專利名稱：血管緊張素ii拮抗劑的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具血管緊張素Ⅱ拮抗作用的化合物的新用途。
更具體地說，本發(fā)明涉及具血管緊張素Ⅱ拮抗作用的化合物(以下稱作“血管緊張素Ⅱ拮抗劑”)在活體中降脂的新用途。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供含血管緊張素Ⅱ拮抗劑作活性成分的降脂劑。
本發(fā)明的第二個目的是提供血管緊張素Ⅱ拮抗劑作為降脂劑的新用途。
本發(fā)明的第三個目的是提供血管緊張素Ⅱ拮抗劑在生產(chǎn)治療或預(yù)防與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和狀態(tài)的藥物方面的新用途，所述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和狀態(tài)包括例如血膽甾醇過多、高脂血癥、血脂過多、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化等。
本發(fā)明的第四個目的是提供上述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和狀態(tài)的治療或預(yù)防方法，它包括給患者如動物、包括人服用有效量的血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
據(jù)報道，血管緊張素Ⅱ是一種存在于動物活體中的激素，它主要由血管緊張素Ⅰ經(jīng)血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶作用產(chǎn)生。血管緊張素Ⅱ具很強(qiáng)的血管收縮作用和從腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮的作用。因此，人們知道血管緊張素Ⅱ拮抗劑具有血管舒張活性，可用于治療高血壓和某些心力衰竭。
本發(fā)明者廣泛調(diào)查研究了血管緊張素Ⅱ拮抗劑的多種作用并在該調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ拮抗劑在動物活體特別是血液中還顯示出降脂活性，這確實是個新發(fā)現(xiàn)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員根本料想不到的。
在本發(fā)明中所說的“脂質(zhì)”包括各種膽甾醇，特別是高密度脂蛋白膽甾醇和低密度脂蛋白膽甾醇(HDL-C，LDL-C)、磷脂、中性脂肪(例如脂肪酸甘油三酸酯等)等。因此，按照本發(fā)明，任何血管緊張素Ⅱ拮抗劑都能夠降低包括上述在動物活體內(nèi)的脂質(zhì)在內(nèi)的各種脂質(zhì)、特別是人血清中的總膽甾醇、LDL-C和磷脂的水平。
用在本發(fā)明中的血管緊張素Ⅱ拮抗劑沒有限制，包括顯示出血管緊張素Ⅱ拮抗作用的任何化合物，特別是非肽血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
本發(fā)明血管緊張素Ⅱ拮抗劑的優(yōu)選實例是以下通式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式中R1是氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基;
R2是下式基團(tuán)
式中
R3和R4各為氫或亞氨基保護(hù)基團(tuán)，R5、R6和R7各自為氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、一或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基或可被酯化的羧基，或者R5和R6連在一起形成1，3-亞丁二烯基，X是N或CH，以及Y是NH、O或S;
A是低級亞烷基;以及
是稠合的或未稠合的咪唑基，該咪唑基可被適當(dāng)?shù)娜〈〈?br> 本發(fā)明所用的血管緊張素Ⅱ拮抗劑的另一個具體實例是下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式中Z是2-低級烷基-4-鹵代-5-羥基(低級)烷基咪唑-1-基，2-低級烷基喹啉-4-基氧基(alkylquinolin-4-yloxy)，2-低級烷氧基-7-羧基(或酯化的羧基)-1H-苯并咪唑-1-基，或者2-或2，7-二或2，5，7-三(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，以及R2a是下式基團(tuán)
或者Z是2-或2，7-二或2，5，7-三(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2-低級烷氧基-7-羧基(或酯化的羧基)-1H-苯并咪唑-1-基，或2-低級烷氧基-5，7-二(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，以及R2a是下式基團(tuán)
式中R5、R6和R7各自的定義同上;
或者Z是2-(低級)烷基-5-羧基(或酯化的羧基)-4-鹵代咪唑-1-基，以及R2a與鄰接的苯環(huán)共同形成下式基團(tuán)
在式(Ⅱ)化合物中，以下通式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是特別優(yōu)選的
式中Za是2-低級烷基-4-鹵代-5-羥基(低級)烷基咪唑-1-基，2-低級烷基喹啉-4-基氧基，2-低級烷氧基-7-羧基(或酯化的羧基)-1H-苯并咪唑-1-基，或者2-或2，7-二或2，5，7-三(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，以及R2b是下式基團(tuán)
或者Za是2-或2，7-二或2，5，7-三(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2-低級烷氧基-7-羧基(或酯化的羧基)-1H-苯并咪唑-1-基，或2-低級烷氧基-5，7-二(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，以及R2b是下式基團(tuán)
式中R5、R6和R7各自的定義同上。
在式[Ⅰ]、式[Ⅱ]和式[Ⅲ]化合物中，這些化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的鹽，例如與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的酸加成鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽等)，或與堿形成的鹽例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽等)，有機(jī)堿鹽(如環(huán)己胺鹽等)等。
用在本發(fā)明中的最優(yōu)選的血管緊張素Ⅱ拮抗劑的具體實例如下2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑或其堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽);
2-乙基-4-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基]-喹啉或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽等)或其堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽);
2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其堿金屬鹽(例如鈉鹽、二鈉鹽、鉀鹽等)或其酯[例如1-(環(huán)己氧基羰基氧基)(cyclohexyloxycarbonyloxy)乙酯等;
2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽等)或其堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽);
2-丁基-5-羧基-4-氯-1-[3-溴-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯并呋喃-5-基甲基]咪唑或其堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽);
2-丙基-7-甲基-3-[4-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-吡咯-1-基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽等)或其堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽);
2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)吡咯-2-基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽等)或其堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽);
2-乙氧基-1-[4-[4-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-7-苯并咪唑羧酸或其堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)或其酯[例如1-(丙?；趸?乙酯等];
2-乙氧基-5，7-二甲基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)吡咯-2-基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽等)或其堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)。
通式[Ⅰ]、通式[Ⅱ]和通式[Ⅲ]化合物以及上述的具體化合物是新的或已知的化合物，其制備方法在例如以下文獻(xiàn)中作了描述歐洲專利公開0399731A，歐洲專利公開0399732A，歐洲專利公開0426021A，歐洲專利公開0434249A，歐洲專利公開0459136A，歐洲專利公開0480204A，日本公開23868/1988，日本公開169863/1991;或者它們可按常規(guī)方法制備。
用在式[Ⅰ]、式[Ⅱ]和式[Ⅲ]化合物中的適宜的例子及各定義的說明詳解如下。
除非另有說明，“低級”一詞表示1-6個碳原子，最好是1-4個碳原子。
適宜的“低級烷基”以及在“低級烷硫基”一詞中的低級烷基基團(tuán)可以包括具1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，最好是具1-5個碳原子的烷基，等。
適宜的“低級鏈烯基”可以包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等，具2-4個碳原子的鏈烯基為佳，其中最好的是乙烯基。
適宜的“低級亞烷基”是具1-6個碳原子的亞烷基，可以包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、1，4-亞丁基、甲基1，3-亞丙基、二甲基1，2-亞乙基、1，6-亞己基等，其中亞甲基為最好。
適宜的“鹵素”和“鹵代”表示氟、氯、溴和碘。
適宜的“低級烷氧基”可以包括直鏈或支鏈的低級烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中C1-C4烷氧基為佳。
適宜的“酰氨基”一詞中的?；鶊F(tuán)可以包括氨基甲酰基、硫代氨基甲?；被酋；?、脂族?；⒎甲艴；?、雜環(huán)?；?，其中優(yōu)選的是脂族?；绲图夋溚轷；?例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、己?；?。
適宜的“一或二或三鹵代(低級)烷基”可以包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氟甲基丙基等。
適宜的“羥基(低級)烷基”可以包括羥甲基、羥乙基等。
適宜的“氧代(低級)烷基”可以包括甲?；?、甲酰甲基、甲酰乙基等。
適宜的“酯化的羧基基團(tuán)”的“酯部分”可以包括藥學(xué)上可接受且易去除的酯，例如低級烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)，低級鏈烯酯(例如乙烯酯、烯丙酯等)，低級炔酯(例如乙炔酯、丙炔酯等)，低級烷氧基(低級)烷基酯(如甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、異丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等)，低級烷硫基(低級)烷基酯(例如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、異丙硫基甲酯等)，羧基取代的低級烷基酯(例如羧甲酯、2-羧乙酯、3-羧丙酯等)，保護(hù)的羧基取代的低級烷基酯如低級烷氧基羰基取代的低級烷基酯(例如甲氧基羰基甲酯、叔丁氧基羰基甲酯、2-叔丁氧基羰基乙酯、3-叔丁氧基羰基丙酯等)，保護(hù)的羧基取代的低級鏈烯酯如低級烷氧基羰基取代的低級鏈烯酯(例如2-異丁氧基羰基-2-戊烯酯等)，一(或二或三)鹵代(低級)烷基酯(例如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)，低級鏈烷酰氧基(低級)烷基酯[例如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1(或2)-乙酰氧基乙酯、1(或2或3)-乙酰氧基丙酯、1(或2或3或4)-乙酰氧基丁酯、1(或2)-丙酰氧基乙酯、1(或2或3)丙酰氧基丙酯、1(或2)-丁酰氧基乙酯、1(或2)-異丁酰氧基乙酯、1(或2)-新戊酰氧基乙酯、1(或2)-己酰氧基乙酯、異丁酰氧基甲酯、2-乙基丁酰氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲酯、1(或2)-戊酰氧基乙酯等]，高級鏈烷酰氧基(低級)烷基酯[例如庚酰氧基甲酯、辛酰氧基甲酯、壬酰氧基甲酯、癸酰氧基甲酯、十一酰氧基甲酯、十二酰氧基甲酯、十三酰氧基甲酯、十四酰氧基甲酯、十五酰氧基甲酯、十六酰氧基甲酯、十七酰氧基甲酯、十八酰氧基甲酯、十九酰氧基甲酯、二十酰氧基甲酯、1(或2)-庚酰氧基乙酯、1(或2)辛酰氧基乙酯、1(或2)-壬酰氧基乙酯、1(或2)-癸酰氧基乙酯、1(或2)十一酰氧基乙酯、1(或2)-十二酰氧基乙酯、1(或2)-十三酰氧基乙酯、1(或2)-十四酰氧基乙酯、1(或2)-十五酰氧基乙酯、1(或2)-十六酰氧基乙酯、1(或2)-十七酰氧基乙酯、1(或2)十八酰氧基乙酯、1(或2)-十九酰氧基乙酯、1(或2)-二十酰氧基乙酯等]，環(huán)烷基羰基氧基(低級)烷基酯[例如環(huán)己基羰基氧基甲酯、1(或2)-環(huán)戊基羰基氧基乙酯、1(或2)-環(huán)己基羰基氧基乙酯等]，芳酰氧基(低級)烷基酯如苯甲酰氧基(低級)烷基酯[例如1(或2)-苯甲酰氧基乙酯等]，雜環(huán)羰基氧基(低級)烷基酯如低級烷基哌啶基羰基氧基(低級)烷基酯[例如1(或2)-(1-甲基哌啶基)羰基氧基乙酯等]，低級烷氧基羰基氧基(低級)烷基酯[例如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、丙氧基羰基氧基甲酯、異丙氧基羰基氧基甲酯、叔丁氧基羰基氧基甲酯、1(或2)-甲氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-乙氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-丙氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-異丙氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-丁氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-異丁氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-叔丁氧基羰基氧基乙酯、1(或2)-己氧基羰基氧基乙酯、1(或2或3)-甲氧基羰基氧基丙酯、1(或2或3)-乙氧基羰基氧基丙酯、1(或2或3)-異丙氧基羰基氧基丙酯、1(或2或3或4)-乙氧基羰基氧基丁酯、1(或2或3或4)-丁氧基羰基氧基丁酯、1(或2或3或4或5)-戊氧基羰基氧基戊酯、1(或2或3或4或5)-新戊氧基羰基氧基戊酯、1(或2或3或4或5或6)乙氧基羰基氧基己酯等]環(huán)烷氧基羰基氧基(低級)烷基酯[例如環(huán)己氧基羰基氧基甲酯、1(或2)-環(huán)戊氧基羰基氧基乙酯等]，(5-低級烷基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)(低級)烷基酯[例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙酯等]，(5-低級烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1，3-dioxolen)-4-基)(低級)烷基酯[例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯等]，(5-芳基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷基酯如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷基酯[例如5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯等]，低級鏈烷磺?；?低級)烷基酯(例如甲磺酰基甲酯、2-甲磺酰乙酯等)，可具一個或一個以上取代基的芳(低級)烷基酯如可具一個或一個以上適宜的取代基的一(或二或三)苯基(低級)烷基酯(例如芐酯、4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯、苯乙酯、二苯甲酯、三苯甲酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基芐酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐酯等)，可具一個或一個以上適宜的取代基的芳基酯(例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、2，4，6-三甲苯酯、異丙苯酯、鄰羥芐酯等)，雜環(huán)酯(例如2-苯并[c]呋喃酮酯、1(或2)-苯并[c]呋喃酮-3-亞基乙酯等)，等。
適宜的“保護(hù)亞氨基的基團(tuán)”可以包括常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)的例子有芳(低級)烷基如一(或二或三)苯基(低級)烷基(例如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)，?；绲图壨檠趸驶?例如叔丁氧基羰基等)，低級鏈烷磺?；?例如甲磺?；?，芳基磺酰基(例如甲苯磺酰等)等，其中以三苯甲基為最好。
“稠合的或未稠合的咪唑基”表示可與芳環(huán)或雜環(huán)稠合的1H-咪唑-1-基，所述芳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)包括苯，萘，含1-2個氮原子的5元或6元芳雜單環(huán)(例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶等)，含1個氧原子的5元或6元芳雜單環(huán)(例如呋喃等)，含1個硫原子的5元或6元芳雜單環(huán)(例如噻吩等)，等。
“可具適宜的取代基的稠合或未稠合的咪唑基”這一術(shù)語中的適宜的取代基是用在制藥領(lǐng)域中的常規(guī)取代基，可以包括如上分別所述的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基(低級)烷基，可酯化的羧基如羧基和如上所述的可酯化的羧基，等。
的特別優(yōu)選的具體實例如下述。
2-低級烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基(例如2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2-丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，等);2，7-二(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基(例如2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2-丁基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，等);2，5，7-三(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基(例如2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，等);5-鹵代-2-低級烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基(例如2-丁基-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，等);5-低級烷氧基-2-低級烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基(例如2-丁基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，等);6-低級烷氧基羰基-2-低級烷基-1H-苯并咪唑-1-基(例如2-丁基-6-乙氧基羰基-1H-苯并咪唑-1-基，等)，2-低級烷基-3H-咪唑并[4，5-d]嘧啶-3-基(例如2-丁基-3H-咪唑并[4，5-d]嘧啶-3-基，等);2-低級烷基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基(例如2-丁基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基，等);2-低級烷基-4-鹵代-5-羥基(低級)烷基-1H-咪唑-1-基(例如2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基，等);2-低級烷氧基-7-低級鏈烷酰氧基(低級)烷氧基羰基-1H-苯并咪唑-1-基(例如2-乙氧基-7-[1-(丙酰氧基)乙氧基羰基-1H-苯并咪唑-1-基，等);2-低級烷氧基-5，7-二(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基(例如2-乙氧基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，等);以及最優(yōu)選的是2-低級烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2，7-二(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2，5，7-三(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，2-低級烷氧基-7-低級鏈烷酰氧基(低級)烷氧基羰基-1H-苯并咪唑-1-基和2-低級烷氧基-5，7-二(低級)烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基。
就治療或預(yù)防用藥而言，本發(fā)明降脂劑以常規(guī)藥用制劑的形式來使用;所述的常規(guī)藥用制劑含作為活性成分的血管緊張素Ⅱ拮抗劑，該活性成分在制劑中與藥學(xué)上可接受的載體如適宜于口服、腸道外和腸道內(nèi)給藥的有機(jī)或無機(jī)的固體或液體賦形劑混合。該藥用制劑可以是固體形式如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或液體形式如溶液、懸浮劑、糖漿、乳劑、檸檬水等。
若有必要，上述制劑中可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑和其它常用的添加劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇，等。
盡管血管緊張素Ⅱ拮抗劑的劑量可以根據(jù)病人的年齡、狀況，疾病的種類，所用血管緊張素Ⅱ拮抗劑的種類等變動，但一般來說，可給病人每天服用的劑量在0.01mg-約500mg或更多。約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg、200mg或300mg血管緊張素Ⅱ拮抗劑的普通單劑可用于降低體內(nèi)的脂質(zhì)。
除本發(fā)明血管緊張素Ⅱ拮抗劑的新的降脂活性外，通式[Ⅱ]化合物、特別是通式[Ⅲ]化合物還顯示出對心臟、肝臟以及腎臟重量的不正常增加、對腎功能疾病和腎動脈炎的抑制作用以及利尿作用。就這些附加的作用而言，如上所述的制劑和劑型同樣可以適用。
用下列實施例顯示本發(fā)明的有效性，實施例1對血清LDL-C和磷脂的降脂作用[試驗方法]將雄性成年自生高血壓大鼠(SHR，16周齡)用于該試驗。將每個試驗化合物按10mg/kg/天的劑量加到食物中給藥20周。在給藥結(jié)束時從胸主動脈采集血樣，并將含EDTA的等分血清試樣用于血清脂質(zhì)分析。2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽(以下稱化合物A)[試驗結(jié)果]
實施例2
對心臟和肝臟重量的非正常增加的抑制作用[試驗方法]從上述實施例1中的SHR身上采集血樣后，摘下心臟和肝臟并在臺羅德氏溶液中清洗，測量每個組織的重量?；衔顰[試驗結(jié)果]
實施例3對腎功能性疾病和腎動脈炎的抑制作用[試驗方法]將上述實施例1中的從SHR身上采集的血樣進(jìn)行血尿氮(BUN)分析。BUN用常規(guī)方法測定。
在給藥結(jié)束時也將受試SHR的腎臟摘下進(jìn)行病理學(xué)分析?；衔顰[試驗結(jié)果](1)BUN化合物A[試驗結(jié)果]
正如實施例1的試驗結(jié)果所示，血管緊張素Ⅱ拮抗劑顯示出很強(qiáng)的降低脂質(zhì)如膽甾醇、磷脂、中性脂肪等，尤其是總膽甾醇、LDL-C和磷脂活性，因此可用于治療和預(yù)防與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和狀況如血膽甾醇過多、高脂血癥、血脂過多、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化等。
此外，由實施例2-4的試驗結(jié)果所示，血管緊張素Ⅱ拮抗劑式[Ⅱ]化合物、特別是式[Ⅲ]化合物被認(rèn)為可用于治療心肥大、腎功能性疾病和腎病(例如腎機(jī)能不全、腎動脈炎等)、肝病(例如肝機(jī)能不全、肝肥大，等)等，也可用作利尿劑。
此外，預(yù)計式中R2a是下式基團(tuán)的式[Ⅱ]化合物可用于治療充血性心力衰竭、細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定紊亂(disorder of intracellular homestasis)、血尿酸過多、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病等。所述R2a基團(tuán)結(jié)構(gòu)如下
對比實施例將12N鹽酸(0.8ml)加到2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-[1-乙基-5-甲基)吡咯-2-基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.54g)和乙醇(18ml)的混合物中，并將該反應(yīng)混合物在沸騰浴中加熱幾分鐘。將生成物溶液真空蒸發(fā)，殘留物從1N鹽酸和乙醇的混合物中結(jié)晶析出，得2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)吡咯-2-基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽(2.38g)，m.p.246-248℃。
權(quán)利要求
1.一種降脂劑，它包含作為活性成分的血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
2.血管緊張素Ⅱ拮抗劑作降脂劑的用途。
3.血管緊張素Ⅱ拮抗劑在生產(chǎn)治療或預(yù)防與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和癥狀的藥物方面的用途。
4.治療或預(yù)防與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和癥狀的方法，它包括給患者服用有效量的血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具血管緊張素Ⅱ拮抗劑作用的化合物在活體中降脂的新用途；并提供含血管緊張素Ⅱ拮抗劑作活性成分的降脂劑，提供血管緊張素Ⅱ拮抗劑作為降脂劑的新用途，提供血管緊張素Ⅱ拮抗劑在生產(chǎn)治療或預(yù)防與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和狀態(tài)例如血膽甾醇過多，高脂血癥、血脂過多、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化等的藥物方面的新用途，以及提供上述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病和狀態(tài)的治療或預(yù)防方法。
文檔編號A61K31/435GK1095592SQ9311671
公開日1994年11月30日 申請日期1993年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月21日
發(fā)明者大實, 酒井茂 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社