專利名稱：改進(jìn)藥品的局部輸入的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部用藥的組合物，尤其涉及增強(qiáng)該藥品穿透皮膚的這種組合物。
由于皮膚的可達(dá)性和面積大，長期以來一直認(rèn)為皮膚是用藥值得使用的途徑，不管皮膚、局部或全身性效果是否理想。
局部用藥方法的優(yōu)點(diǎn)包括避免胃腸外治療的風(fēng)險和不便;避免與口服治療有關(guān)的各種吸收和代謝;連續(xù)用藥時，允許使用生物半存留期短的藥理活性劑;全身性用藥時可能降低胃腸道刺激;和一般用全身性治療法治療皮表現(xiàn)出的疾病。
然而，皮膚的不透性是眾所周知的，因此可作為一種對病菌和有毒化學(xué)品侵入和生理體液外流的屏障。這種不透性是皮膚發(fā)育過程中的正常生理變化的結(jié)果。一個典型的真皮層細(xì)胞是在基底層形成的。一個細(xì)胞從表皮的基底層遷移到角質(zhì)層的最外層脫落掉，典型地需要大約30天。當(dāng)細(xì)胞從基底層向外表面遷移時，它逐漸角質(zhì)化直至它是相當(dāng)不滲透的。其結(jié)果成為角質(zhì)層，一種具有顯著屏障性質(zhì)的極薄的表層(10μm)。角質(zhì)層中細(xì)胞的細(xì)胞膜主要傾向成為極性類脂，如N-?；拾贝?、甾族化合物和脂肪酸，然而角質(zhì)層細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)仍是極性和含水的，盡管封閉包裝細(xì)胞，但約15%角質(zhì)層是細(xì)胞間的，而且一般是類脂基的。一般都認(rèn)識到穿過毛囊和皮脂器官可在很短的時間內(nèi)發(fā)生，而穿過細(xì)胞的穿透(非極性途徑)則需很長的時間才能發(fā)生。到目前為止，有許多藥品由于穿透真皮類脂屏障的性能差，試用在臨床上通過局部途徑大劑量用各種藥品而受到挫折。
一種用藥的途徑是通過皮膚用藥。在許多病例中可以采用皮膚用藥，以便藥品在全身循環(huán)系統(tǒng)中能達(dá)到治療濃度，以及對于較集中的體內(nèi)給藥。當(dāng)藥品通過皮膚用藥達(dá)到這種治療濃度時，比其它用藥途徑有幾個潛在的優(yōu)點(diǎn)。就單一的連續(xù)使用而言，使持續(xù)的全身用藥濃度控制在治療濃度但低于毒性濃度并維持很長的一段時間，這往往是皮膚用藥的一個優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)常與藥品腸胃外用藥有關(guān)的、由不希望的外來物質(zhì)或微生物可能污染體內(nèi)組織，可借助皮膚用藥予以避免。許多藥品口服是不合乎需要的或難以行得通，因為這種藥品在腸胃道中的苛刻環(huán)境中分解，不能充分吸收胃腸道的這種藥品，或引起腸胃失調(diào)或腸胃道的組織損傷?？诜幤纷钕韧ㄟ^代謝，可能提高了要達(dá)到治療濃度所需的劑量，由此增加了來自原藥或代謝產(chǎn)物的不希望有的副作用。通過口服在很長的時間內(nèi)維持均勻的，最適宜的全身藥品濃度經(jīng)常是困難的。這些問題通過皮膚用藥通常是能夠減少或被避免的。
盡管皮膚用藥有著顯著的潛在優(yōu)勢，但相對來說沒有什么藥品是能這樣使用的。皮膚對于大多數(shù)藥品的通過都是一個棘手的屏障。為了提供足夠穿透皮膚的藥品，使藥品在體內(nèi)，靶組織處達(dá)到治療濃度，經(jīng)常需要供給一種含能提高穿透皮膚的載體的組合物。大量供藥品使用能提高穿透皮膚的載體已經(jīng)公開，包括在下列的參考文獻(xiàn)中1970年10月27日出版Kellner的U.S.P3，536，816;1977年2月1日出版Sipos的U.S.P4，006，218;1978年11月7日出版Wenmaekers的U.S.P4，124，720;1978年11月21日出版Reller的U.S.P4，126，681;1981年11月10日出版Luedders的U.S.P4，299，826;1981年12月15日出版Klein的U.S.P4，305，936;1982年1月5日出版Inagi、Muramatsu＆Nagai的U.S.P4，309，414;1982年7月6日出版Kitao＆Nishimura的U.S.P4，338，306;1984年4月10日出版Kakeya、Kitao＆Nishimura的U.S.P4，442，090;1984年11月27日出版Kitao＆Nishimura的U.S.P4，485，033;1985年8月27日出版Cooper的U.S.P4，537，776;1985年11月12日出版Cooper、Loomans＆Fawzi的U.S.P4，552，872;1985年12月10日出版Cooper的U.S.P4，557，934;1986年3月4日出版的Chen，Chun＆Enscore的U.S.P4，573，995;1986年12月2日出版的Aungst＆Diluocio的U.S.P4，626，539;1987年1月20日出版Konno，Kawata，Aruga，Sonobe＆Mitomi的U.S.P4，637，930;1987年9月22日出版Kigasawa，Ohtani，Tanaka＆Hayashida的U.S.P4，695，465;1982年6月13日公布以Wickett，Cooper＆Loomans名義的TheProcter＆GambleCompany的歐洲專利申請?zhí)?，043，738;1983年12月7日公布以Cooper名義的TheProcter＆GambleCompany歐洲專利申請?zhí)?，095，813;1987年6月18日公布以Bodor和Loftson名義的KeyPharmaceuticals，Inc.的PCT國際專利申請?zhí)朩O87/3490;Washitake，M.，T.Anmo，I.Tanaka，T.Arita＆M.Nakano，“PercutaneousAbsorptionofDrugsfromOilyVehicles”，JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.64，No.3(March，1975)，pp.397-401;Shahi，V.，＆J.L.Zatz，“EffectofFormulationFactorsonPenetrationofHydrocortisonethroughMouseSkin”，JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.67，No.6(June，1978)，pp.789-792;Cooper，E.R.，“IncreasedSkinPermeabilityforLipophilicMolecules”，JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.73，No.8(August，1984)，pp.1153-1156;Aungst，B.J.，N.J.Rogers＆E.Shefter，“EnhancementofNaloxonePenetrationthroughHumanSkinInVitroUsingFattyAcids，F(xiàn)attyAlcohols，Surfactants，SulfoxidesandAmides”，InternationalJournalofPharmaceutics，Vol.33(1986)，pp.225-234;Green，P.G.，＆J.Hadgraft，“FacilieatedTransferofCationicDrugsAcrossaLipoidalMembranebyOleicAaidandLauicAcid”，InternationalJournaletPharmaceutics，Vol.37(July，1987)，pp.251-255。
盡管皮膚用藥經(jīng)常會引起皮膚刺激(例如灼燒和刺痛)、皮膚干燥，但是另外配制卻是困難的。本發(fā)明提供用于皮膚用藥的穩(wěn)定組合物，它們不需要乙醇去溶解活性成份，因此基本上無乙醇，易于配制，而且它們還能進(jìn)一步降低對皮膚的刺激。這些組合物還可改善加濕性。
本發(fā)明第一個目的是提供具有顯著降低皮膚刺激、提高藥品皮膚穿透的新的組合物。
本發(fā)明第二個目的是提供的組合物能充分提高對皮膚的穿透，以使藥品在體內(nèi)靶器官中達(dá)到治療濃度。
本發(fā)明第三個目的是提供的組合物具有低皮膚刺激性，尤其是使用低pH值的組合物。
本發(fā)明第四個目的是提供的組合物具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和優(yōu)良的美容性，而且不需要乙醇溶解藥品的活性成分。
本發(fā)明第五個目的是提供適于治療痤瘡的組合物。
本發(fā)明第六個目的是提供適于治療皮膚皺紋、皮膚萎縮癥和其它影響皮膚老化如光化學(xué)彈性組織變性的組合物。
本發(fā)明涉及供局部使用的藥物組合物，它們具有提高的穿透皮膚作用，包含(a)安全和有效量的藥物活性成分;
(b)約0.1%-約10.0%的高分子量交聯(lián)陽離子聚合物，其化學(xué)式為(A)l(B)m(C)n，式中(A)是二烷基氨基烷基丙烯酸酯單體或其季銨或酸加成鹽，(B)是二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯單體或其季銨或酸加成鹽，(C)是具有一個碳-碳雙鍵的單體，l是0或大于0的整數(shù)，m是1或大于1的整數(shù)，和n是0或大于0的整數(shù)，其中所述聚合物含有一種交聯(lián)劑;
(c)約0.05%-約5%的高HLB非離子型表面活性劑;和(d)約0.1%-約25%如下化學(xué)式的烷氧基化醚
式中R是直鏈或支鏈C1-C18，優(yōu)選為C1-C10，最優(yōu)選為C1-C5，和X是甲基或乙基，式中n為約5-約20的平均數(shù)。
在另外的實施方案中，組合物含有約0.01%-約5%的低HLB非離子型表面活性劑。
在另外的實施方案中，交聯(lián)的陽離子聚合物具有(C)為丙烯酰胺的化學(xué)式。
在另外的實施方案中，交聯(lián)陽離子聚合物通式中的(C)為丙烯酰胺且l為零。
在另外的實施方案中，交聯(lián)的陽離子聚合物是一種均聚物，其中l(wèi)和n都為零。
本文中所有的濃度和比例均按組合物總重量計且所有的測量均在25℃下，除非另外指明。
這些組合物最好基本上無乙醇。所謂基本上無乙醇是指該組合物含有低于約5%，優(yōu)選低于約1%和最好低于約0.5%乙醇。
本發(fā)明可以含有基本的和任選的成分以及本文說明的成分，或者由所述的這些成分組成，或主要由所述的這些成分組成。
本發(fā)明涉及的組合物包含某些特定的陽離子聚合物、非離子型表面活性劑和水不相溶的溶解助劑，它能局部用于皮膚并且能導(dǎo)致改善通過皮膚進(jìn)藥(即優(yōu)選的穿透)。這些組合物不需要另外的溶劑如乙醇去溶解組合物中的活性成分。
藥品活性成分，本發(fā)明組合物包含安全和有效量的藥品活性成分，這里使用的短語“安全和有效量”，系指藥品的量高到足以非?？隙ǖ馗纳票恢委煹牟∏?，但藥品的量又低到足以避免在正確醫(yī)藥鑒定范圍內(nèi)的嚴(yán)重副作用(在合理的利益/風(fēng)險比)。藥品的安全和有效量將依下列因素變化特定的藥品、組合物使藥品穿透皮膚的能力、使用的組合物量、欲治療的特殊病情、欲治療的病人年齡和身體狀況、病情的嚴(yán)重程度、治療的期限、同時治療的性質(zhì)(等)。
本發(fā)明組合物中存在的藥物化合物優(yōu)選為約0.1%-約20%(按組合物重量計)，較好為約0.1%-約10%，最好為約0.1%-約5%。藥物活性成分混合物也可使用。本文試圖在下文描述的各種活性成分能提供一種以上的好處，換句話說還能分成一種以上的類目，如下。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包含抗痤瘡藥。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的抗痤瘡藥包括溶角蛋白劑，如水楊酸、硫、乳酸、羥基乙酸、丙酮酸、脲、間苯二酚、和N-乙?；腚装彼?類視色素，如視黃酸及其衍生物(例如順式和反式);抗菌素和滅菌劑如過氧化苯甲酰、羥甲辛吡酮、紅霉素、鋅、四環(huán)素、三氯生、壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇和苯氧基丙醇、乙酸乙酯、綠林肯霉素和甲基氯環(huán)素;sebostats如flavinoids;α-和β羥基酸;和膽汁鹽如硫酸鯊膽甾醇酯及其衍生物、脫氧膽酸酯和膽酸酯。用于本發(fā)明優(yōu)選的是水楊酸。不受理論的限制，盡管水楊酸在本發(fā)明分類為抗痤瘡劑，如抗皺紋和抗皮膚萎縮之類有益于皮膚的其他方面也是有用的，這些將在下面段落予以描述。
本發(fā)明組合物中的有效藥活性成分包括抗皺紋和抗皮膚萎縮活性成分，這些活性成分包括C2-C30α-羥基酸(例如羥基乙酸、乳酸、α-羥基丁酸等)、視黃酸、水楊酸和皮膚去皮劑(例如苯酚、乙酸等)。用于本發(fā)明優(yōu)選的是羥基乙酸、乳酸、水楊酸及其混合物。
本發(fā)明組合物中的有效藥品活性成分包括非甾族化合物的消炎藥(NSAIDS)。NSAIDS選自下列類目丙酸衍生物;乙酸衍生物;滅酸衍生物;二苯基羧酸衍生物;和oxicams。所有這些NSAIDS都被充分描述于1991年1月15日出版的Sunshine等人的U.S.P4，985，459中，作為參考文獻(xiàn)編入本文。非常好的是丙酸的NSAIDS，其中包括但不限于阿斯匹林、撲熱息痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、噁丙秦(oxaprozin)、雙吡苯丙酸、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿爾米諾洛芬(alminoprofen)、噻咯芬酸、氟洛芬和布氯酸。另外有效的是甾族化合物的消炎藥，包括氫化可的松等。
本發(fā)明組合物中有效的藥物活性成分包括抗組胺藥。包含在本發(fā)明組合物中優(yōu)選的抗組胺藥包括氯苯吡胺(藥學(xué)上可接受的鹽)，還有苯丙烯啶、苯海拉明、抗敏安、新安替根、苯茚胺、異丙嗪、環(huán)丙庚哌、阿扎他定;克立馬丁、吡氯芐氧胺、吡芐明、特非那定、右旋氯苯吡胺、溴苯吡胺、氯環(huán)嗪、雙苯拉林、抗感明和苯托沙敏的藥物可接受鹽、及其混合物。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括鎮(zhèn)咳藥。含于本發(fā)明組合物中優(yōu)選的鎮(zhèn)咳藥包括美沙芬、可待因、咳美芬和維靜寧的藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥品活性成分包括止癢藥。包含在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選止癢藥包括methdilizine和異丁嗪的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗膽堿新藥。包含在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抗膽堿能藥包括茛菪胺、阿托品、后馬托品、左旋多巴、雙環(huán)胺、茛菪堿、普環(huán)啶、苯海索和二乙異丙嗪的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括止吐藥和抗惡心藥。包含在本發(fā)明組合物中優(yōu)選的止吐藥和抗惡心藥包括二苯甲甲哌嗪、氯苯甲嗪、氧氯丙嗪、氯苯丁嗪、滅吐靈、甲哌氯丙嗪和三甲氧苯酰胺的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括厭食藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選厭食藥包括芐甲苯異丙胺苯丁胺、氯苯丁胺、氟苯丙胺、二乙胺苯丙酮和苯雙甲嗎啉的藥物可接受的鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括中樞興奮藥。包含在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選中樞興奮藥包括苯內(nèi)胺、甲基苯丙胺、右旋苯丙胺和哌醋甲酯藥物可接受的鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗心律不齊藥。含在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抗心律不齊的藥包括萘心安、普魯卡因胺、雙異丙吡胺、奎尼丁、恩卡胺(encainide)、氟卡胺(flecanaide)、慢心利和妥卡胺(tocainide)。含在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選的其它抗心律不齊藥包括奎尼丁衍生物的藥物可接受藥，它被公開在1987年12月29日出版，Jarreau和Koenig的U.S.P4，716，171中，并全文引入本文作參考。含在這一類內(nèi)的優(yōu)選化合物有3S-羥基-10，11-二烴喹尼丁、3R-羥基-10，11-二氫喹尼丁、3R-羥基-10，10-二氫喹尼丁、3R-羥基-O-乙酰基-10，11-二氫喹尼丁和3S-羥基-O-乙酰基-10，11-二氫喹尼丁的藥物可接受鹽，尤其是3S-羥基-10，11-二氫喹尼丁藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括β-腎上腺素能阻滯藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選β-腎上腺素能阻滯藥包括美多心安、醋丁酰心安、倍他索洛爾、拉貝洛爾和噻嗎心安藥物可接受鹽。含于本發(fā)明組合物中較優(yōu)選的β-腎上腺素能阻滯藥包括酒石酸多心安、鹽酸醋丁酰心安、鹽酸倍他索洛爾、鹽酸拉貝洛爾和馬來酸噻嗎心安。
本發(fā)明組合物中的有效藥品活性成分包括強(qiáng)心藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選強(qiáng)心藥包括milrinone(一種強(qiáng)心藥)、氨聯(lián)吡啶酮和多巴酚丁胺的藥物可接受鹽。含于本發(fā)明組合物中的其它優(yōu)選強(qiáng)心藥包括14-氨基甾族化合物衍生物的藥物可接受鹽，其中的一些分別公開在1982年4月20日、1985年11月12日和1986年4月22日J(rèn)arreau和Koenig的U.S.P4，325，879、4，552，868和4，584，289中，每篇專利都全文引入本發(fā)明作參考。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗高血壓藥。包含在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抗高血壓藥包括埃那拉普利爾、可樂寧、肼苯噠嗪、長壓定(它還是頭發(fā)生長刺激藥)、胍環(huán)定、胍乙啶、胍法新、美加明、甲基多巴乙酯、優(yōu)降寧、苯氧基優(yōu)卡因和哌唑嗪的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括利尿藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選利尿藥包括氨氯吡脒和雙氫氯噻嗪的藥物可接受鹽。含于本發(fā)明組合物中的更優(yōu)選利尿藥包含氨氯吡脒鹽酸鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括血管舒張藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選血管舒張藥包括diltazem、乙胺碘呋酮、苯氧丙酚胺、芐丙酚胺、芐唑啉和戊胺安的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包含血管收縮藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選血管收縮藥包括二氫麥角胺、麥角胺和羥甲丙基甲基麥角酰胺的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗?jié)兯帯：诒景l(fā)明組合物中的優(yōu)選抗?jié)兯幇ɡ啄崽娑『图纂孢浒返乃幬锟山邮茺}。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括麻醉藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選麻醉藥包括利多卡因、丁哌卡因、氯普魯卡因、地布卡因、衣鐵卡因、卡波卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、己卡因、普魯卡因、可卡因、氯胺酮、丙嗎卡因和苯酚的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗抑制藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抗抑制藥包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、普羅替林、多慮平、多普替林、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、氯哌三唑酮和三甲丙咪嗪的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括安定藥和鎮(zhèn)靜藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選安定藥和鎮(zhèn)靜藥包括利眠寧、胃復(fù)康、苯喹酰胺、氟胺安定、羥嗪、克塞平和丙嗪的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抑制精神病藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抑制精神病藥包括氯丙硫蒽、氟非那嗪、氟哌啶醇、嗎啉吲酮、甲硫噠嗪和三氟拉嗪的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括滅菌藥(滅細(xì)菌、滅真菌、滅原生動物和滅病毒藥)。含有本發(fā)明組合物中的優(yōu)選滅菌藥包括β0-丙酰胺藥、喹諾酮藥、ciprofloxacin、norfloxacin(一種有抗菌作用的有機(jī)酸，結(jié)構(gòu)類似萘啶酸)、四環(huán)素、紅霉素、丁胺卡那霉素、triclosan、強(qiáng)力霉素、纏霉素、洗必太、氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、氯潔霉素、乙胺丁醇、去氧苯比妥、羥乙磺酸鹽、甲硝噠唑、戊烷脒、慶大霉素、卡那霉素、lineomycin、甲烯土霉素、烏洛托品、二甲胺四環(huán)素、新霉素、乙基紫蘇霉素、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素、雙氯苯咪唑和amantadine的藥物可接受鹽。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選滅菌藥包括鹽酸四環(huán)素、estolate紅霉素、硬脂酸紅霉素(鹽)、硫酸丁胺卡那霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素、硫酸纏霉素、葡萄糖酸洗必太、鹽酸洗必太、鹽酸氯四環(huán)素、鹽酸氧四環(huán)素、鹽酸氧潔霉素、鹽酸乙胺丁醇、鹽酸甲硝噠唑、鹽酸戊烷脒、硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、鹽酸lineomycin、鹽酸甲烯土霉素、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、鹽酸二甲胺四環(huán)素、硫酸新霉素、硫酸乙基紫蘇霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸鏈霉素、硫酸妥布霉素、鹽酸雙氯苯咪唑、鹽酸amanfadine、硫酸amanfadine、三氯生(triclosan)、羥甲辛吡酮(octopirox)、雙氯間二甲苯酚、制霉菌素、發(fā)癬退和克霉唑。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗腫瘤藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抗腫瘤藥包括爭光霉素、正定霉素、阿霉素、氮芥、甲基芐肼、阿的平、它莫西非、長春堿和長春新堿的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括抗瘧藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選抗瘧藥包括有氯喹、羥基氯喹、伯氨喹和奎寧的藥物可接受的鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括肌肉弛緩藥。含于本發(fā)明組合物中的肌肉弛緩藥最好包括桂麻黃堿、胺苯環(huán)庚烯、黃酮哌酯、鄰甲苯海拉明、罌粟堿、麥波凡林、idaverine、羥芐羥麻黃堿、dephenoxylatc、硝苯呋海因和azumolene的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括鎮(zhèn)痙藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選鎮(zhèn)痙藥包括公開于1974年12月24日Wright，Burch和Goldenburg的U.S.P3，856，825中的化合物藥物可接受的鹽，全文為本發(fā)明引入作為參考。
本發(fā)明組合物中的有效藥物活性成分包括止瀉藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選止瀉藥包括氯苯哌酰胺的藥物可接受鹽。
本發(fā)明組合物中的有效藥品活性成分包括骨-活化藥。含于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選骨活化藥包括二膦酸鹽藥物化合物和膦?；榛⑺猁}藥物化合物，其中包括其原藥物酯的藥物可接受鹽。這些化合物已經(jīng)公開，例如1972年8月8日出版的FrancisU.S.P3，683，080;1981年12月8日出版Jary，Rihakova＆Zobacova的U.S.P4，304，734;1987年8月18日出版Benedict＆Johnson的U.S.P4，687，768;1987年12月8日出版Stahl＆Schmitz的U.S.P4，711，880;和1988年1月12日出版的Bosies＆Gall的U.S.P4，719，203;1985年12月13日申請Benedict＆Perkins的U.S.P申請?zhí)?08，584;1986年12月19日申請的Ebetino，Buckingham＆McOsker的945，069;1986年12月19日申請Ebetino的069，666;和1979年5月2日公開的Blum，Hempel＆Worms的歐洲專利申請0，001，584;1981年4月11日公開的0，039，033;1986年7月2日公開Benedict＆Perking的0，186，405;和1987年10月28日公開Oku，Todo，Kasahara，Nakamura，Kayakiri＆Hashimoto的0，243，173;所有這些專利都為本文全文引入作為參考。
在本發(fā)明中遮光劑同樣有效。各種遮光劑描述于1992年2月11日出版的Haffey等人U.S.P5，087，445中;1991年12月17日出版Turner等人的U.S.P5，073，372;1991年12月17日出版Turner等人的U.S.P5，073，371;和Segarin等人，第Ⅷ章，189頁后面的，CosmeticsScienceandTechnology中，所有這些文獻(xiàn)全文被本文引入作為參考。
用于本發(fā)明組合物中的遮光劑中優(yōu)選的遮光劑中優(yōu)選自P-甲氧基肉桂酸2-乙己(基)酯、N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸2-乙己酯、P-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、氰雙苯內(nèi)烯酸、氧苯酮、水酸酸homomenthyl酯、水楊酸辛酯、4，4′-甲氧基-t-丁基苯甲酰基甲烷、4-異丙基二苯甲?；淄?、3-亞芐基樟腦、3-(4-甲基亞芐基)樟腦、二氧化鈦、氧化鋅、二氧化硅、氧化鐵及其混合物。
另外的有效遮光劑是公開在下列專利中的遮光劑，這些專利是1990年6月26日出版，Sabatelli的U.S.P4，937，370;和1991年3月12日出版，Sabatilli等人的U.S.P4，999，186;這兩篇專利全文引入本文作為參考。公開于本文的遮光劑，在單個分子中具有兩種不同的生色基團(tuán)部分，這兩部分顯示不同的紫外輻射吸收光譜。一種生色基團(tuán)部分在UVB輻射范圍內(nèi)顯著吸收，而另一種則在UVA輻射范圍內(nèi)強(qiáng)烈吸收。這些遮光劑相對于常規(guī)遮光劑具有高效力、較寬UV吸收區(qū)、低皮膚穿透性和持久的效力。這些遮光劑中特別好的例子選自2，4-二羥基二苯酮的4-N，N-(2-乙己基)甲基氨基苯甲酸酯、具有4-羥基二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羥基-4-(2-羥乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羥基乙氧基)二苯酰基甲烷的4-N，N-(2-乙己基)-甲基氨基苯甲酸酯及其混合物。
通常，遮光劑能占本發(fā)明作用組合物約0.5%-約20%。準(zhǔn)確數(shù)量取決于所選擇的遮光劑和所希望的太陽保護(hù)因子(SPF)。SPF是遮光劑防紅斑的通用光保護(hù)度量。見FederalRegister，Vol，43，No.166，PP.38206-38269，August25，1978，該文獻(xiàn)全文引入本文作參考。
在本發(fā)明中另外有效的是無陽光鞣劑，包括二羥基丙酮、甘油醛、吲哚及其衍生物等。這些無陽光鞣劑也可與遮光劑一塊使用。
其它有效的活性成分包括在皮膚漂白劑(或輕輕劑)，包括但不限于氫醌、抗壞血酸、曲酸和偏亞硫酸氫鈉(sodiummetabisulfite)和傷口愈合劑如肽的衍生物，酵母、泛酰醇、薄層(lamin)和激動素。
水溶性聚合物用于本發(fā)明的聚合物是某些陽離子聚合物。這些聚合物通常描述于1992年3月31日出版，Hawe等人的U.S.P5，100，660;1989年7月18日出版，Heard的U.S.P4，849，484;1989年5月30日出版，F(xiàn)arrar等人的U.S.P4，835，206;1986年12月9日出版，Glover等人的U.S.P4，628，078;1986年7月8日出版，F(xiàn)lesher等人的U.S.P4，599，379;和1987年7月15日公開，F(xiàn)arrar等人的EP228，868;本文引用所有這些專利作參考。
本發(fā)明組合物含約0.1%-約10%的聚合物，優(yōu)選約0.1%-約7.5%，最好約0.1%-約5%。
通常這些聚合物是含有陽離子(一般季銨化的)氮部分的高分子量物質(zhì)。這些聚合物可由通式(A)l(B)m(C)n表征，其式中(A)是丙烯酸二烷基氨基烷基酯單體或其季銨或酸加成鹽，(B)是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯單體或其季銨或酸加成鹽，(C)是一種有一個碳-碳雙鍵的單體，l是0或大于0的整數(shù)，m是1或大于1的整數(shù)，而n是0或大于0的整數(shù)。(C)單體可選自于任何一種通常使用的單體。這些單體的非限制性實例包括乙烯、丙烯、丁烯、異丁烯、十二碳烯、馬來酸酐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、馬來酸、丙烯醛、環(huán)己烷、乙基乙烯基醚和甲基乙烯基醚。在本發(fā)明的陽離子聚合物中，(C)最好是丙烯酰胺。
在比較好的實施方案中，這些聚合物還含有一種交聯(lián)劑，非常有代表性的是含一種或多種不飽和官能團(tuán)的物質(zhì)。換句話說，這些交聯(lián)的聚合物明顯地規(guī)定除(A)、(B)和(C)單體單元外還含交聯(lián)劑。非限制性的合適交聯(lián)劑例子包括選自下列的交聯(lián)劑，這些交聯(lián)劑是亞甲基雙丙烯酰胺、二烯丙基二烷基鹵化銨、多羥基醇的聚鏈烯基聚醚、丙烯酸烯丙基酯、乙烯基氧烷基丙烯酸酯和多官能團(tuán)的亞乙烯。用于本發(fā)明專用交聯(lián)劑的實例包括選自由下列交聯(lián)劑組成的組中亞甲基雙丙烯酰胺、二-(甲)丙烯酸乙二醇酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰基甲基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙基季戊四醇、二羥甲基丙烷二烯丙基醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、異丙烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、乙基乙烯基醚、甲基乙烯基醚和丙烯酸烯丙基酯。另外的交聯(lián)劑包括甲醛和乙二醛。用于本發(fā)明作為交聯(lián)劑最好的是亞甲基雙丙烯酰胺。
當(dāng)交聯(lián)劑存在時，其使用量的變化范圍很寬，這取決于所需要的最終聚合物的性質(zhì)，例如粘著效應(yīng)。人們相信，不局限于理論，交聯(lián)劑摻入陽離子聚合物所產(chǎn)生的物質(zhì)是一種較有效的粘著劑，而不具有如電解質(zhì)存在下拉絲性和粘度破壞的缺點(diǎn)。當(dāng)存在交聯(lián)劑時，按聚合物總量計交聯(lián)劑(重量/重量)可含約1ppm-約1000ppm，優(yōu)選約5ppm-約750ppm，較優(yōu)選地約25ppm-約500ppm，更優(yōu)選地約100ppm-約500ppm，最優(yōu)選地約250ppm-約500ppm。
在一種實施方案中，制成這些陽離子聚合物的方法是一般需要在有引發(fā)劑的情況下(一般還原氧化或熱的)，將按單體重量計含約20%-約60%，一般約25%-約40%的溶液聚合直至聚合結(jié)束。通常溫度開始很低，如0℃-95℃，通過單體的水溶液反相分散進(jìn)入非水液體，例如礦物油等而可以進(jìn)行這種聚合。
當(dāng)聚合物含丙烯酰胺時，以丙烯酰胺、丙烯酸二烷基氨基烷基酯和甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯的總摩爾量計，丙烯酰胺的摩爾比一般為約20%-約99%。最好，丙烯酰胺的量至少為50%，經(jīng)常為至少60%至約95%以下。本文描述聚合物的所有百分比都是摩爾的，除非另有說明。
當(dāng)單體A存在時，用于本方法的單體A∶單體B的比值，和因此最終聚合物中基團(tuán)A和B的比值，按摩爾計最好為約80∶20至約20∶80。在一種方法中，該比值為約5∶95至50∶50，即陽離子單體主要是甲基丙烯酸酯。在這些方法中，一般該比值選擇在約25∶75至約5∶95的范圍內(nèi)。
在另一種方法中，比值A(chǔ)∶B為約50∶50至約85∶15，陽離子單體主要是丙烯酸酯。優(yōu)選比值A(chǔ)∶B為約60∶40至85∶15，最好為約75∶25至85∶15。
最好是在沒有單體A時，單體B∶單體C的比值為約30∶70至約70∶30，優(yōu)選為約40∶60至約60∶40，最好為約45∶55至約55∶45。
聚合作用最好是在已知條件下進(jìn)行，以便聚合物是水溶性的，并且具有高分子量，一般約1百萬，例如高達(dá)3千萬。特性粘度，在25℃以摩爾度量氯化鈉溶液通常為約6以上，例如8-14。
用于本發(fā)明的陽離子聚合物是符合通式(A)l(B)m(C)n的一種，式中l(wèi)為零，(B)為甲基丙烯酸甲基季銨化的二甲氨基乙酯，(B)∶(C)的比值為約45∶55至約55∶45，任選的交聯(lián)劑是亞甲基雙丙烯酰胺。具有推薦的CTFA牌號，“polyquaternium32(和)MineralOil”的這種聚合物，可在市場上從AlliedColloids有限公司(Norfclk，VA)按SalcareSS92買到。
在另一組最佳實施方案中，這些陽離子聚合物不含丙烯酰胺單體，也就是說，n為0。在這些聚合物中，(A)和(B)單體成分如上所述。這些含非丙烯酰胺聚合物中最好的一組是l也為0。在該例中，聚合物基本上是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯單體或其季銨或酸加成鹽的均聚物。這些甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物和均聚物最好含如上所述的交聯(lián)劑。
用于本發(fā)明的陽離子均聚物是符合通式(A)l(B)m(C)n的一種，式中l(wèi)為0，(B)是甲基丙烯酸甲基季銨化的二甲基氨基乙酯，n為0，交聯(lián)劑是亞甲基雙丙烯酰胺。該聚合物，近來指定CTFA牌號“polyquaternium37(和)MineralOil(和)PPG-1Trideceth-6”，本發(fā)明稱為交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和礦物油。該聚合物可由AlliedColloids有限公司(Norfolk，VA)按SalcareSC95買到。
非離子型表面活性劑本發(fā)明組合物還含有約0.05%至約10%的某些非離子型表面活性劑，優(yōu)選含約0.05%至約5%較優(yōu)選含約0.05%至約2%，很優(yōu)選含約0.25%-約1%。用于本發(fā)明的非離子型表面活性劑包括任何眾所周知的非離子型表面活性劑，它們具有約6至約18的HLB，優(yōu)選約8至約18，較優(yōu)選約10至約18。本發(fā)明的這些非離子表面活性劑稱為“高HLB非離子型表面活性劑”并且不包括如下所述HLB值小于6的表面活性劑。
略語“HLB”代表親水親油平衡體系。HLB體系在本技術(shù)領(lǐng)域是眾所周知的，并詳細(xì)地描述于“TheHLBSystemATime-SavingGuidetoEmulsifierSelection”，ICIAmericasInc.，August1984，編入本文作參考。
有代表性的這些高HLB非離子型表面活性劑是乙氧基化的或丙氧基化的，優(yōu)選為乙氧基化的醇和烷基酚，醇的衍生物是優(yōu)選的。通常，這些醇衍生物含C8-22的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C10-20，較好的C12-20，一般含約6至約30，優(yōu)選約6至約25個環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷基團(tuán)。在這些乙氧基化和丙氧基化的醇中，乙氧基化的衍生物是特別優(yōu)選的。
用于本發(fā)明優(yōu)選的是聚環(huán)氧乙烷醚，它們是由月桂醇、十六烷醇、油醇、十八烷醇、異十八烷醇、十四烷醇、二十二醇、及其混合物衍生出來的。用于本發(fā)明比較優(yōu)選的是聚氧乙烯10十六烷基醚，按CTFA牌號稱為Ceteth-10;聚氧乙烯(21)十八烷基醚，按CTFA牌號稱為Stearetl-21;椰子烷基聚乙氧基化物(6.5);癸基聚乙氧基化物(6);及其混合物。用于本發(fā)明更優(yōu)選的是ceteth-10，Stearetl-21，及其混合物。
可以看到在U.S.P4557853中詳細(xì)列出本發(fā)明組合物的上述類型的適宜的非離子型表面活性劑，該專利是1985年12月10日出版Collins的，引入本文作參考。這種表面活性劑的市場來源可在“McCutcheon′sEMULSIFIERS和DETERGENTS，NorthAmericanEdition，1984，McCutcheonDivision，MCPublishingCompany”中找到，也編入本文作參考。
本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的組合物至少含一種上述高HLB的非離子型表面活性劑，配以至少一種另外的HLB為約1至不大于或等于6的非離子型表面活性劑，下文稱為“低HLB非離子型表面活性劑”。這些低HLB非離子型表面活性劑不包括上述高HLB非離子型表面活性劑。不受理論的制約，人們相信這種高和低的HLB非離子型表面活性劑的組合能得到證實是高的乳化穩(wěn)定性的組合物。
在低的HLB非離子型表面活性劑與高的HLB非離子型表面活性劑配合使用的這些組合物中，低的HLB非離子型表面活性劑是該組合物的約0.01%至約5%，優(yōu)選約0.01%至約1%，更優(yōu)選約0.025%至約0.5%。
這些典型的低HLB非離子型表面活性劑是用被優(yōu)選的醇衍生物乙氧基化的醇。通常，這些醇的衍生物含有C8-22的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為C10-C20，比較優(yōu)選的為C12-20，每個分子一般含約1-約5個環(huán)氧乙烷基團(tuán)。
本發(fā)明使用的低HLB非離子型表面活性劑的一些非限制性實例包括用1摩爾環(huán)氧乙烷乙氧基化的十八酸(即steareth-1)、steareth-2、steareth-3、steareth-4、steareth-5、ceteth-1、ceteth-2、ceteth-3、ceteth-4、ceteth-5、laureth-1、laureth-2、laureth-3、laureth-4、laureth-5、用1摩爾環(huán)氧乙烷乙氧基化的油酸(即oleth-1)、oleth-2、oleth-3、oleth-4、oleth-5及其混合物。優(yōu)選的低HLB非離子型表面活性劑是steareth-1、steareth-2、steareth-3、ceteth-1、ceteth-2、ceteth-3、laureth-1、laureth-2、laureth-3、oleth-1、oleth-2、oleth-3及其混合物。較優(yōu)選的是steareth-2、ceteth-2、laureth-2、oleth-2及其混合物。更優(yōu)選的是steareth-2，它可在市場上從ICIAmericas以Brij72買到。
在McCutcheon′sEMULSIFIERSANDDETERGENTS，NorthAmericanEdition，1984，McCutcheonDivision，MCPublishingCompany中可以看到詳細(xì)列出的低HLB表面活性劑，這已列入本文作參考。
當(dāng)本發(fā)明將低HLB非離子型表面活性劑與高HLB表面活性劑配合使用時，已發(fā)現(xiàn)steareth-2與ceteth-10和/或steareth-21組合是特別優(yōu)選的。
水不混溶的溶解助劑本發(fā)明組合物優(yōu)選地含約0.1%至約25%，較優(yōu)選的含約0.1%至約15%，更優(yōu)選的含約6%至約10%本發(fā)明使用的活性成分的水不混溶的溶解助劑。所謂水不混溶意指該物質(zhì)在水中的溶解度小于在25℃下，每100克水低于1克。不受理論的限制，這些物質(zhì)能改善所述組合物的穩(wěn)定性以及得到增加水分的優(yōu)點(diǎn)。尤其是，有兩類這種水不混溶溶解助劑用于本發(fā)明是特別有效的。一種是烷氧基化醚，一種是聚環(huán)氧烷聚合物或共聚物。用于本發(fā)明的烷氧基化醚通式為
式中R是直鏈或支鏈的C1-C18，優(yōu)選為C1-C5，更優(yōu)選是C1-C4，X是甲基或乙基，n平均值為約5至約20，優(yōu)選約8至約16，更優(yōu)選約10至約16。用于本發(fā)明優(yōu)選的化合物是聚氧丙烯丁醚(即R為C4)。這些化合物也稱作PPG丁基醚。在丁基醚衍生物中優(yōu)選化合物是PPG-14丁基醚(即在丁基醚結(jié)構(gòu)中摻入約14個環(huán)氧丙烷單位)。PPG-14丁基醚可從Union Carbide公司以Fluid AP買到。換句話說，另外一種優(yōu)選化合物是PPG-15十八烷基醚(即在十八烷基醚結(jié)構(gòu)中摻入大約15個環(huán)氧丙烷單位)。PPG-15十八烷基醚可從ICI Americas公司以Arlamol S3和S7買到。
用于本發(fā)明的聚環(huán)氧烷聚合物或共聚物包括聚環(huán)氧丙烷、聚環(huán)氧丁烷、混合的聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷、混合的聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丁烷等，但應(yīng)以符合水不混溶性的要求為條件。這些聚合物的非限制性實例包括PPG-9、PPG-15、PPG-17、PPG-20、PPG-26、PPG-30、PPG-34、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，其中共聚物具有平均3個環(huán)氧乙烷單位和平均20個環(huán)氧丙烷單位，在環(huán)氧丙烷和環(huán)氧丁烷的共聚物中，共聚物平均有10個環(huán)氧丙烷單位和平均有5個環(huán)氧丁烷單位。
在另外的實施方案中，水不混溶的溶解助劑包括上述化學(xué)式的助劑，式中R是具有一個或一個以上游離羥基的直鏈或支鏈C1-C8部分，所述部分是由相應(yīng)醇衍生出來的。這些C1-C8部分的非限制實例包括由甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、1，2，6-己三醇等衍生物的所述部分。
載體本發(fā)明組合物與藥物可接受的載體成分一塊使用。術(shù)語“藥物可接受的載體成分”，當(dāng)用于本發(fā)明時，意指適于人或低級動物用藥的可配伍的固體或液體填料稀釋劑。術(shù)語“可配伍”，當(dāng)用于本發(fā)明時，意指能與藥物化合物成分、和本發(fā)明的組合物的其它成分相混合的成分，采用的方式應(yīng)在普通使用的條件下沒有顯著降低本發(fā)明組合物的藥物療效的相互作用。
當(dāng)然，藥物可接受的載體成分純度必須足夠高，但毒性要足夠低，以使它們適于向欲治療的人或低級動物用藥。
能作為藥物可接受的載體成分物質(zhì)的某些實例是甘油;乙醇;水;抗氧劑;表面活性劑;螯合劑;防腐劑;增稠劑;抗菌劑;以及其它可用于藥物配方中非毒性可配伍的物質(zhì)。
這些組合物還能含有一種或多種附加的濕潤劑/增濕劑，其中有許多也能用作活性成分。各種濕潤劑/增濕劑都可使用且使用的濃度為約0.5%至約30%，較優(yōu)選的約2%-約8%，更優(yōu)選的約3%-約5%。這些物質(zhì)包括多羥基醇，如山梨醇、甘油、己三醇、己二醇等;糖和淀粉;糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖);D-泛酰醇及其衍生物;透明質(zhì)酸;乳酰胺乙醇胺;乙酰胺乙醇胺及其混合物。其它有效的濕潤劑包括甘油的環(huán)氧丙烷醚，優(yōu)選的是每摩爾甘油具有約4摩爾以下環(huán)氧丙烷。在1990年12月11日出版，Orr等人的U.S.P4，976，953中，詳細(xì)描述了這些甘油環(huán)氧丙烷醚的有效實施例，并作為參考編入本文。
用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選濕潤劑/增濕劑是C3-C6的二醇和三醇。特別優(yōu)選的是三醇，甘油。
本發(fā)明組合物也可任意含有至少一種潤膚劑。合適的潤膚劑實例包括(但不限于)揮發(fā)的和不揮發(fā)的硅油、高級支鏈烴類，及其混合物。在1990年4月24日出版，Deckner等人的U.S.P4，919，934中進(jìn)一步描述了本發(fā)明使用的潤膚劑，本文全文引用作參考。
通常潤膚劑總計占本發(fā)明組合物(按重量計)約1%至約50%，優(yōu)選約1%至約25%，較優(yōu)選的約1%至約10%。
本發(fā)明組合物還可含有藥物可接受的任選成分，它可改善組合物的物理和/或治療效果。這種任選成分可包括例如附加溶劑、膠凝劑、香料、防腐劑、滅菌劑、增稠劑(例如脂肪醇，如十六烷基醇和十八烷基醇)，以及穩(wěn)定劑。然而，所述任選物質(zhì)不得過分干擾藥品的活性成分的皮膚進(jìn)藥。在本發(fā)明組合物中使用的任選成分描述于下列專利文件中，本文引用作為參考1982年1月13日公開，Wickett等人的歐洲專利公開43，738;和1985年11月12日出版，Cooper等人的U.S.P4，552，872。
本發(fā)明更優(yōu)選的組合物是乳油和洗液。
另外任選的物質(zhì)是溶劑或共溶劑物質(zhì)。
本發(fā)明更優(yōu)選組合物的pH在約5以下，優(yōu)選為約4以下，更優(yōu)選為約3以下。不受理論限制，配方的pH在活性成分輸送與有效性方面是一個重要的因素。例如，對于活性成分水楊酸，pH值在特殊基質(zhì)中在其pKa以上時，水楊酸主要以其離子形式存在，從而不易穿透皮膚。因此，為了抑制離子化作用提高其穿透角質(zhì)層的能力，對于水楊酸組合物，優(yōu)選酸性配方范圍。
許多的酸、堿、緩沖溶液和螯合劑卻可以用于調(diào)節(jié)和/或維持本發(fā)明使用的組合物的pH離子強(qiáng)度。用于調(diào)節(jié)和/或維持pH和/或離子強(qiáng)度的物質(zhì)包括碳酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、乙酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、三乙醇胺、EDTA、EDTA二鈉、EDTA四鈉等。
盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明特定的實施方案，但很明顯對于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員來說，對本發(fā)明公開的組合物所做的各種變更和改進(jìn)都不會偏離本發(fā)明的精神和范圍。預(yù)期在其權(quán)利要求書中復(fù)蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有所述改進(jìn)。
實驗方法使用下文說明的設(shè)備和操作方法，按照各種載體簡便地測定和對比各藥品經(jīng)皮膚的穿透。
尸體經(jīng)刮凈毛和洗滌皮膚之后，得到切下整個厚度的人大腿皮膚。將皮膚樣品浸于10%甘油后儲藏冷凍。甘油可防止冰的晶體形成，冰晶體可能損傷角質(zhì)化細(xì)胞和/或細(xì)胞間液脂質(zhì)基。在快速融化后，該皮膚樣品在具有1%滅細(xì)菌-滅霉菌溶液的Hank平衡鹽溶液中調(diào)節(jié)24小時。然后用蒸餾水洗滌皮膚。每次實驗均使用單一獻(xiàn)皮者的皮膚，根據(jù)角質(zhì)層的完整(目視測定)選擇供使用的各個切片用解剖刀將所選擇的面積切成1cm2。
使用置于可控溫度的攪拌設(shè)備內(nèi)的玻璃滲濾池進(jìn)行實驗。皮膚切片被固定于所述池內(nèi)。再加入受體相。受體相是50%Hank平衡鹽溶液(包括1%的抗菌-抗霉菌溶液)和50%的乙醇。每個滲濾池的暴露面積均為0.79cm2而接受器容積為5ml。將足夠的配方(750μl)涂敷到皮膚表面以保證不定的劑量條件，然后用塑料包裹料或parafilm蓋上滲濾池防止產(chǎn)品蒸發(fā)，每次取樣時，都將受體相移出以分析藥品含量。為了保持水槽的條件，每次取樣時受體相都是填滿的。取樣間隔在1、2、4和6小時，最好重復(fù)操作3-6遍。
在1-6小時之間的5小時間隔期間，以每小時穿透被測皮膚面積的藥品量，測定穿透率(Flux)，通常在前1小時就可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。通常將穿透率表示為每cm2皮膚每小時的μg藥品。
下面的實例進(jìn)一步描述和證實本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方案。給出的實施例僅為了說明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制，本發(fā)明有許多變更都是可能的但不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
用化學(xué)的和CTFA名稱說明各成分。
實施例1采用常規(guī)混合技術(shù)通過混合下列成分制成抗痤瘡組合物。
成分(%W/W)水，純的適量至100PPG-14丁基醚8.0polyquaternium-32和mineral Oil[1]2.5聚氧乙烯10十六烷基醚0.75水楊酸2.0十八烷醇0.75十六烷醇0.75
85%5cs二甲基Fluid/15%Dimethiconol[2]0.5辛烯基琥珀酸鋁淀粉0.5[1]SalCare SC92可從Allied Colloids(suffolk，VA)買到。Dow Q2-1403Fluid可從Dow Corning買到。
PPG-14丁基醚、水楊酸、聚氧乙烯10十六烷基醚和石臘混合加熱直到石臘熔化(例如高達(dá)約75℃)，再用具有3個葉片螺旋槳的Lightnin混合器低速下(100rpm)混合。往混合物加水，當(dāng)以中速(300rpm)混合時，往混合物再加polyquaternium-32和礦物油。所得到的乳液中速混合直至均勻一致。
組合物顯示水楊酸活性成分穿透皮膚，且有弱的皮膚刺激作用以及良好皮膚感覺和其它性質(zhì)，加之優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收性質(zhì)。
用另一種方法，采用交聯(lián)的甲基丙烯酸甲基季銨化的二甲氨基乙酯和礦物油｛[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，可從AlliedColloids(Suffolk，VA)作為SalcareSC95買到｝代替polyquaternium-32和礦物油制備上述組合物。
實施例Ⅱ抗痤瘡和/或止痛組合物可按上面實施例1所述采用常規(guī)的混合技術(shù)通過混合下列成分來制備。
成分(%W/W)水，純的適量至100異丁苯丙酸2.0
polyquaternium-32和礦物油[1]4.0聚氧乙烯10十六烷基醚0.75十八烷醇0.75十六烷醇0.7585%5CSDimethylFluid/15%Dimethiconol[2]0.5辛烯基琥珀酸鋁淀粉0.5[1]SalCare SC92可從Allied Colloids(suffolk，VA)買到。Dow Q2-1403Fluid可從Dow Corning買到。
組合物顯示異丁苯丙酸活性成分穿透皮膚，且良好的皮膚感覺和其它性質(zhì)，加之優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收性質(zhì)。
用另外一種方法，上述組合物的制備可用交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(和)礦物油｛[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，由AlliedColloids(Suffolk，VA)按SalcareSC95買到｝代替polyquaternium-32和礦物油。
實施例Ⅲ采用常規(guī)的混合技術(shù)通過混合下列成分制成一種抗痤瘡乳液。
成分(%W/W)水，純的適量至100PPG-14丁基醚8.0交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油[1]1.5steareth-210.50
水楊酸2.0十八烷醇1.5十六烷醇1.585%5CSDimethylFluid/15%Dimethiconol[2]0.5二甲基硅油2000.6甘油3.0檸檬酸0.7檸檬酸鈉0.3[1]SalCare SC92可從Allied Colloids(suffolk，VA)買到。Dow Q2-1403Fluid可由Dow Corning買到。
在一個容器中將十六烷醇、十八烷醇、steareth-21和二甲基硅油200加熱至70℃。在另一個容器中將PPG-14丁醚和水楊酸混合并加熱至70℃以溶解水楊酸。將所述水楊酸溶液在攪拌下加到十六烷醇混合物中。下一步在攪拌下將交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合物加到十六烷醇混合物中。在一單獨(dú)的容器中，將水、甘油、檸檬酸和檸檬酸鈉混合并在攪拌下加熱至70℃。然后在攪拌下將十六烷醇混合物加到水混合物中以形成乳狀液。最后，邊攪拌邊加入DimethylFluid/二甲基硅油混合物，再于攪拌下使混合物冷卻到室溫。
所得到的乳液組合物顯示水楊酸活性成分穿透皮膚，且皮膚刺激性小以及良好的皮膚感覺和其它性質(zhì)，加之優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收性質(zhì)。
用另外一種方法，上述組合物的制備可通過用polyquaternium-32和礦物油｛[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，從AlliedColloids(Suffolk，VA)作為SalcareSC95買到｝代替甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油。
實施例Ⅳ皮膚病用角蛋白溶解劑組合物是按上面實施例1所述的使用常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制成的。
成分(%W/W)水，適量至100脲10.0polyquaternium-32和礦物油[1]4.0聚氧乙烯10十六烷基醚0.75十八烷醇0.75十六烷醇0.7585%5CSDimethylFluid/15%Dimethiconol[2]0.5辛烯基琥珀酸鋁淀粉0.5[1]SalCare SC92由Allied Colloids(suffolk，VA)買到。Dow Q2-1403Fluid可由Dow Corning買到。
組合物顯示脲活性成分有皮膚穿透作用，以及良好的皮膚感覺和其它性質(zhì)，連同優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收性質(zhì)。
用另外一種方法，上述組合物可用交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和礦物油｛[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，可從AlliedColloids(Suffolk，VA)公司以SalcareSC95買到｝代替polyquaternium-32和礦物油來制備。
實施例Ⅴ一種遮光鞣制用組合物，按上面實施例1所述的采用常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制成。
成分(%W/W)水適量至100polyquaternium-32和礦物油[1]3.0Dihydroxyacetyone3.0甘油2.0聚氧乙烯10十六烷醚0.75十八烷醇0.75十六烷醇0.7585%5CSDimethylFluid/15%Dimethiconol[2]0.5辛烯基琥珀酸鋁淀粉0.5[1]SalCare SC92由Allied Colloids(suffolk，VA)可買到。Dow Q2-1403Fluid從Dow Corning可買到。
組合物顯示出二羥基丙酮改進(jìn)的皮膚穿透作用以及良好的皮膚感覺和其它特性，連同優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收特性。
用另一種方法，上述組合物可用交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油｛[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1triodeceth-6]，可從AlliedColloids(Suffolk，VA)作為SalCareSC95買到｝代替polyquaternium-32和礦物油制備。
實施例Ⅵ一種含遮光劑的供遮光鞣制用的組合物，按上面實施例1所述的使用常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制成。
成分(%W/W)水適量至100polyquaternium-32和礦物油[1]3.0Dihydroxyacetyone3.0甲氧基肉桂酸辛酯7.5水楊酸辛酯1.0甘油2.0聚氧乙烯10十六烷醚0.75十八烷醇0.75十六烷醇0.7585%5CSDimethylFluid/15%Dimethiconol[2]0.5辛烯基琥珀酸鋁淀粉0.5[1]SalCare SC92由Allied Colloids(suffolk，VA)可買到。Dow Q2-1403Fluid由Dow Corning可買到。
所述組合物顯示出二羥基丙酮改進(jìn)的皮膚穿透作用，以及良好的皮膚感覺和其它特性，連同優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收特性，所述組合物還具有防止UV輻射的有害作用。
用另一種方法，上述組合物可用交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油｛[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，從AlliedColloids(Suffolk，VA)以SalCareSC95可買到｝代替polyquaternium-32和礦物油制備。
實施例Ⅶ一種抗痤瘡洗液是用常規(guī)混合技術(shù)通過混合下列成分制成的。
成分(%W/W)水相水，純的適量至100甘油3.0三乙醇胺0.15EDTA四鈉0.02油相PPG-14丁基醚8.0水楊酸2.0交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油[1]1.5十六烷醇0.75十八烷醇0.75二甲基硅油[2]0.60Steareth-210.45Steareth-20.05香料相香料0.08環(huán)甲硅油(和)dimethiconol[3]0.50SalCare SC92[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，可由Allied Colloids(suffolk，VA)買到。Dow Corning 200/350厘斯，可由Dow Corning買到。Dow Q2-1401Fluid，由Dow Corning可買到。
在一合適的容器中，使水相成分混合并在攪拌下加熱至約75℃。在另一容器中，使油相成分混合并在攪拌下加熱至約75℃。邊攪拌邊將油相加到水相中形成乳狀液。繼續(xù)攪拌直到混合物冷卻至約40℃。香料相加入后使混合物在攪拌下冷卻至室溫。
所述組合物顯示出水楊酸活性成分穿透皮膚具有弱的皮膚刺激作用以及良好的皮膚感覺和其它特性，連同優(yōu)良的增濕、潤膚、滲入和吸收特性。
在制備的另一種方法中，交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油不是加到油相，但代之以在乳狀液形成并隨后冷卻至約40℃后加入。
用另一種方法，上述組合物可用polyquaternium-32和礦物油[由AlliedColloids(Suffolk，VA)以SalcareSC92可買到]代替交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯制備。
實施例Ⅷ一種抗痤瘡的乳液采用常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制備。
成分(%W/W)水相水，純化的適量至100甘油3.0
三乙醇胺0.15EDTA四鈉0.02油相PPG-14丁基醚8.0水楊酸2.0交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油[1]1.5十六烷醇1.50十八烷醇1.50二甲基硅油[2]0.60Steareth-210.45Steareth-20.05香料相香料0.08環(huán)甲基硅油(和)dimethiconol[3]0.05[1]Salcare SC95[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，從Allied Colloids(suffolk，VA)可買到。Dow Corning 200/350厘斯，從Dow Corning可買到。Dow Q2-1401Fluid，可從Dow Corning買到。
該水相成分在一合適的容器內(nèi)混合后邊攪拌邊加熱至約75℃。在另一容器中使油相成分混合并在攪拌下加熱至約75℃。然后在攪拌下將油相加到水相中形成乳狀液。繼續(xù)攪拌直到混合物冷卻至約40℃。香料相加入后混合物邊攪拌邊冷卻至室溫。
所述組合物顯示出有弱的皮膚刺激的水楊酸活性成分穿透皮膚作用以及良好的皮膚感覺和其它特性連同優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收特性。
在一種替換的制備方法中，交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油不是加到油相中，而代之以在乳狀液形成隨后冷卻至約40℃后加入。
用另一種方法，上述組合物用polyquaternium-32和礦物油[從AlliedColloids(Suffolk，VA)以SalcareSC92可買到]代替交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯來制備。
實施例Ⅸ含水楊酸的乳液可采用常規(guī)混合技術(shù)通過混合下列成分制成。
成分(%W/W)水相水，純化的合適量至100甘油3.0三乙醇胺0.15EDTA四鈉0.02油相PPG-14丁基醚16.0水楊酸4.0交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油[1]3.0十六烷醇0.75十八烷醇0.75
二甲基硅油[2]0.60Steareth-210.45Steareth-20.05香料相香料0.08環(huán)甲基硅油(和)dimethiconol[3]0.05[1]Salcare SC95[即polyquaternium37(和)礦物油(和)PPG-1trideceth-6]，可由Allied Colloids(suffolk，VA)買到。Dow Corning 200/350厘斯，可由Dow Corning買到。Dow Q2-1401Fluid，可由Dow Corning買到。
水相成分在一合適的容器內(nèi)混合并在攪拌下加熱至約75℃。在另一容器由，使油相成分混合并在攪拌下加熱至約75℃。然后在攪拌下將油相加到水相形成乳狀液。繼續(xù)攪拌直到混合物冷卻至約40℃。香料相加入后在攪拌下將混合物冷卻到室溫。
所述組合物顯示出具有弱的皮膚刺激性的水楊酸活性成分穿透皮膚作用以及良好的皮膚感覺，和其它特性連同優(yōu)良的加濕、潤膚、滲入和吸收特性。
在制備的另外方法中，交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酸和礦物油不是加到油相中，而代之以在乳狀液形成隨后冷卻至約40℃后加入。
用另一種方法，上述組合物可用polyquaternium-32和礦物油[可由AlliedColloids(Suffolk，VA)以SalcareSC92買到]代替交聯(lián)的甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和礦物油制備。
權(quán)利要求
1.一種具有提高穿透皮膚作用的局部藥物組合物，其中包含(a)安全和有效量的藥物活性成分；(b)約0.1%至約10.0%高分子量的交聯(lián)陽離子聚合物，其化學(xué)式(A)l(B)m(C)n，式中(A)是丙烯酸二烷基氨基烷基酯單體或其季銨或酸加成鹽，(B)是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯單體或其季銨或酸加成鹽，(C)是丙烯酰胺，l是0或大于0的整數(shù)，m是1或大于1的整數(shù)，和n是0或大于0的整數(shù)，其中所述聚合物含一種交聯(lián)劑；(c)約0.05%至約5%高HLB非離子型表面活性劑；和(d)約0.1%至約25%烷氧基化的醚，其化學(xué)式
式中R是直鏈或支鏈C1-C18，和X是甲基或乙基，和其中n的平均值為約5到約20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中交聯(lián)劑選自亞甲基雙丙烯酰胺、二-(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰甲基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙基季戊四醇、三羥甲基丙烷二烯丙基醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、異丙烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烯丙基酯，及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述交聯(lián)劑是甲基雙丙烯酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述高HLB非離子型表面活性劑選自具有約8至約22個碳原子和約6至約30個環(huán)氧乙烷基團(tuán)的乙氧基化醇類。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述高HLB非離子型表面活性劑選自ceteth-10、steareth-21、及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述烷氧基化的醚選自PPG-14丁基醚、PPG-15十八烷基醚、及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述藥物活性成分選自抗痤瘡藥、抗皺活性成分、抗皮膚萎縮活性成分、非甾族化合物消炎藥、甾族化合物消炎藥、遮光鞣制劑、遮光劑、傷口愈合劑、皮膚漂白或輕松劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、止癢藥、抗膽堿能藥、止吐和抗惡心藥、厭食藥、中樞興奮藥、抗心律不齊藥、β-腎上腺素能阻滯藥、強(qiáng)心藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管舒張藥、血管收縮藥、抗?jié)兯?、麻醉藥、抗抑制藥、安定和?zhèn)靜藥、抑制精神病藥、滅菌藥、抗腫瘤藥、抗瘧藥、肌肉馳鍰藥、鎮(zhèn)痙藥、止瀉藥和骨活化藥及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述藥物活性成分是抗痤瘡藥，它選自于水楊酸、硫、間苯二酚、N-乙?；腚装彼帷⒘u甲辛吡酮(octopirox)、視黃酸及其衍生物、過氧化苯甲酰、紅霉素、鋅、四環(huán)素、壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、乙酸乙酯、綠林肯霉素和甲氯環(huán)素(meclolycline)、flavinoids、乳酸、羥基乙酸、丙酮酸、脲、硫酸鯊膽甾醇酯及其衍生物、脫氧膽酸酯和膽酸酯及其混合物，或抗皺活性成分或抗皮膚萎縮活性成分，選自于羥基乙酸、乳酸、水楊酸及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述藥物活性成分選自水楊酸、羥基乙酸、乳酸及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中陽離子聚合物中的(C)量為約50%至約90%摩爾。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中陽離子聚合物中的ι是零和(B)∶(C)比為約45∶55至約55∶45。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中陽離子聚合物的1和n都為0。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，它還含有約3%至約5%甘油。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，它還含有約1%至約10%的潤膚劑，其潤膚劑選自于揮發(fā)性硅油、非揮發(fā)性硅油、高級支鏈烴類及其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述抗組胺藥選自氯苯吡胺、馬來酸鹽、氯苯吡胺單寧酸鹽、苯丙烯啶鹽酸鹽、苯丙烯啶草酸鹽、鹽酸苯海拉明、抗壞血酸苯海拉明、檸檬酸二苯海拉明、抗敏安琥珀酸鹽、吡拉明馬來酸鹽、吡拉明鹽酸鹽、吡拉明單寧酸鹽、苯茚達(dá)明酒石酸鹽、普魯米近鹽酸鹽、環(huán)丙庚哌鹽酸鹽、氮他定、克立馬丁(clemastine)、富馬酸(fumarate)、吡氯芐氧胺馬來酸鹽、吡氯芐氧胺鹽酸鹽、吡芐明鹽酸鹽、吡芐明檸檬酸鹽、右旋氯苯吡胺馬來酸鹽、溴苯吡胺馬來酸鹽和氯環(huán)嗪鹽酸鹽及其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述抗鎮(zhèn)咳藥選自美沙芬溴氫溴酸鹽、維靜寧檸檬酸鹽、可待因磷酸鹽和N-氧可待因鹽酸鹽及其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述抗膽堿能藥品選自茛菪胺氫溴酸鹽、茛菪胺鹽酸鹽、硫酸阿托品、mucate阿托品、溴氫酸后馬托品、鹽酸后馬托品及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述止吐或抗惡心藥選自鹽酸二苯甲甲哌嗪、鹽酸氯苯甲嗪、鹽酸氧氯丙嗪和馬來酸氧氯丙嗪及其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述厭食藥選自鹽酸芐甲苯異丙胺、鹽酸苯丁胺、鹽酸氯苯丁胺、鹽酸氟苯丙胺及其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述滅菌藥選自β-內(nèi)酰胺藥、喹諾酮藥、ciprofloxacin、norfloxacin、四環(huán)素、紅霉素、去氧苯比妥、羥乙磺酸、丁胺卡那霉素、三氯土(triclosan)、強(qiáng)力霉素、纏霉素、洗必太、氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、氯潔霉素、乙胺丁醇、甲硝噠唑、戊烷脒、慶大霉素、卡那霉素、lineomycin、甲烯土霉素、烏洛托品、二甲胺四環(huán)素、新霉素、乙基紫蘇霉素、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素、對氯苯咪唑和amanfadine、它們的藥物可接受鹽及其混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述抗心律不齊的藥物選自鹽酸萘心安、鹽酸普魯卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁及其混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述抗高血壓藥選自enalapril馬來酸、鹽酸可樂寧、鹽酸肼苯噠嗪和硫酸肼苯噠嗪及其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述麻醉或止癢藥選自鹽酸利多卡因、鹽酸丁哌卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸衣鐵卡因、鹽酸卡波卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸達(dá)克羅寧和鹽酸己卡因及其混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述骨-活化藥選自6-氨基-1-羥己烷-1，1-二膦酸、3-氨基-1-羥基-丙烷1，1-二膦酸、八氫-1-吡啶-6，6-二膦酸、2-(2′-哌啶基)乙烷-1，1-二膦酸;2-(3′-哌啶基)乙烷-1，1-二膦酸;2-(2′-哌啶基)-1-羥基-乙烷-1，1-二膦酸;2-(3′-哌啶基)-1-羥基-乙烷-1，1-二膦酸;N-(2′-(3′-甲基)亞哌啶基-氨基-甲烷二膦酸;N-(2′-(1′，3′-亞二嗪基(diazinylidene)))-氨基甲烷二膦酸;和N-(2-(3-甲基-亞哌啶基))-氨乙烷膦?；谆戊⑺?，或其酯及其混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述非甾族化合物消炎藥選自丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物、二苯基羧酸衍生物和oxicams及其混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述非甾族化合物消炎藥是丙酸衍生物，選自阿斯匹林、撲熱息痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、carprofen、噁丙秦(oxaprozin)、pranoprofen、咪洛芬、苯噁硫丙酸、噻丙吩、alminoprofen、苯酰甲基噻吩乙酸、氟洛芬和布氯酸及其混合物。
27.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述藥品活性成分是遮光鞣制劑，它選自三羥基丙酮、吲哚衍生物及其混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，它還包括一種遮光劑活性物質(zhì)，它選自P-甲氧基肉桂酸2-乙己基己酯、2-乙基己基-N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸酯、P-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、octocrylene、氧苯酮、水楊酸homomenthyl酯、水楊酸辛酯、4，4′-甲氧基-t-丁基二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、3-亞芐基樟腦、3-(4-甲基亞芐基)樟腦、二氧化鈦、氧化鋅、二氧化硅、氧化鐵及其混合物。
29.一種提高穿透皮膚的局部藥物組合物包含(a)安全和有效量的藥物活性成分;(b)約0.1%至約10.0%高分子量交聯(lián)陽離子聚合物，其化學(xué)式為(A)l(B)m(C)n，式中(A)是二烷基氨基烷基丙烯酸酯單體或其季銨或酸加成鹽，(B)是二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯單體或其季銨或酸加成鹽，(C)是丙烯酰胺，l是0或大于0的整數(shù)，m是1或大于1的整數(shù)，和n是0或大于0的整數(shù)，其中所述聚合物含有一種交聯(lián)劑;(c)約0.05%至約5%高HLB非離子型表面活性劑;(d)約0.01%至約5%低HLB非離子型表面活性劑;和(e)約0.1%至約25%的烷氧基化醚，其化學(xué)式
式中R是直鏈或支鏈C1-C8，和X是甲基或乙基，和其中n的平均值為約5到約20。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中交聯(lián)劑選自于亞甲基雙丙烯酰胺、二-(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰甲基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙基季戊四醇、三羥甲基丙烷二烯丙基醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、異丙烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烯丙基酯，及其混合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述交聯(lián)劑是甲基雙丙烯酰胺。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述高HLB非離子型表面表面活性劑選自于乙氧基化的醇，它具有約8至約22個碳原子和約6至約30個環(huán)氧乙烷單位。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述高HLB非離子型表面活性劑選自ceteth-10、steareth-21及其混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述烷氧基化醚選自于PPG-14丁基醚、PPG-15十八烷基醚、及其混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述低HLB非離子型表面活性劑選自自于乙氧基化醇，它具有約8至約22個碳原子和約1至約5個環(huán)氧乙烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述低HLB非離子型表面活性劑選自于stearetl-2、cetetl-2、lauretl-2、oleth-2，及其混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述低HLB非離子型表面活性劑是stearetl-2。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)選自抗痤瘡藥、抗皺活性物質(zhì)、抗皮膚萎縮活性物質(zhì)、非甾族化合物消炎藥、甾族化合物消炎藥、遮光鞣制劑、遮光劑、傷口愈合劑、皮膚漂白或輕松劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、止癢藥、抗膽堿能藥、止吐和抗惡心藥、厭食藥、中樞興奮藥、抗心律不齊藥、β-腎上腺素能阻滯藥、強(qiáng)心藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管舒張藥、血管收縮藥、抗?jié)兯?、麻醉藥、抗抑制藥、安定和?zhèn)靜藥、抑制精神病藥、滅菌藥、抗腫瘤藥、抗瘧藥、肌肉弛鍰藥、鎮(zhèn)痙藥、止瀉藥和骨活化藥及其混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)是抗痤瘡藥，它選自水楊酸、硫、間苯二酚、N-乙酰基半胱氨酸、羥甲辛吡酮、視黃酸及其衍生物、過氧化苯甲酰、紅霉素、鋅、四環(huán)素、壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、乙酸乙酯、綠林肯霉素和甲氯環(huán)素、flavinoids、乳酸、羥基乙酸、丙酮酸、脲、硫酸鯊膽甾醇酯及其衍生物、脫氧膽酸酯和膽酸酯及其混合物，或抗皺活性物質(zhì)或抗皮膚萎縮活性成分，它選自羥基乙酸、乳酸、水楊酸及其混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述藥物活性成分選自水楊酸、乳酸、羥基乙酸、及其混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中陽離子聚合物中(C)量約50%至約90%摩爾。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中陽離子聚合物中l(wèi)是0且(B)∶(C)的比約45∶55至約55∶45。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物，其中陽離子聚合物中的l和n均為0。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，它還含有約3%至約5%甘油。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的組合物，它還含有約1%至約10%的潤膚劑，它選自于揮發(fā)性硅油、非揮發(fā)性硅油、高級支鏈烴類、及其混合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述藥品活性成分是遮光鞣制劑，它選自于二羥基丙酮、吲哚衍生物及其混合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，它還含有遮光劑，選自P-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-乙基己基N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸酯、P-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、octocrylene、氧苯酮、水楊酸homomenthyl酯、水楊酸辛酯、4，4′-甲氧基-t-丁基二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、3-亞芐基樟腦、3-(4-甲基亞芐基)樟腦、二氧化鈦、氧化鋅、二氧化硅、氧化鐵、及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及供局部涂敷的藥物組合物，它們含有安全和有效量的藥物活性成分，約0.1％至約10.0％高分子量陽離子聚合物，約0.05％至約5％高HLB非離子表面活性劑，和約0.1％至約25％烷氧基化醚。在另一實施方案中，這些組合物還含有約0.01％至5％低HLB的非離子型表面活性劑。
文檔編號A61K8/42GK1091317SQ93116868
公開日1994年8月31日 申請日期1993年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月28日
發(fā)明者R·C·布盧姆, G·E·德克納 申請人:普羅格特-甘布爾公司