)格的裝置，使用一個(gè)PRC袋或全血袋，并對(duì)第一半袋內(nèi)容和代表第二半袋的第二樣品分別記下處理前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)。
對(duì)去除了白細(xì)胞的過濾器液流使用自動(dòng)計(jì)數(shù)器將帶來不正確的結(jié)果，因?yàn)樽詣?dòng)計(jì)數(shù)器被設(shè)計(jì)成在全血和正常PRC的正常白細(xì)胞含量的范圍下工作的。因此，自動(dòng)計(jì)數(shù)器的正常工作范圍是這里實(shí)例中達(dá)到的水平的10至100倍;因此，在這些低水平下的自動(dòng)計(jì)數(shù)器的數(shù)據(jù)是不可靠的，所以要使用常規(guī)的池計(jì)數(shù)技術(shù)用人工的方法來計(jì)數(shù)。
用了型號(hào)為ZMCoulter計(jì)數(shù)器來確定袋(即液流)的計(jì)數(shù)。用常規(guī)的離心法來確定紅細(xì)胞壓積。
對(duì)于本發(fā)明的這些實(shí)例，起動(dòng)時(shí)間是在用手或用加壓套對(duì)血袋或PRC袋施加約0.2公斤/厘米2的壓力時(shí)確定的。0.2公斤/厘米2的壓力是由試驗(yàn)被確定是在由三個(gè)隨機(jī)挑選的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員對(duì)血袋人工加壓所出現(xiàn)的壓力范圍內(nèi)。
起動(dòng)時(shí)間被定義為用流體充滿試驗(yàn)外罩以及流體充滿被倒轉(zhuǎn)的滴定室的1/3(近似為3毫升)所需的時(shí)間。
對(duì)于實(shí)例1-168，在試驗(yàn)期間的壓差按需要被調(diào)節(jié)為對(duì)成人裝置(62Cm2)保持4CC/分以及對(duì)兒科(32Cm2)裝置保持2CC/分的液流。如果在試驗(yàn)期間，維持所需的4或2CC/分液流所需的壓力達(dá)到100厘米的流體壓差，或約0.1公斤/厘米2，則保持在該壓力直至液流分別降到1或0.5CC/分以下，在此時(shí)終止試驗(yàn)。這樣，如果記下的最終液流對(duì)成人過濾器超過了1CC/分或者對(duì)兒科規(guī)格裝置超過了0.5CC/分，則所有的血液都已從血袋中抽出，而且裝置沒有被堵塞。如果在一次試驗(yàn)中該液流速度下降到上述極限或其下時(shí)，則認(rèn)為該裝置已被堵塞，并記下袋中的殘余重量。
對(duì)于實(shí)例169-210，試驗(yàn)期間的壓差按需要被調(diào)節(jié)成維持6CC/分的液流。如果在試驗(yàn)期間，維持6CC/分液流速度所需的壓力達(dá)到115厘米的液體壓差或約0.11公斤/厘米2，則保持在此壓力下直至液流降至1CC/分以下，此時(shí)終止試驗(yàn)。如果剩在袋中的PRC體積小于30CC，則認(rèn)為該過濾器已成功地通過了那個(gè)單位的PRC，因?yàn)檫@是由試驗(yàn)確定為臨床使用期間可能的結(jié)局。
從每個(gè)血袋或PRC袋中取出約5毫升的最少樣品，用于確定液流的特性。當(dāng)使用了不止一個(gè)單位的血或PRC，則它們被接續(xù)地輸送并被逐個(gè)地取樣和測(cè)試。
記下每微升(1微升＝1毫米3)液體的白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)。計(jì)數(shù)對(duì)應(yīng)的稀釋度從對(duì)較新鮮的血液1個(gè)計(jì)數(shù)＝100WBC變化到對(duì)使用10至14天陳血的試驗(yàn)1個(gè)計(jì)數(shù)＝50WBC。
除非另有說明，實(shí)例中使用的元件都是園盤形的，兒科規(guī)格裝置中使用時(shí)直徑為64.1毫米，而成人規(guī)格裝置中使用時(shí)，組件的直徑為88.9毫米?？偤穸葹閠e的這種疊層元件如前所述被組裝進(jìn)一個(gè)外罩中，兩個(gè)壓力件表面之間的間隙，即如圖1所示的入口板20上的凸脊26的尖端和出口板31上凸脊34的尖端之間的間隙為th。在刺破血袋后，通過手加到袋上的壓力或用加壓到近似0.2公斤/厘米2的壓力袋對(duì)過濾器加注血液，在這之后，全血和被裝填的紅細(xì)胞由于重力而被通過，并按前部分所講的方法進(jìn)行產(chǎn)品分析。
除非加以說明，否則由吸附引起的紅細(xì)胞損失太小以至無法檢測(cè)到。對(duì)于實(shí)例169-210，由于滯留量引起的損失可按(47th+12)CC計(jì)算。
利用改進(jìn)的OSUF2方法來確定過濾器介質(zhì)的孔徑，孔徑以99.9%的進(jìn)入顆粒被除去時(shí)的硬顆粒的直徑被記錄下來。用在進(jìn)行孔尺寸測(cè)量中的F2試驗(yàn)是Oklahoma州立大學(xué)(OSU)在七十年代發(fā)展的F試驗(yàn)的一種改進(jìn)型。在OSU試驗(yàn)中，讓一種適當(dāng)試驗(yàn)液體中的人為雜質(zhì)的懸浮液穿過試驗(yàn)過濾器，同時(shí)在試驗(yàn)過濾器的上游和下游對(duì)液體進(jìn)行連續(xù)取樣。用自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)器對(duì)5個(gè)或更多個(gè)預(yù)先選定的粒子直徑的含量進(jìn)行分析，并自動(dòng)記錄上游計(jì)數(shù)與下游計(jì)數(shù)之比。在過濾器工業(yè)領(lǐng)域里稱這個(gè)比值為β比。
以β為縱座標(biāo)，粒子直徑為橫座標(biāo)，畫出試驗(yàn)的5個(gè)或更多個(gè)直徑每一個(gè)的β比，通常在一張圖上，縱座標(biāo)是log刻度，而橫座標(biāo)是log2刻度。然后在各點(diǎn)之間給出一條平滑的曲線。從這一曲線上就能讀出在試驗(yàn)范圍內(nèi)的任何一個(gè)直徑的β比。按以下公式由β比可計(jì)算出在特定粒子直徑下的效率效率，百分比＝100(1-1/β)作為例子，如果β＝1000，效率＝99.9%。
除非另外說明，這里給出的實(shí)例中所引用的去除額定值是β＝1000下的粒子直徑，因此在所引用的去除額定值下的效率為99.9%。
在改進(jìn)的F2試驗(yàn)中，使用AC精細(xì)試驗(yàn)粉末(一種由ACSparkPlug公司提供的天然硅粉末)的水性懸浮液作為試驗(yàn)雜質(zhì)來確定從1至20-25微米范圍的效率。使用之前，攪拌水中的粉末懸浮液直到分散是穩(wěn)定的為止。試驗(yàn)流速是每平方呎過濾器面積每分鐘44至100升，在這個(gè)范圍里，試驗(yàn)結(jié)果不受影響。
適用于實(shí)例1-168的數(shù)據(jù)被給出如下(a)表A中給出了與制備方式有關(guān)及與這些實(shí)例的吸附和過濾能力有關(guān)的數(shù)據(jù)。
(b)表1至16給出了在通過過濾器處理血液制品時(shí)觀察到的特性。
表A的數(shù)據(jù)是如下給出的A欄列出了實(shí)例編號(hào)和給出血液數(shù)據(jù)的表號(hào)。
B欄列出了每個(gè)試驗(yàn)組件中所用的多個(gè)個(gè)別的過濾元件的順序。除非另有說明，實(shí)例1-168中上游的凝膠預(yù)過濾器元件(第1號(hào))包括了丙烯酸粘合的針穿孔的PET。其余的元件都由熔噴PBT做成。小顆粒去除元件包括有層2a，2b，2c，3和4，其中2a，2b，和2c被熱壓在一起形成一個(gè)分組件，而層3和4單獨(dú)地被熱壓在一起。層5是吸附元件，由熱壓形成單獨(dú)的一層。
C欄列出了纖維表面積，其單位為平方米/克。D欄列出了元件的表觀密度(堆積密度)，單位是克/CC。E欄列出了元件的厚度，單位是厘米。F欄列出了纖維表面積，單位是每一元件的平方米數(shù)(At＝Af×ρ×t×62)。G欄列出了從表面積的BET測(cè)量值計(jì)算的纖維直徑Dp(纖維直徑＝(0.345Af)-1微米)，唯一例外是凝膠預(yù)過濾器，它的纖維直徑是通過顯微鏡觀察估算出來的。H欄列出了由改進(jìn)的OSU F2試驗(yàn)確定的孔的尺寸，單位是微米，凝膠預(yù)過濾器的孔徑也是例外，它是由顯微鏡估算的。I欄列出了每一層的CWST值。
實(shí)例1-18是按表A所指出的那樣制造的，列出的CWST值是表面未改變的介質(zhì)的CWST值。
表2中給出的實(shí)例19-34也是用5層構(gòu)成的，在它們中，第一層與實(shí)例1-18是一樣的，小顆粒過濾器也與實(shí)例1-18的一樣，不同之處在于它被輻射接枝到CWST值為59達(dá)因/厘米。第5層預(yù)成型層與實(shí)例1-18的一樣，不同點(diǎn)在于它被輻射接枝成CWST值為65達(dá)因/厘米。
表3中給出的實(shí)例35-38是以與實(shí)例19-34一樣的方式制造的，所不同的是3號(hào)和4號(hào)層已被輻射接枝到CWST為75，而不是59，并且用具有CPDA-1添加劑的全血進(jìn)行試驗(yàn)，與實(shí)例19-34得出的結(jié)果相比較，第二個(gè)單元的平均效率明顯降低(因?yàn)槿荘RC的一種稀釋形式，所以用全血和用PRC得到的效率可以有意義地作比較)。
使用封裝的紅細(xì)胞對(duì)表4中給出的實(shí)例39-42進(jìn)行試驗(yàn)，實(shí)例39-42說明了增加實(shí)例19-34中各元件的CWST值所得到的效果。小顆粒去除元件的CWST值為81達(dá)因/厘米，而吸附元件的CWST值為75達(dá)因/厘米。與實(shí)例19-34相比，能力和效率都下降了。
表5中給出的實(shí)例43和44進(jìn)一步說明增加實(shí)例19-34中裝置的去除小顆粒元件和吸附元件CWST值的效果。實(shí)例43和44與實(shí)例19-34相同，差別僅在于它們的第二層的CWST值是81達(dá)因/厘米，第三層和第四層的CWST值都是77達(dá)因/厘米，以及吸附元件的CWST值為81達(dá)因/厘米。這些數(shù)據(jù)表明，PRC的第二個(gè)單元的效率大大地被降低。
表6中給出的實(shí)例45至48是用實(shí)例19-34的結(jié)構(gòu)進(jìn)行的，其差別僅在于將第二、第三、第四、和第五層的纖維表面改性成CWST超過94達(dá)因/厘米。這些數(shù)據(jù)表明，效率和能力兩者都比表2中對(duì)實(shí)例19-34報(bào)導(dǎo)的結(jié)果有所減少。
表1中的實(shí)例1-18，表2中的實(shí)例19-34，表3中的實(shí)例35-38，表4中的實(shí)例39-42，表5中的實(shí)例43-44，以及表6中的實(shí)例45-48，全都使用相同的基本結(jié)構(gòu)做成，但是具有自52達(dá)因/厘米(未改性)至大于94達(dá)因/厘米的CWST值的范圍。
獲得的結(jié)果從在52達(dá)因/厘米處的小于最佳值起改變到59-65達(dá)因/厘米處的最佳值，再變化到CWST值從65-75至大于95達(dá)因/厘米范圍中效率和能力都多少變差的值，實(shí)例19-34代表本發(fā)明的最佳結(jié)構(gòu)。
盡管如此，應(yīng)當(dāng)記住的是，所有這些實(shí)例都比當(dāng)前能得到的用于臨床施用紅細(xì)胞的裝置優(yōu)越。
以同樣的方式制備表7中給出的作為實(shí)例19-34的兒科規(guī)格的實(shí)例49-52，不同點(diǎn)如下在實(shí)例49中，省去了凝膠預(yù)過濾器;在實(shí)例50中還省去了第二層;在實(shí)例51中，除了省去上述兩層外還省去了第三層;在實(shí)例52中，僅用吸附元件。從表7中可以看出，每省去一層，在堵塞前通過的體積減少一些，從平均值為308毫升分別減至116，46，35和34毫升。于是清楚地證實(shí)了本發(fā)明分級(jí)孔預(yù)過濾系統(tǒng)的優(yōu)越性。
表8中給出的實(shí)例53至56是確定凝膠預(yù)過濾器最佳厚度范圍的部分研究，其作用是要除去凝膠和較大的顆粒以及懸浮在凝膠中的更小的顆粒。這些實(shí)例中使用了一種用23微米左右的纖維制的高蓬松的針穿孔的非紡織物，將它按比例地?zé)犷A(yù)壓到較小的厚度，然后在裝配時(shí)再進(jìn)一步壓縮成指出的厚度?？蓪⒈?中的數(shù)據(jù)與實(shí)例19-34的進(jìn)行比較，它們以相同的方式制備，只是預(yù)過濾器元件的厚度不同。數(shù)據(jù)表明在0.56毫米厚度及以下時(shí)，能力受損。
實(shí)例19-34的凝膠預(yù)過濾器元件的厚度為0.90毫米。對(duì)0.65和1.14毫米厚度進(jìn)行的一系列試驗(yàn)表明結(jié)果非常接近相同。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，最佳范圍是超過約0.6毫米的范圍。
沒有去探索在1.14毫米處試驗(yàn)之外的厚度范圍的上限。根據(jù)試驗(yàn)后的顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，用厚達(dá)2-3毫米的相當(dāng)厚的第一層仍能獲得良好的結(jié)果，但是不希望使用較大的厚度，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致了滯留量的增加。例如，在這些試驗(yàn)中使用的成人規(guī)格的外殼中(有效面積62Cm2)厚度增加1毫米，滯流體積增加6.2CC。任何的增加都是非常不希望的。
用具有在相同密度下但是用11毫克/厘米2的原始材料制的凝膠預(yù)過濾器元件的實(shí)例19-34進(jìn)行試驗(yàn)，然后通過試驗(yàn)后的顯微鏡檢查與8.8毫克/厘米2的元件進(jìn)行比較，可以看出，11毫克的元件，它更加厚了25%，提供了比必需的更加多的收集凝膠空間，基于這一點(diǎn)，用PET23微米纖維的最佳重量是8.8毫克/厘米2?？梢允褂酶偷闹亓浚菚?huì)有不能提供通過二單位PRC而不堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，而這正是本發(fā)明的目的。
凝膠預(yù)過濾器可以使用除23微米外的其它纖維直徑，只要平均孔徑保持在所希望的范圍里，如果使用了平均直徑不同于23微米的纖維，則可以通過下述公式以足夠的精度對(duì)直徑為d的纖維計(jì)算出提供近似相等孔徑的每單位面積的重量WW＝8.8 (d2)/529 毫克/厘米2以及20＜d＜26在凝膠預(yù)過濾器能有效工作的范圍內(nèi)精確地測(cè)量孔徑的方法是很不容易得到的，一個(gè)證實(shí)已被壓到0.9毫米厚度的已知材料具有本發(fā)明凝膠預(yù)過濾器所希望范圍內(nèi)的孔直徑的令人滿意的方法采用了以下的步驟通過將待試驗(yàn)的制成8.8毫克/厘米2的材料浸入異丙醇溶液中，然后將材料放進(jìn)一個(gè)容器中使之濕潤(rùn)，在該容器內(nèi)，試驗(yàn)厚度是0.075厘米，并且在監(jiān)測(cè)空氣流下可以在容器中施加空氣壓力。為了在上面討論的參數(shù)內(nèi)起作用，在0.5厘米3/秒的空氣流速下形成的壓力應(yīng)當(dāng)落在約3.5至約8.5厘米水柱的范圍里，最好在約4至約6.5厘米水柱之間。
實(shí)例57涉及到進(jìn)一步提高本發(fā)明裝置抗堵塞能力的方法。通過連續(xù)地，而不是階躍式地改變?nèi)コ☆w粒元件的孔尺寸可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
如表A指出的那樣制備實(shí)例58至65，而它們?cè)谔幚鞵RC時(shí)的特性在表9中給出。它的頭四層與實(shí)例19-34的頭四層相同。吸附元件由5層4.5微米的PBT纖維組成，這些纖維被輻射接枝成CWST為59達(dá)因/厘米，然后被熱預(yù)壓，形成密度為0.252克/CC，0.251厘米厚的單獨(dú)一個(gè)預(yù)成型層，對(duì)成人規(guī)格BET纖維表面積是1.77平方米，F(xiàn)2孔尺寸額定值或平均孔直徑是6.9微米。這5層總的纖維表面積是4.07平方米，總的體積是33.3CC。
表9中還給出的實(shí)例66至73類似于實(shí)例58至65，差別僅在于第三個(gè)預(yù)成型層是用4.5微米的纖維壓到0.069厘米的厚度和0.18克/CC的密度，F(xiàn)2孔徑額定值被估計(jì)為15微米而制成的;第四層是用4.5微米的纖維預(yù)壓到0.061厘米的厚度和0.21克/CC的密度，F(xiàn)2孔徑額定值被估計(jì)是12微米。
吸附元件包括有5層4.5微米直徑的織物層，它們已被輻射接枝成CWST為59達(dá)因/厘米，然后被熱壓成單獨(dú)一層密度為0.229克/CC以及F2孔徑額定值是7.4微米的厚0.277厘米的預(yù)成型層。得到的數(shù)據(jù)被表示在表9中。
將實(shí)例58至65和66至73的數(shù)據(jù)與在表10中的實(shí)例19至34和96至97的數(shù)據(jù)作比較，實(shí)例19-34的去除白細(xì)胞效率的特性顯然比實(shí)例58-65優(yōu)越，而實(shí)例58-65的這一特性又比實(shí)例66-73優(yōu)越。這是令人驚奇的，因?yàn)?8-65組和66-73組用于通過吸附去除白細(xì)胞的可利用的表面積是相等的，即兩者都有4.07平方米的纖維表面積。這兩組實(shí)例之間的重要差別是，實(shí)例58至65的5號(hào)元件的孔徑(6.9微米)要比實(shí)例66至73的(7.4微米)更小。因而認(rèn)為較小的孔徑改善了效率。在將實(shí)例組19-34與實(shí)例組58-65作比較時(shí)，肯定了這一結(jié)論。實(shí)例組19-34通過BET表面積測(cè)量法得到的表面積是3.29平方米，也就是說它小于實(shí)例組66-73的這一表面積(4.07平方米)，但是實(shí)例組19-34具有更好的效率。還有，實(shí)例組19-34的下游元件的孔尺寸(6.1微米)小于實(shí)例組66-73的這一尺寸(6.9微米)，于是可以得這樣的結(jié)論實(shí)例組19-34下游元件較小的孔尺寸是產(chǎn)生它的優(yōu)越性能的原因。
表10和15中表示的實(shí)例96和97進(jìn)一步提供了下游元件孔尺寸的這種效果的論據(jù)。如表A和10中指出的以及專門對(duì)表15的說明部分所指出的那樣，實(shí)例96和97的結(jié)構(gòu)與實(shí)例58-65只有以下的不同(a).吸附元件含有更少的纖維，該元件的組件具有3.13米2的總表面積。
(b).吸附元件的平均孔徑是6.6微米。
盡管實(shí)例96和97具有明顯更小的可供吸附利用的纖維表面積和更小的厚度(0.145至0.251厘米)，實(shí)例96和97卻具有比實(shí)例58-65更好的性能。這種改善的原因只能歸結(jié)于實(shí)例96和97的更小的孔徑。
按照與表2中的實(shí)例19至34一樣的方式制備表13中表示的實(shí)例103-106，所不同的是將吸附元件壓縮到較大的密度和較小的Dp(孔徑)。用從實(shí)驗(yàn)前2至4天抽出的血中得到的PRC來進(jìn)行這一實(shí)例組的每個(gè)密度的四次試驗(yàn)。這種比較新鮮的PRC引起堵塞的趨勢(shì)比陳血小，陳血至少被用于部分這里其它地方報(bào)導(dǎo)的試驗(yàn)中。
表13中的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)使用小到約4微米的孔尺寸和新鮮血液時(shí)，就能達(dá)到在堵塞發(fā)生之前通過兩個(gè)單位的PRC的目的。要附加說明的是，在這一組中的所有試驗(yàn)都表明100%地去除了白細(xì)胞。
于是，為了與使用前約4天或更短時(shí)間里抽取的血液中得到的PRC一起使用，孔徑的下限最好是4微米，下限為4.2微米更好。
因此，孔徑能強(qiáng)烈地影響去除白細(xì)胞的效率。這是一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗`背了通過纖維介質(zhì)去除白細(xì)胞僅與表面積有關(guān)的看法。如前面指出的那樣，雖然顆粒白細(xì)胞比紅細(xì)胞大，但是在正常全血中占所有白細(xì)胞20至40%的淋巴細(xì)胞在尺寸上與紅細(xì)胞是可以比擬的。
通過吸取這一發(fā)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)，與實(shí)例58-65相比，已可以降低血液滯留體積約8%，與實(shí)例66至73相比降低16%。這些減少是相當(dāng)可觀的，根據(jù)目前醫(yī)院的成本和血庫的價(jià)格，輸單獨(dú)一單位的血降低了費(fèi)用3至6美元。
表11中給出的實(shí)例74-78是在過濾器外罩內(nèi)PRC的流速為4CC/分下進(jìn)行的，有效液流面積為32厘米2，在這方面與兒科規(guī)格的裝置相同，但是流速和纖維介質(zhì)的總量與實(shí)例19-34成人規(guī)格的裝置(一個(gè)最佳結(jié)構(gòu))的相同。它是用8層來實(shí)現(xiàn)的;第一層和第二層與實(shí)例組19-34的第一層一樣;第三層類似于實(shí)例組19-34的第二層，但使用了15毫克/厘米2的纖維直徑為15，10，和7微米的介質(zhì)，將它們敷設(shè)好并熱壓成型成為0.15厘米厚的圓盤。第四、第五、第六和第七層類似于實(shí)例19-34的第3和第4層，只是將它們分別壓成密度為0.18，0.20，0.22和0.23克/CC的預(yù)成型層。第八層或最后一層在纖維直徑和密度上與19-34組相同，但是將兩倍重量的纖維壓成兩倍厚度的預(yù)成型層，即0.304厘米的預(yù)成型層。表11中表示了用PRC從這些組件的試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)?？梢钥闯?，在新鮮血液下其能力雖然勉強(qiáng)但已能勝任，但對(duì)起過幾天的陳血其能力是十分不足的。通過將這些數(shù)據(jù)與實(shí)例19-34的比較可知，在一個(gè)裝置中使用相同總量和相同類型的纖維、但裝置具有更大的橫截面積，優(yōu)點(diǎn)變得更明顯。
表12中給出的實(shí)例79至85表示了使用“Adsol血液”時(shí)得到的數(shù)據(jù)。除了這組實(shí)例外，所有用在實(shí)例中的全血和封裝的紅血球都是用CPDA-1處理過的血液操作的。CPDA-1是抗凝血?jiǎng)┖陀糜谠谙蚧颊咻斞獣r(shí)增加紅細(xì)胞保持有效的時(shí)間的營(yíng)養(yǎng)素的組合物。在CPDA-1全血或CPDA-1PRC中，紅細(xì)胞懸浮在血漿中;由于PRC中紅細(xì)胞濃度較高(紅細(xì)胞壓積一般在70%至80%的范圍)，因此它的粘性相當(dāng)高，由于這一緣故，對(duì)PRC的能力就趨于比對(duì)全血的能力要低，因?yàn)槿募t細(xì)胞壓積較低，所以粘度也低得多。
最近幾年里，開發(fā)出了一類新的血液制品，在這種產(chǎn)品里，在離心到紅細(xì)胞濃度接近100%后，將它們重新懸浮在包含防腐劑的鹽水中，與CPDA-1系統(tǒng)相比，防腐劑將紅細(xì)胞的有用壽命延長(zhǎng)了約7天。這種血液制品被稱為“在生理液介質(zhì)中懸浮紅細(xì)胞的制品”。Adsol系統(tǒng)是目前看來在美國(guó)有某些應(yīng)用的這樣一種系統(tǒng)。并且可以認(rèn)為是在美國(guó)，歐洲和日本的其它系統(tǒng)的代表。
由于這類血液產(chǎn)品只包含極小比例的原始血漿，而且紅細(xì)胞已重新懸浮在低粘度生理流體中，所以粘度甚至比全血的還低。實(shí)例79至85利用了實(shí)例66至73中使用的裝置形式，全都是在兒科用的裝置上進(jìn)行操作的，盡管實(shí)例79-85和66-73不是本發(fā)明的最佳形式，但是數(shù)據(jù)表明對(duì)Adsol血液的性能是完美無瑕的。
具有實(shí)例19-34，58至65，66至73和其它實(shí)例的裝置用具有CPDA-1抗凝血?jiǎng)┑娜M(jìn)行操作的。在能力和效率方面，一般類似于對(duì)Adsol血液報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)。
實(shí)例86至95被表示在表14上，實(shí)例90實(shí)際上未進(jìn)行;列入的數(shù)據(jù)是實(shí)例19至34的平均值。實(shí)例86至89和91至95進(jìn)行了，并且除了吸附元件的密度和厚度被改變外其余都類似于實(shí)例90，但是其重量保持不變。如在表14上可看出的那樣，孔徑是效率的一個(gè)重要決定因素，對(duì)于第一個(gè)單元的PRC，在7微米的孔徑下遷移87%至6.2微米孔徑下遷移99.2%，并在6.1微米下遷移100%。對(duì)于第二單元的PRC，白細(xì)胞去除效率以同樣的形式從6.7至7微米處的約70%到6.1微米處的99.6%以及到6.0微米處的100%。由這些數(shù)據(jù)可以看出，對(duì)于使用25毫克/厘米2、直徑2.6的纖維制造的一個(gè)裝置的吸附元件來說，孔徑最佳上限是6.7微米左右，而最好的上限是6.3微米。
在約6.1微米的孔徑以下，這一組的所有實(shí)例對(duì)兩個(gè)單位的PRC都顯示出基本上100%的白細(xì)胞去除效率，并且在低至5.5微米下雖然有某些堵塞的情形，但仍看到令人滿意的數(shù)據(jù)。因此，較好的孔徑范圍是約5.5至6.7微米，而在約5.8至6.3微米的范圍更好。
表15給出了實(shí)例96至101，并在表A中對(duì)它們作了描述。這些實(shí)例除了下游層是用三層而不是五層4.5微米的纖維熱壓到所指出的厚度和密度外，與實(shí)例58至73是以同樣的方式制備的。兒科規(guī)格中這五個(gè)元件的全部表面積是1.51米2，作為比較，成人規(guī)格中計(jì)是3.13米2(參照表10)。如在表15中可以看出的，在孔徑低于約6.6微米的情況下，第一單位和第二單位兩者都得到100%的去除效率;這可以在表10中與實(shí)例58-65的密度為0.255克/CC和孔徑為6.9微米更低效率開始處進(jìn)行比較，以及與實(shí)例66-73的密度為0.229克/CC和孔徑為7.4微米的更低效率進(jìn)行比較。從這些數(shù)據(jù)可以看出，孔徑上限較好的數(shù)值是約7.5至8微米，更好的數(shù)值是6.6微米。低于6.6微米以下，效率保持在100%，但堵塞可能性看來增加了。因此，5左右至5.5微米是較好的下限，而6至6.5微米是更好的下限。
總括起來，實(shí)例19-34、58-65，66-73，86-95，以及96-101指出了一個(gè)5.0至8微米的最佳F2孔徑范圍以及6至6.7微米的更好的范圍。下面要更詳細(xì)地討論這些最佳極限。
孔徑的最佳極限回顧實(shí)例1-107的數(shù)據(jù)時(shí)，為了確定孔徑的最佳范圍，得出一系列的結(jié)論。
(a).根據(jù)表13中的實(shí)例102-106(只用新鮮的PRC試驗(yàn))，4微米的下限較好，最好是4.2微米。
(b).根據(jù)表14中的實(shí)例86至95，看出6.7微米的上限較好，6.3微米更好。較好的下限是5.5微米，5.8微米更好。
(c).表10中列出的數(shù)據(jù)表明最佳范圍不窄于6.1至6.6微米;而且，因?yàn)楸?中的實(shí)例66-73的結(jié)果比本文中的任何產(chǎn)品要好得多，所以一個(gè)7.4微米的次最佳上限是合理的。
(d).最后，對(duì)實(shí)例19-34，58-65，66-73，86-95和96-100一起審查，結(jié)果表明一個(gè)較好的范圍是5至8微米，6至6.7微米更好。
就下限而論，因?yàn)橐恍﹥?nèi)科醫(yī)生寧愿對(duì)像地中海貧血癥這樣的疾病患者只使用新鮮血液，所以最佳下限孔徑應(yīng)是4微米。
與上面列出的其它因素一起考慮，最佳的范圍是4至8微米。這一范圍的較低部分最好用新近抽得的PRC時(shí)使用，而其高端，最好用陳血時(shí)使用。
除了用來制造凝膠預(yù)過濾器的介質(zhì)已被洗滌和漂洗因而不含表面活性劑外，按照與實(shí)例19-34相同的方式制備實(shí)例107-168中使用的裝置(見表16)。實(shí)例107-119在沒有表面改性下制備的，并具有52達(dá)因/厘米的CWST值。實(shí)例120-168包含的元件除凝膠預(yù)過濾器外其它元件都被輻射接枝(用HEMA和MA的混合物以及少量幫助濕潤(rùn)的叔丁醇)使它們的CWST值改進(jìn)到63至109達(dá)因/厘米的范圍。除了凝膠預(yù)過濾器沒有表面活性劑和它們不同的CWST值外，實(shí)例120至168與實(shí)例19至34在結(jié)構(gòu)上是相同的。
所有的實(shí)例107-168對(duì)通過的第一單位PRC都顯示出100%的白細(xì)胞去除效率，對(duì)于第二單位PRC，表16中列出的每一組的平均值都超過96%。
在表16中可看出，在過濾器介質(zhì)的CWST值低于75達(dá)因/厘米時(shí)，通過兩個(gè)單位PRC之前堵塞的可能性較大。這可能和PRC的表面張力有關(guān)，如前面指出的那樣，對(duì)血漿來說已報(bào)導(dǎo)表面張力是73達(dá)因/厘米，對(duì)紅細(xì)胞是64.5達(dá)因/厘米。
以表16的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，過濾器介質(zhì)CWST的最佳值是超過63達(dá)因/厘米;超過70達(dá)因/厘米則更好，超過75達(dá)因/厘米還要好。但應(yīng)當(dāng)注意的是，所有這些實(shí)例的數(shù)據(jù)都比現(xiàn)在市場(chǎng)上有的任何產(chǎn)品更好。
在制備實(shí)例1-210的過程中，制造了CWST值為54達(dá)因/厘米的過濾器組件，并試驗(yàn)獲得滿意的結(jié)果;然而，與未被處理過的PBT纖維只相差2個(gè)單位的CWST值被認(rèn)為是對(duì)于保持始終如一的性能是臨界性的，因而54達(dá)因/厘米是CWST的一個(gè)次最佳值。
對(duì)實(shí)例169及其以后的實(shí)例中使用的針穿織物在使用之前進(jìn)行清洗以除去纖維潤(rùn)滑劑，用水清漂，然后干燥。除非另外說明，要將所用的熔噴織物進(jìn)行輻射接枝以獲得64達(dá)因/厘米的CWST值。
用一個(gè)7.7厘米的平臺(tái)并在施加4.3克/厘米2壓力下測(cè)量預(yù)成型件的厚度。
表17中給出的用于實(shí)例169-186的過濾器組件包括了三個(gè)預(yù)成型件。
對(duì)第一個(gè)預(yù)成型件，將23微米的上述針穿非紡織物熱壓到0.076厘米。對(duì)第二個(gè)預(yù)成型件，將一層23微米平均纖維直徑、0.0077克/厘米2的針穿非紡織物鋪放到一層20微米平均纖維直徑、0.0081克/厘米2的未接枝的熔噴織物上，組裝時(shí)將兩者熱壓到0.102厘米的厚度。按指出的順序?qū)⑸鲜鰞蓚€(gè)預(yù)成型件組合在一起。用異丙醇預(yù)濕潤(rùn)，以0.5厘米3/秒通過空氣;十個(gè)這樣的組件的壓力降在5至7厘米水柱的范圍。
對(duì)第三個(gè)預(yù)成型件，使用了七層熔噴織物。按照順序它們是一層3.5微米直徑;0.0069克/厘米2的纖維層;一層0.0052克/厘米2的3.0微米直徑的纖維層;一層0.0063克/厘米2的2.6微米直徑的纖維層;以及四層0.0061克/厘米2、2.4微米直徑的纖維層，組裝時(shí)將所有七層壓到0.296厘米的厚度，其平均密度是0.145克/CC。
在以上結(jié)構(gòu)中，第一和第二個(gè)預(yù)成型件一起組成了一個(gè)第一元件，稱為凝膠預(yù)過濾器元件。第三個(gè)預(yù)成型件的頭三層構(gòu)成了小顆粒去除元件，雖然這一元件也有助于通過吸附去除白細(xì)胞。第三個(gè)預(yù)成型件的最后四層組成了吸附元件。
為了能確定組成去除小顆粒元件這三層的孔徑以及吸附元件的孔徑，在熱壓前在這三層去除小顆粒層的每一層上面放置一層一個(gè)有開口的未接枝的分離園盤。0.04厘米厚的分離園盤具有比100微米左右還大的平均孔徑，因此對(duì)該組件的性能無明顯的影響，只是厚度增加了3×0.004＝0.012厘米。在實(shí)例169-210中全部用了這樣制備的過濾器組件。通過這樣的方式，很容易將這些層分開以便通過OSU-F2試驗(yàn)來決定它們的孔徑。第三個(gè)預(yù)成型件的第一、二和三層的孔徑分別是19，16，13微米，其余四層的孔徑在六個(gè)樣品組中有所變化，從6.5微米到8.2微米。三個(gè)預(yù)成型件在組裝時(shí)的總厚度te是0.474厘米，這三個(gè)預(yù)成型件被組裝進(jìn)凸脊到凸脊之間的間隙為0.444厘米的外殼中，由此可知，該元件組件被壓縮到0.444厘米。
表17中給出的實(shí)例169-174是使用24天的陳血進(jìn)行的。所有的6個(gè)試驗(yàn)都成功地滿足了上面指出的標(biāo)準(zhǔn)(即在壓差為115厘米水柱和流速＜1CC/分下殘余量小于30CC)。
實(shí)例175-180是用平均時(shí)間為34.5天的PRC進(jìn)行的;六個(gè)試驗(yàn)中有五個(gè)滿足了整套標(biāo)準(zhǔn)。
用兩天陳的PRC進(jìn)行試驗(yàn)的實(shí)例181-186滿足了全部標(biāo)準(zhǔn)，而且更重要的是，它們對(duì)第一單元的PRC顯示出100%的白細(xì)胞去除效率，對(duì)第二單元的PRC，平均效率為98.8%。
實(shí)例1-168描述了用于從PRC中去除白細(xì)胞的裝置，但是這些實(shí)例主要是針對(duì)用較新鮮的(新近抽出的)PRC，并且更好地適用于使用新鮮PRC的應(yīng)用場(chǎng)合。在列出的用在實(shí)例1-168中所有超過100個(gè)單位的PRC中，本發(fā)明主題型式的過濾器僅使用了6個(gè)超過20天陳的PRC。在這六個(gè)當(dāng)中，有兩個(gè)使用了29天和30天陳的PRC，它們?cè)谕瓿奢斔?單位的PRC之前就發(fā)生了堵塞。
在美國(guó)醫(yī)院的實(shí)踐中，用CPDA-1抗凝的PRC只允許最多存放35天還可使用。了解美國(guó)醫(yī)院這種做法的人士對(duì)所用的超過15-20天的CPDA-1PRC的比例有疑問，他們估計(jì)的平均值是40%。一些權(quán)威人士估計(jì)，所有的輸血中有大約80%使用了兩個(gè)單元的PRC，其余的僅用一個(gè)單元。對(duì)大多數(shù)醫(yī)院來說，要具有兩種白血球去除裝置，一個(gè)用于較新鮮的PRC，另一個(gè)用于較陳的PRC，這是不太實(shí)際的。因此，為了更加實(shí)用，在醫(yī)院臨床使用的一個(gè)裝置應(yīng)當(dāng)至少很少發(fā)生在輸送完兩個(gè)完整的血單位之前就堵塞該裝置的情況，即使這些單位的血接近或處于超過就不能再輸血的過期極限。同一個(gè)裝置必須對(duì)所有期限的PRC都有高的去除效率，對(duì)通過的第一單位最好超過99.5%至99.9%，對(duì)通過的第二單位最好超過95%至99%。
用于實(shí)例1-168的試驗(yàn)物品相似于用于實(shí)例169-210中的試驗(yàn)物品，它們都使用了相同的纖維直徑和重量的針穿非紡織物來制造凝膠預(yù)過濾器，并且熔噴部件一般在孔尺寸范圍和CWST值方面也相似，但在這些部件的使用方式上不同。
實(shí)例1-168的凝膠預(yù)過濾器使用了單獨(dú)一層針穿孔的非紡織物，但實(shí)例169-210的預(yù)過濾器元件除了是熔噴織物的第三層外，最好用二層針穿孔的非紡織物。而且實(shí)例169-210的凝膠預(yù)過濾器的密度比實(shí)例1-168的密度大得多，孔徑也相應(yīng)地較小。
在表18顯示的實(shí)例187-199中，是將實(shí)例1-168的凝膠預(yù)過濾器和實(shí)例168-186的去除小顆粒預(yù)過濾器以及吸附元件組合在一起進(jìn)行試驗(yàn)的，通過將這種組合件組裝到一個(gè)具有tn＝0.372厘米的試驗(yàn)外殼中，如實(shí)例1-168那樣，凝膠預(yù)過濾器元件被壓縮到0.09厘米。
于是實(shí)例187-199和實(shí)例169-187在去除小顆粒預(yù)過濾器元件和吸附元件的結(jié)構(gòu)方面是相同的，只是凝膠預(yù)過濾器有所不同。用于試驗(yàn)的PRC的平均時(shí)間對(duì)兩者來說基本相同，分別為29.2和29.3天。實(shí)例169-186的凝膠預(yù)過濾器，在92%的成功率下，僅有1/12被堵塞的可能性。實(shí)例1-168的凝膠預(yù)過濾器，在58%的成功率下，僅有5/12被堵塞的可能性，因此，清楚地證實(shí)了實(shí)例169-186在用較陳的PRC情況下的優(yōu)越性。
與實(shí)例1-168相比，實(shí)例169-198的吸附元件的孔徑較大，最佳的孔徑范圍超過6.5微米;實(shí)例1-168表明的孔徑最佳范圍分別是超過4.5和5.5微米。
表19中顯示的實(shí)例199-210表明了用較小孔徑的吸附元件對(duì)成功地通過兩單位較陳的PRC的能力影響。實(shí)例199-210以與實(shí)例169-186相同的方式制備，所不同的是將組成去除小顆粒元件和吸附元件的預(yù)成型件熱壓到0.192克/CC平均密度，并且在三次試驗(yàn)中吸附元件的孔徑為5.1，5.2和5.2微米，這是在實(shí)例1-168用新鮮PRC下得出的最佳范圍內(nèi)。
調(diào)整實(shí)例199-210所用的外殼的th設(shè)定值，使得凝膠預(yù)過濾器在組裝時(shí)被壓縮到和實(shí)例169-186相同的厚度。
用在實(shí)例199-210中的PRC的平均時(shí)間是29.2天，數(shù)據(jù)表明，在25%的成功率下，9/12被堵塞。將其與對(duì)實(shí)例169-180的92%成功率進(jìn)行比較，表明希望的是實(shí)例169-186的較大的孔徑。因此，本發(fā)明的最佳孔徑范圍是大于5.2微米。
就該范圍的上限而論，相信吸附元件的孔徑應(yīng)當(dāng)能夠增加到10微米以上而能保持基本相同的效率;但是未去探索8.2微米以上的范圍，原因是不希望增加滯留體積來換取在用很陳的血時(shí)更加少的堵塞情況的好處。盡管如此，應(yīng)當(dāng)理解，一個(gè)具有孔開口大于8.2微米，或大于10微米的裝置都仍落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
人血，包括體內(nèi)和體外血兩者，在某些場(chǎng)合下會(huì)形成“紅細(xì)胞錢串”，一個(gè)適用于下述情況的術(shù)語即7.5微米直徑2至3微米厚的紅細(xì)胞相互粘連，形成一個(gè)像一卷硬幣的幾何構(gòu)形。由于病毒感染，例如流感或普通感冒使得紅細(xì)胞錢串在人體內(nèi)有形成的趨勢(shì)，并且存在一些看法，認(rèn)為紅細(xì)胞錢串不能穿過循環(huán)系統(tǒng)較小的毛細(xì)管，伴隨感染引起肌肉的不舒服感。在人體內(nèi)，直徑小于7.5微米的毛細(xì)管在正常條件下能讓紅細(xì)胞自由地通過，因?yàn)閱蝹€(gè)的細(xì)胞容易變形。如果較陳的血趨于形成紅細(xì)胞錢串，那么這一現(xiàn)象就可以算是要求較大孔徑的原因，從而能防止本發(fā)明吸附元件被較陳的血液堵塞。
在本申請(qǐng)的前面，曾提到過“…去除白細(xì)胞是通過吸附而不是通過過濾來實(shí)現(xiàn)的，這一點(diǎn)已被廣泛接受。”但是本發(fā)明公開的內(nèi)容肯定了白細(xì)胞是通過吸附去除的，但也導(dǎo)致了如下的發(fā)現(xiàn)特別是對(duì)最近抽取的PRC來說，白細(xì)胞也可以以相同的或更高的效率并且減少了由于滯留引起的血損失下通過吸附和過濾的聯(lián)合作用被去除，其條件是裝置的最后一個(gè)元件的孔尺寸是在最佳范圍內(nèi)，而且要已經(jīng)提供足夠的預(yù)過濾以防止從血庫收到的PRC中的凝膠，小顆粒和其它組分抵達(dá)該最后一個(gè)元件。
表AABCDEFGHIJAft1At平均纖維 Dp達(dá)因/厘米實(shí)例號(hào)元件順序米2/克克/cc 厘米米2直徑、微米 (微米) 注1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)2a0.19.09151-18 2b 0.29 0.30 .076 .14 10 15 52(2)(表1)2c0.410.197對(duì)成人規(guī)格裝置的53 0.64 0.20 .064 0.51 4.5 13 52(2)個(gè)元件的總表面積為4 0.64 0.23 .056 0.51 4.5 9 52(2)3.29平方米(3)5 0.99 0.167 0.152 1.77 2.6 6.1 52(2)19-57表2-8見正文1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)2a0.19.09152b0.29.30.076.1410155958-652c0.410.197對(duì)成人規(guī)格裝置的5(表9)30.640.20.0640.514.51359個(gè)元件的總表面積為4 0.64 0.23 .056 0.51 4.5 9 59 4.07平方米(3)51.770.252.2512.554.56.9591 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)2a0.19.091566-732b0.290.30.076.14101559(表9)2c0.410.197對(duì)成人規(guī)格裝置的5個(gè)30.640.18.0690.514.51559個(gè)元件的總表面積為40.640.21.0610.514.512594.07平方米51.770.2290.2772.554.57.45974-95(表11、12和14)見正文1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)* t Do2a0.19.0915960.2700.1456.696-1012b0.290.30.076.14101559970.2700.1456.6(表15)2c0.410.197980.2800.1376.130.640.18.0690.514.51559990.2800.1376.140.640.21.0610.514.512591000.2960.1305.650.83**1.534.5*591010.2990.1305.65個(gè)元件總表面積為3.1M2(3)102-106(表13)見正文(1)顯微鏡估算值(2)未經(jīng)改性的表面(3)對(duì)于成人規(guī)格的裝置









表10 ＊估算的數(shù)據(jù)


表13實(shí)例號(hào)密度, 厚度, 被堵塞的試驗(yàn)的 F2孔徑,克/cc厘米百分?jǐn)?shù)%微米102*0.17 0.152 0 6.11030.190.13704.71040.210.12404.21050.230.112253.81060.250.102503.6＊實(shí)例19-34數(shù)據(jù)的平均值


表1612345CWST實(shí)例號(hào)達(dá)因/厘米在堵塞前通過的單位數(shù)012(noclogging)107-11952139119-125630312126-140751014141-156870016157-1681090111



權(quán)利要求
1.一種用于去除血液制品中白細(xì)胞含量的裝置，該裝置包括至少一種第一元件和一種第二元件，該第二元件具有比第一元件更小的孔徑，所述第二元件包含一個(gè)CWST值在53和90達(dá)因/厘米之間的除白細(xì)胞元件。
2.一種用于去除血液制品中白細(xì)胞含量的方法，該方法包括使所述血制品通過一個(gè)第一元件和一個(gè)第二元件，該第二元件具有比第二元件更小的孔徑，所述第二元件包含一個(gè)CWST值在53和90達(dá)因/厘米之間的除白細(xì)胞元件。
全文摘要
一種用于去除血液制品中白細(xì)胞含量的裝置，包括至少有第一、第二和第三預(yù)成型的多孔元件，該第二元件插在第一和第三元件之間，每個(gè)接續(xù)的元件具有比它前面一個(gè)更小的孔直徑，該第一元件有除凝膠器，該第二元件有除小顆粒器，而該第三元件有除白細(xì)胞器。
文檔編號(hào)A61M1/02GK1098945SQ93121090
公開日1995年2月22日 申請(qǐng)日期1993年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月20日
發(fā)明者戴維·B·帕爾 申請(qǐng)人:帕爾公司