專(zhuān)利名稱：經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物及其藥劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提高藥物的經(jīng)皮膚的吸收性能，而且對(duì)皮膚具有低刺激性的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物及其藥劑組合物。
對(duì)于藥物的給藥方法來(lái)說(shuō)，已知有現(xiàn)有的口服給藥、直腸給藥、皮內(nèi)給藥、靜脈給藥等方法，其中，口服方法被廣泛的使用著。但是，在口服給藥的情況下，據(jù)認(rèn)為有以下缺點(diǎn)，即藥物吸收后，在肝臟內(nèi)容易接受一次代謝，或給藥后一時(shí)性藥物濃度超出需要程度的濃度等的缺點(diǎn)。另外，對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，有很多關(guān)于引起胃腸障礙、嘔吐感、食欲不振等副作用的報(bào)導(dǎo)。
因此，近年來(lái)，以消除這樣的口服給藥的缺點(diǎn)為目的，作為能夠安全，而且持續(xù)地吸收藥物的方法、采用了經(jīng)皮膚給藥的方法、以為人們所注目，從而，促進(jìn)了外用劑的開(kāi)發(fā)，其制品也已經(jīng)問(wèn)世。但是，這種經(jīng)皮膚給藥的制劑的藥物的經(jīng)過(guò)皮膚的吸收性尚不充分的情況還很多，實(shí)際情況是，并不能說(shuō)已經(jīng)充分地達(dá)到了目的。
也就是說(shuō)，由于正常皮膚本來(lái)就具有防止異物侵入體內(nèi)的屏障功能，因此在多數(shù)情況下，如果，在通常的經(jīng)皮膚給藥的制劑中，單獨(dú)地使用通常的基劑，那么則所配合的藥物有效成分就難以充分地經(jīng)過(guò)皮膚而被吸收。因此，需要想辦法控制通過(guò)皮膚角質(zhì)層的藥物滲透性，來(lái)提高藥物的經(jīng)皮膚的吸收性。因此，一般性地進(jìn)行了基劑中配合所謂經(jīng)皮膚吸收促進(jìn)劑的試驗(yàn)工作。例如，對(duì)于與低級(jí)烷基酰胺配合的吸收促進(jìn)劑來(lái)說(shuō)，已經(jīng)提出的方案有將二甲替乙酰胺和二醇、異丙醇、肉豆蔻酸異丙酯等(美國(guó)專(zhuān)利3，472，931號(hào)公報(bào))或2-吡咯烷酮和適當(dāng)?shù)挠汀⒅辨溨舅岷痛嫉孽ミM(jìn)行配合的例子(美國(guó)專(zhuān)利4，017，641號(hào)公報(bào))，將低級(jí)醇和碳原子數(shù)為7～20的醇、碳原子數(shù)為5～30的脂肪酸烴、碳原子數(shù)為19～26的脂肪族羧酸的醇酯、碳原子數(shù)為10～24的單或二醚、碳原子數(shù)為11-15的酮和水配合的例子(特開(kāi)昭61-249934號(hào)公報(bào))等。
但是，在這些原有的吸收促進(jìn)劑和吸收促進(jìn)組合物的場(chǎng)合中，關(guān)于其對(duì)皮膚的安全性方面還不能說(shuō)是充分的。另外，也提出了低刺激性的吸收促進(jìn)組合物的方案(特開(kāi)平2-115131號(hào)公報(bào))，但是，在這種場(chǎng)合，對(duì)于對(duì)乙醇敏感性高的被檢者來(lái)說(shuō)，也確認(rèn)了對(duì)給藥部位的皮膚有刺激性。
從這種情況來(lái)看，對(duì)于經(jīng)過(guò)皮膚給藥的方法來(lái)說(shuō)，其藥物的實(shí)際使用尚不充分、對(duì)于制劑中的藥物穩(wěn)定性、經(jīng)皮膚的吸收性、及低刺激性、藥效的顯現(xiàn)性來(lái)說(shuō)，還不能進(jìn)一步的得到滿足。
例如，三蝶酰素(ツロブテロル)是選擇性的具有支氣管擴(kuò)張作用的β-刺激藥，已知它可以作為由支氣管哮喘、慢性支氣管炎、氣道阻塞性障礙所引起的呼吸困難等的治療劑，一般來(lái)說(shuō)被作成片劑·干糖漿經(jīng)口服給藥，但是，口服給藥的三蝶酰素(ツロブテロ-ル)的制劑、會(huì)產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速或心律數(shù)增加等循環(huán)系統(tǒng)的副作用、頭痛、興奮及眩暈等精神神經(jīng)系統(tǒng)的副作用、或嘔吐、食欲不振等胃腸系統(tǒng)的副作用、這些副作用的原因被認(rèn)為是由于口服給藥之后、一時(shí)性的藥物在血中的濃度上升的緣故。此外，在口服制劑的情況下，其發(fā)生作用的持續(xù)性也是不充分的，因此會(huì)發(fā)生在凌晨頻繁發(fā)病的情況，所以不能獲得充分治療效果的情況。因此，作為消除這種缺點(diǎn)的對(duì)策是希望有一種通過(guò)經(jīng)皮膚給藥來(lái)使三蝶酰素(ツロブテロ-ル)在血中的濃度長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)穩(wěn)定的制劑，作為這樣一種制劑，提出了將三蝶酰素(ツロブテロ-ル)制成經(jīng)過(guò)皮膚給藥的外用劑的方案(特開(kāi)昭63-10716號(hào)公報(bào))，這些制劑是通過(guò)使用以膏和貼敷劑為主體的新型劑型來(lái)抑制藥物給藥后的一時(shí)性的在血中濃度的上升的。另外，以促進(jìn)藥物經(jīng)皮膚的吸收作為目的，可以舉出在由低級(jí)醇、碳原子數(shù)為7～20的醇或碳原子數(shù)為5-30的脂肪族烴等及水所構(gòu)成的組合物中，含有藥效成分的例子(特開(kāi)昭61-249934號(hào)公報(bào))，在該例子中，還披露了可適宜于作為軟膏、硬膏、洗劑、粘著帶劑、含浸劑、膠凝劑等各種制劑來(lái)使用。此外，由合成橡膠的聚異丁烯和藥效成分三蝶酰素(ツロブテロ-ル)的組成所制得的粘著劑，也已經(jīng)公開(kāi)了(特開(kāi)平4-99720號(hào)公報(bào))。
但是，即使是這些原有的方法和其組合物等，就其對(duì)于制劑中藥物的穩(wěn)定性、經(jīng)皮膚的吸收性及刺激性或?qū)τ谒幮У娘@現(xiàn)性來(lái)說(shuō)還仍然不能充分地滿足要求。
這樣的情況，不只局限于上述的三蝶酰素(ツロブテロ-ル)的場(chǎng)合，而是各種藥物的使用中需要解決的共同的課題。
本發(fā)明，為了解決如上所述的現(xiàn)有技術(shù)的課題，其目的是提高藥物的經(jīng)皮膚的吸收性，且并提供對(duì)給藥部位的皮膚刺激性低的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物和使用該基劑組合物的穩(wěn)定性優(yōu)良的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
本發(fā)明，為了解決上述課題，提供了經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其特征在于，該基劑組合物是由低級(jí)醇10-60%(重量)、保濕劑10～50%(重量)、水10-70%(重量)、刺激降低劑0.1-15%(重量)以及吸收促進(jìn)劑0.1～15重量%所組成的。
此外，本發(fā)明還提供了在上述基劑組合物中配合了藥物而構(gòu)成的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
也說(shuō)是說(shuō)，使由低級(jí)醇、保溫劑、水、刺激降低劑及吸收促進(jìn)劑所構(gòu)成的上述基劑組合物中含有藥物，而后通過(guò)向皮膚給藥，來(lái)使藥物更有效地被吸收，同時(shí)，降低對(duì)給藥部位的刺激性。
在本發(fā)明中，提供了作為由如上所述的特有的配合比例構(gòu)成的特定成分的組合物的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物和使用該基劑組合物配合了藥而成的藥劑組合物，而對(duì)于這種情況下的組分，對(duì)于低級(jí)醇來(lái)說(shuō)，可以使用碳原子數(shù)大約為1～5的脂肪族醇，例如，乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等，其中，以乙醇或異丙醇為較好。這些低級(jí)醇可以使用一種或二種以上。另外，對(duì)于保濕劑來(lái)說(shuō)，可以使用脂肪族多元醇或糖醇等。對(duì)于這些例子來(lái)說(shuō)，作為較好的可以舉出的有山梨糖醇、聚乙二醇、雙甘油、丙二醇、1，2-丁二醇、二丙二醇、吡咯烷酮鈉、羧酸酯、乙基卡必醇、D-木糖醇、甘油、透明質(zhì)酸的一種以上的組分作為合適的例子，其中，特別好的是甘油或聚乙二醇。對(duì)于水組分來(lái)說(shuō)，以制成pH值為6～7的緩沖液為好，另外，對(duì)于刺激降低劑來(lái)說(shuō)，作為刺激降低效果優(yōu)良的組分，可以使用中鏈或長(zhǎng)鏈的脂肪酸酯或山梨糖醇脂肪酸酯或其混合物，其中，具有特別顯著的刺激降低效果的組分為甘油單油酸酯、甘油單月桂酸酯、或山梨糖醇酐單月桂酸酯、或它們的混合物。
作為吸收促進(jìn)劑來(lái)說(shuō)，較好的是中鏈或長(zhǎng)鏈的脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸酯、其碳原子數(shù)為7～20左右的組分可以很好地使用。特別是，月桂醇及肉豆蔻醇顯示出特別高的吸收促進(jìn)作用，而且，對(duì)皮膚的刺激性也比較小，可以很好的加以使用。
關(guān)于這些配合組分在本發(fā)明中，分別為下述的比例低級(jí)醇為10-60%(重量)、保濕劑為10-50%(重量)、水為10-70%(重量)、刺激降低劑為0.1～15%(重量)、及吸收促進(jìn)劑為0.1-15%(重量)，較好的是，低級(jí)醇為10-40%(重量)、特別好的是低級(jí)醇為15～30%(重量)。作為水組分來(lái)說(shuō)，以20～70%(重量)為好，特別好的是30～50%(重量)。
對(duì)于甘油、聚乙二醇等保濕劑來(lái)說(shuō)，以20-40%(重量)為好，特別好的是20～30%(重量)對(duì)于甘油單油酸酯、甘油單月桂酸酯等的刺激降低劑來(lái)說(shuō)，以1～10%(重量)為好，特別好的是3～10%(重量)。
對(duì)于脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯等吸收促進(jìn)劑來(lái)說(shuō)，以0.1～10%(重量)為好，特別好的是0.2～5%(重量)。
對(duì)于作為基劑組合物的必要組分的低級(jí)醇來(lái)說(shuō)，確認(rèn)了其濃度如果超過(guò)60%(重量)，進(jìn)一步超過(guò)30%(重量)時(shí)，對(duì)所使用部位的皮膚的刺激，其刺激程度有隨著低級(jí)醇的濃度的增加而增大的傾向。另外，如果低級(jí)醇的濃度不足10%(重量)，進(jìn)一步不足15%(重量)時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)所使用部位的皮膚的刺激，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在基劑中所配合的藥物對(duì)皮膚的滲透性的促進(jìn)作用。在保濕劑的濃度超過(guò)50%(重量)，進(jìn)一步超過(guò)30%(重量)的情況下，發(fā)現(xiàn)藥物的經(jīng)皮膚的滲透性有顯著降低的傾向。在保濕劑的濃度不足10%(重量)，進(jìn)一步不足20%(重量)的制劑中，發(fā)現(xiàn)了對(duì)所使用部位的皮膚的刺激。
另外，對(duì)于吸收促進(jìn)劑來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)隨著其濃度的增加、藥物的經(jīng)皮膚的滲透性也增加，對(duì)于吸收促進(jìn)劑超過(guò)15%(重量)，進(jìn)一步超過(guò)5%(重量)的制劑來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)了對(duì)所使用的部位的皮膚的刺激。
此外，對(duì)于刺激降低劑來(lái)說(shuō)，在其不足0.1%(重量)、進(jìn)一步不足3%(重量)時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其效果，但是如果超過(guò)15%(重量)，則發(fā)現(xiàn)對(duì)所使用部位的皮膚的刺激。
對(duì)于由這樣的配合所構(gòu)成的本發(fā)明的基劑組合物來(lái)說(shuō)，其pH值調(diào)整為4～9的范圍，而以調(diào)整為4～7.5的范圍為較好。
對(duì)于在上述經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物中所用的本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物的藥物來(lái)說(shuō)，只要是能經(jīng)皮膚吸收的藥物，其種類(lèi)就沒(méi)有特別的限制，可以舉出的有，例如，催眠·鎮(zhèn)靜劑(硝基安定、巴比妥等)、解熱消炎鎮(zhèn)痛劑(苯酮苯丙酸、消炎痛、テトテロク、ロキソブロフエン、デニダッブ等)、興奮·覺(jué)醒劑(脫氧麻黃堿、美解眠等)、精神神經(jīng)用劑(眠爾通、丙咪嗪等)、局部麻醉劑(利多卡因、普魯卡因等)、骨格肌腱松弛劑[茭蠕孢菌素(チザニジン)、煙酸肌醇酯(ヱペリゾン)、二羥氫醌(ダントロレン)等]、自律神經(jīng)用劑(三甲胺丁酸甲酯、普洛斯的明等)、抗帕金森氏劑、抗組胺劑(メキタヅン、苯海拉明等)、強(qiáng)心劑(地高克辛、氨苯堿等)、降血壓劑(利心平、心得舒等)、冠狀血管擴(kuò)長(zhǎng)劑(硝酸甘油、硝酸消心痛等)、末梢血管擴(kuò)張劑(煙胺乙酯、環(huán)扁桃酯)、循環(huán)器官用劑[冠狀血管擴(kuò)張藥(フルナリジン)、異丁苯基克冠
(ィブニラスト等)]、鎮(zhèn)咳祛痰劑[トテニテスト、三蝶酰素(ッロブ-ロル)等]、抗眩暈劑(培地組啶、鎮(zhèn)吐藥等)、麻醉藥[局部麻醉藥、氯甲苯心安(ブプレノルフイン)、嗎啡、芬太尼等]、副腎皮質(zhì)荷爾蒙劑(強(qiáng)地松龍、倍他米松等)、男性荷爾蒙劑(チストフテロン等)、卵泡黃體荷爾蒙劑(雌二醇、雌三醇等)、表皮用殺菌消毒劑、創(chuàng)傷保護(hù)劑、化膿性疾病外用劑(卡那霉素等)、寄生性皮膚疾病治劑(雙氯苯咪唑(抗霉菌藥))等。此外，這些藥劑可以單獨(dú)使用，也可以以二種以上來(lái)合用更佳，通常，其使用范圍為大約0.001～20%(重量)。
其中，對(duì)于用在本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物的藥物，作為比較適用的可以舉例的有骨格肌腱松弛劑[茭蠕孢菌素(テザニジン)]、鎮(zhèn)咳祛痰劑[三蝶酰素(ツロブテ-ロル)]、抗眩暈劑(鎮(zhèn)吐劑)、麻醉藥(局部麻醉藥、芬太尼)、循環(huán)器官用劑[異丁苯基克冠
(トブジラスト)]。
此外，本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的組合物，適于作成外用制劑后經(jīng)皮膚給藥，這些外用制劑包括洗劑、含浸劑、凝膠劑、凝膠·乳脂劑、乳脂劑、涂抹劑、點(diǎn)鼻劑、貯器型貼敷劑等。另外，在這些外用劑中，根據(jù)需要也可以加入凝膠化劑(增粘劑)。例如，作為凝膠化試劑，可以舉出的例子有羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等適用的膠凝化劑。
此外，根據(jù)需要也可以加入紫外線吸收劑、抗氧劑、防腐劑等添加劑。例如，對(duì)于紫外線吸收劑來(lái)說(shuō)，可以舉例的如眾所周知的p-氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆酸衍生物、氨基酸衍生物、苯并三唑衍生物、四唑衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物、呋喃衍生物、二吡咯基甲酮衍生物、樟腦衍生物、核酸衍生物、尿囊素衍生物、煙酸衍生物、苯草寧或維生素B6衍生物等。特別適用的有2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮衍生物等的二苯甲酮衍生物。對(duì)于抗氧劑來(lái)說(shuō)，可以舉出的適用的抗氧劑有抗壞血酸、硬脂酸酯、抗壞血酸鈉、維生素E(α-維生素E、β-維生素E、γ-維生素E、δ-維生素E等的d體、1體、d1體)及它們的酯衍生物、正二羥愈瘡酸、二丁基羥基甲苯、プチルヒドロキシァンニ-ソル、沒(méi)食子酸叔丁基羥基酯(沒(méi)食子酸的乙基、丙基、異戊基等的酯)、1-氧代-3-甲基-4-異丙基苯等。
此外，對(duì)于防腐劑來(lái)說(shuō)，適用的有苯甲酸、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等。
本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物是由溶液組成所構(gòu)成的，其中所含有的藥物經(jīng)皮膚高效地被在循環(huán)的血液中持續(xù)地進(jìn)行吸收。另外，在給藥部位的皮膚上的刺激是極低的。沒(méi)有在口服給藥時(shí)所觀察到的在肝臟內(nèi)的接受由初次通過(guò)效果所產(chǎn)生的藥物的代謝現(xiàn)象，從而可以得到持續(xù)的有效血中濃度。此外，也可以期待回避副作用，該副作用是隨著在口服給藥時(shí)血中的濃度急劇上升所產(chǎn)生的。因此，本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，作為以適用于經(jīng)皮膚給藥為目的的外用制劑來(lái)說(shuō)是特別有用的。
實(shí)施例以下，列出本發(fā)明的實(shí)施例，進(jìn)一步具體地進(jìn)行說(shuō)明另外，實(shí)施例中的%均指%(重量)
實(shí)施例1乙醇24%緩沖水溶液43%甘油25%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%羧甲基纖維素鈉鹽3.5%(CMCNa)總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテ-ロル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例2乙醇24%緩沖水溶液44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%甘油單油酸酯3%羥丙基甲基纖維素40002%(HPMC4000)總量100%在上述組分中，加入混合2%的枸櫞酸芬太尼，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例3乙醇24%緩沖水溶液44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%甘油單月桂酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合5%的鹽酸心得舒，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例4乙醇20%緩沖水溶液45%聚乙二醇30030%肉豆蔻醇1%甘油單油酸酯2%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合5%的異丁苯基克冠
(トブジラスト)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例5乙醇24%緩沖水溶液46%聚乙二醇30035%肉豆蔻醇1%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合5%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例6異丙醇40%緩沖水溶液20%聚乙二醇30035%肉豆蔻醇1%山梨糖醇酐單月桂酸酯2%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合1%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例7乙醇10%緩沖水溶液65%聚乙二醇40020%月桂醇1%山梨糖醇酐單月桂酸酯2%HPMC40002%總量100%在上述組分中加入混合10%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
比較例1乙醇49%緩沖水溶液47%月桂醇1%CMCNa3%總量100%在上述組分中，加入混合2%的枸櫞酸芬太尼，從而得到比較例制劑組合物比較例2乙醇40%緩沖水溶液37%甘油單油酸酯10%甘油10%CMCNa3%總量100%
在上述組分中，加入混合5%的異丁苯基克冠
(ィブニラスト)，從而得到比較例組合物。
比較例3乙醇30%緩沖水溶液47%甘油20%CMCNa3%總量100%在上述組分中加入混合5%的鹽酸心得舒，從而得到比較例組合物。
比較例4乙醇30%緩沖水溶液42%肉豆蔻酸5%甘油20%CMCNa3%總量100%在上述組分中，加入混合3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例組合物。
使用在上述實(shí)施例1～7及比較例1-4中所得到的醫(yī)藥組合物，在用無(wú)毛小鼠上剝離出的皮膚的(活)體外所作的皮膚滲透性試驗(yàn)的結(jié)果，及醫(yī)藥組分的皮膚刺激試驗(yàn)的結(jié)果，在以下的表1中示出。
(注1)對(duì)于皮膚刺激試驗(yàn)，用下面表2的判斷求出皮膚刺激指數(shù)。
表膚刺激指數(shù)＝ (在各自剝離之后和24小時(shí)之后刺激高的值的和)/(被檢驗(yàn)的人數(shù))實(shí)施例8對(duì)于本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，進(jìn)行配合成分用量的改變，而且只是評(píng)價(jià)基劑對(duì)皮膚的刺激性。
(實(shí)施例8-1)乙醇24%緩沖水溶液51%甘油25%總量100%(實(shí)施例8-2)乙醇24%緩沖水溶液51%聚乙二醇30025%總量100%(實(shí)施例8-3)乙醇24%緩沖水溶液46%甘油25%月桂醇1%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%總量100%
關(guān)于以上對(duì)皮膚刺激性的評(píng)價(jià)結(jié)果，如表3所示。
一方面，在低級(jí)醇超過(guò)60%(重量)的情況下，在保濕劑不足10%(重量)的情況下，吸收促進(jìn)劑超過(guò)15重量%的場(chǎng)合，進(jìn)一步在刺激降低劑超過(guò)15%(重量)的情況下，皮膚刺激性遠(yuǎn)比上述的結(jié)果高。
另外，對(duì)于將藥物配合到基劑組合物中的情況，將以下的實(shí)施例9和比較例5-9進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)了本發(fā)明的組合物的特征。
實(shí)施例9乙醇24%緩沖水溶液44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
比較例5乙醇0%緩沖水溶液68.5%甘油25%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的比較例的組合物。
比較例6乙醇60%緩沖水溶液13.5%甘油20%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的組合物。
比較例7乙醇24%緩沖水溶液48.5%甘油25%月桂醇0.5%甘油單油酸酯0%山梨糖醇酐單月桂酸酯0%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的組合物。
比較例8乙醇24%緩沖水溶液13.5%甘油55%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的組合物。
比較例9乙醇24%緩沖水溶液60%甘油10%月桂醇0%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的組合物。
對(duì)于以上的實(shí)施例9及比較例5-9的組合物，其對(duì)皮膚滲透量和皮膚刺激指數(shù)的評(píng)價(jià)結(jié)果，如以下表4所示。
實(shí)施例10乙醇24%緩沖水溶液44.5%甘油25%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入1%的鹽酸茭蠕孢菌素(チザニジン)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例11乙醇24%緩沖水溶液44.5%甘油25%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入1%的二色氨酸(ジフエニド-ル)，從而得到經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例12乙醇24%緩沖水溶液44%甘油25%月桂醇1%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入1%的氯甲苯心安(ブプレノルフイン)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
對(duì)于以上實(shí)施例10～12的本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，評(píng)價(jià)了其皮膚滲透量和皮膚刺激指數(shù)，其結(jié)果如以下表5所示，不論哪一種都具有優(yōu)良的性能。
實(shí)施例13乙醇24%緩沖水溶液43%甘油25%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%羧甲基纖維素鈉鹽(CMCNa)3.5總量100%在上述組分中，加入混合3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例14乙醇24%緩沖水溶液44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%甘油單月桂酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%羥丙基甲基纖維素4000(HPMC4000)2%總量100%在上述組分中，加入混合3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例15乙醇24%緩沖水溶液43.5%聚乙二醇40025%月桂醇0.5%甘油單月桂醇3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合0.5%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例16乙醇20%緩沖水溶液45%聚乙二醇40030%肉豆蔻醇1%甘不同單油酸酯2%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合5%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例17乙醇24%緩沖水溶液46%聚乙二醇30025%肉豆蔻醇1%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合3%鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例18異丙醇40%緩沖水溶液20%聚乙二醇40035%肉豆蔻醇1%山梨糖醇酐單月桂酸酯2%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合1%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
實(shí)施例19乙醇10%緩沖水溶液65%聚乙二醇40020%月桂醇1%山梨糖醇酐單月桂酸酯2%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入混合10%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
比較例10(參照特開(kāi)昭61-249934)乙醇49%緩沖水溶液47%月桂醇1%CMCNa3%總量100%在上述組分中，加入混合3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的制劑組合物。
比較例11(參照特開(kāi)平2-115131)
乙醇40%緩沖水溶液37%甘油10%甘不同單油酸酯10%CMCNa3%總量100%在上述組分中，加入混合3%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的組合物。
使用在上述實(shí)施例13～19及比較例10-11所得到的醫(yī)藥組合物，在無(wú)毛小鼠剝離出的皮膚的(活)體外，所作的三蝶酰素(ツロブテロ-ル)的皮膚滲透性試驗(yàn)結(jié)果及醫(yī)藥部分的人皮膚刺激試驗(yàn)的結(jié)果，如表6所示。
另外，關(guān)于皮膚刺激試驗(yàn)，用以下表7的判定，來(lái)求出皮膚刺激指數(shù)。
皮膚刺激指數(shù)＝ (在各自剝離之后和24小時(shí)之后刺激高的值的和)/(被檢驗(yàn)的人數(shù)) ×100實(shí)施例20乙醇24%緩沖水溶液(pH6.8)44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入2%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到本發(fā)明的實(shí)施例的組合物。
比較例12乙醇24%緩沖水溶液(pH4.0)44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入2%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例的組合物。
比較例13乙醇24%緩沖水溶液(pH＝8.0)44.5%聚乙二醇30025%月桂醇0.5%甘油單油酸酯3%山梨糖醇酐單月桂酸酯1%HPMC40002%總量100%在上述組分中，加入2%的鹽酸三蝶酰素(ツロブテロ-ル)，從而得到比較例組合物。
對(duì)于以上的實(shí)施例20及比較例12～13，同樣地進(jìn)行皮膚滲透量和皮膚刺激指數(shù)的評(píng)價(jià)。其結(jié)果如以下表8所示。
如表8所表明的那樣，說(shuō)明用pH6～7的緩沖液是好的。
實(shí)施例21對(duì)于通過(guò)實(shí)施例20所得到的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，一面與口服給藥相比較，一面評(píng)價(jià)向鼠給藥時(shí)的三蝶酰素(ツロブテロ-ル)的血中濃度。
其結(jié)果如以下表9所示，由表9可知，本發(fā)明的組合物是穩(wěn)定性及吸收性均為優(yōu)良的藥劑。
通過(guò)本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物及其藥劑組合物，一方面抑制了在給藥部位的皮膚刺激性，一方面促進(jìn)藥物的吸收，從而可以使藥物經(jīng)由皮膚持續(xù)地直接吸收到循環(huán)血液中。沒(méi)有由于口服給藥時(shí)所觀察到的肝臟中的接受初次通過(guò)效果所發(fā)生的藥物的代謝情況。
因此，本發(fā)明作為新的藥劑處方是極其有用的。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其特征在于，它由下列組分所組成%(重量)低級(jí)乙醇10-60保濕劑10-50水10-70刺激降低劑0.1-15吸收促進(jìn)劑0.1-15
2.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，它由下列組分所組成%(重量)低級(jí)醇10-40保濕劑20～40水20～70刺激降低劑1-10吸收促進(jìn)劑0.1～10
3.權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，保濕劑為脂肪族多元醇或糖醇。
4.權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，保濕劑為甘油或聚乙二醇。
5.權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，刺激降低劑為中鏈或長(zhǎng)鏈的脂肪酸酯，或山梨糖醇脂肪酸酯或它們的混合物。
6.權(quán)利要求5所述的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，刺激降低劑為甘油單油酸酯、甘油單月桂酸酯或山梨糖醇酐單月桂酸酯，或它們的混合物。
7.權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，吸收促進(jìn)劑為中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸酯。
8.權(quán)利要求7的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，吸收促進(jìn)劑為月桂醇或肉豆蔻醇。
9.權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，低級(jí)醇為乙醇或異丙醇。
10.權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，作為水成分的緩沖水的pH值為6～7。
11.權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，其中，作為組合物的pH值為4～9。
12.權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)的基劑組合物中含有藥理有效成分而構(gòu)成的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物。
13.權(quán)利要求12的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有鎮(zhèn)咳祛痰劑作為有效成分。
14.權(quán)利要求13的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有三蝶酰素(ツロブテロ-ル)及其鹽類(lèi)作為有效成分。
15.權(quán)利要求12的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有骨格肌鍵松弛劑作為有效成分。
16.權(quán)利要求15的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有茭蠕孢菌素(チザニジン)或其鹽類(lèi)作為有效成分。
17.權(quán)利要求12的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有抗眩暈劑作為有效成分。
18.權(quán)利要求17的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有二色氨酸(ジフェニドル)或其鹽類(lèi)作為有效成分。
19.權(quán)利要求12的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有麻醉藥作為有效成分。
20.權(quán)利要求19的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有氯甲苯心安(ブプレノルフイル)或芬太尼或它們的鹽類(lèi)作為有效成分。
21.權(quán)利要求12的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有循環(huán)器官用劑作為有效成分。
22.權(quán)利要求21的經(jīng)皮膚給藥的藥劑組合物，其中，含有異丁苯基克冠
(ィブジラヌト)及其鹽類(lèi)作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及使制劑經(jīng)皮膚吸收性良好的、并顯著地降低了對(duì)皮膚刺激性的、經(jīng)皮膚給藥的基劑組合物，和使用這種組合物的藥劑組合物。該基劑組合物由低級(jí)醇10—60％(重量)、保濕劑10—50％(重量)、水10～70％(重量)、刺激降低劑0.1—15％(重量)及吸收促進(jìn)劑0.1—15％(重量)所組成。在這種基劑組合物中，含有作為有效成分的鎮(zhèn)咳祛痰劑、骨骼肌腱松弛劑、抗眩暈劑、麻醉藥、循環(huán)器官用劑等。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1089507SQ93116890
公開(kāi)日1994年7月20日 申請(qǐng)日期1993年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月23日
發(fā)明者肥后成人, 小幸夫, 小森賢一 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社