專利名稱：消炎的二氫吲哚基n-羥基脲和n-異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-羥基脲和異羥肟酸類化合物。本發(fā)明化合物具有抑制脂氧合酶的作用，并且適用于治療或減輕哺乳動物(特別是人)的炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)和心血管病。本發(fā)明還涉及含該類化合物的藥用組合物。
已知花生四烯酸是幾組內(nèi)源代謝產(chǎn)物、前列腺素(包括前列環(huán)素)、血栓烷和白三烯(leukotrienes)的生物前體?；ㄉ南┧岽x的第一步是通過磷脂酶A2的作用從膜磷脂中釋放花生四烯酸和相關(guān)的不飽和脂肪酸。然后游離脂肪酸經(jīng)環(huán)氧合酶代謝產(chǎn)生前列腺素和血栓烷，或者經(jīng)脂氧合酶代謝產(chǎn)生氫過氧化脂肪酸，后者可以進一步轉(zhuǎn)化成白三烯。白三烯與炎性疾病的病理生理學(xué)有關(guān)，所述炎性病病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、哮喘、局部缺血再灌注損傷、牛皮癬和炎性腸道疾病。期望任何具有抑制脂氧合酶作用的藥物對急性和慢性炎性疾病均能提供顯著的新療效。
最近報導(dǎo)了幾篇有關(guān)脂氧合酶抑制劑的綜述。參見H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.藥物化學(xué)年刊，24(1989)和71-80頁(學(xué)術(shù))，以及B.J.Fitzsimmons和J.Rokach白三烯與脂氧合酶(1989)第427-502頁(Elsevier)。
在EP279263A2、WO 89/04299和WO 91/16298中敘述了與本發(fā)明目的化合物結(jié)構(gòu)相似的化合物。
本發(fā)明人致力于制備具有抑制脂氧合酶作用的化合物，并且在廣泛研究之后，他們成功地合成了一系列本文詳細敘述的化合物。
本發(fā)明提供具有如下化學(xué)式(Ⅰ)的新的N-羥基脲和異羥肟酸衍生物及其可藥用的鹽，
其中R1是C1-C4烷基或-NR2R3;
R2和R3各自獨立為氫或C1-C4烷基;
R4是C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、芳氧基C2-C4烷基、芳硫基C2-C4烷基、芳氨基C2-C4烷基、芳基亞磺酰C2-C4烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基芳基C1-C6烷基或芳硫基芳基C1-C6烷基，并且在所述芳氧基烷基、芳硫基烷基、芳氨基烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基、芳烷基、芳氧基芳基烷基和芳硫基芳基烷基中的芳基可以被直至最大數(shù)目的取代基取代，并且該取代基各自獨立地選自鹵素、氰基、C1-C5烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C5烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6烷氧基烷基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C4烷硫基;
A是C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或-O-(CH2)m-;
Y各自獨立地為鹵素、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基或C3-C8鏈烯氧基;
m是2、3或4;
n是0、1、2或3;
并且條件是如果存在取代基Y，則取代基Y和連接基團A與芳環(huán)相連。
在此申請中，本文所用術(shù)語“鹵”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基，它們包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基等;
本文所用術(shù)語“烷氧基”是指-OR5(R5是烷基)，它包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和正丁氧基等;
本文所用術(shù)語“烷硫基”是指-SR6(R6是烷基)，它包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和正丁硫基等;
本文所用術(shù)語“鏈烯基”是指具有一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基，它們包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基與1-和2-丁烯基等;
本文所用術(shù)語“鏈烯氧基”是指-OR7(R7是鏈烯基)，它包括(但不限于)乙烯氧基、1-和2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-和2-丁烯氧基等;
本文所用術(shù)語“亞烷基”是指任意的直鏈或支鏈的烴鏈間隔基，包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)-等;
本文所用術(shù)語“亞烯基”是指具有一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈間隔基，包括例如-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH＝CHCH(CH3)-等;
本文所用術(shù)語“烷氧基烷基”是指-R8CR9(R8是亞烷基，R9是烷基)，它們包括(但不限于)甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、異丁氧基甲基和叔丁氧基甲基等;
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)烴基，它們包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等;
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指被環(huán)烷基取代的烷基，它包括(但不限于)環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基乙基和環(huán)己基甲基等;
術(shù)語“鹵代烷基”是指如上所述被一個或多個鹵素取代的烷基，它包括(但不限于)氯甲基、溴乙基和三氟甲基等;
本文所用術(shù)語“鹵代烷氧基”是指如上所述被一個或多個鹵素取代的烷氧基，它包括(但不限于)氯甲氧基、溴乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基等;
本文所用術(shù)語“烷氧基羰基”是指-COOR10(R10是烷基)，它包括(但不限于)甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等;
本文所用術(shù)語“芳基”是指芳族基，它們包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋喃基等;
本文所用術(shù)語“亞芳基”是指二價芳族基，它們包括(但不限于)鄰亞苯基和間亞苯基等;
本文所用術(shù)語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基，它們包括(但不限于)芐基、苯乙基、苯丙基、吡啶基甲基、噻吩基甲基和呋喃基甲基等;
本文所用術(shù)語“芳氧基”是指-O-Ar1(Ar1是芳基)，它們包括(但不限于)苯氧基、萘氧基和吡啶基氧等;
本文所用術(shù)語“芳硫基烷基”是指-R11-S-AR2(R11是亞烷基，Ar2是芳基)，它們包括(但不限于)苯基硫乙基等;
本文所用術(shù)語“芳氧基烷基”是指-R12-O-Ar3(R12是亞烷基，Ar3是芳基)，它包括(但不限于)苯氧乙基和吡啶基氧丙基等;
本文所用術(shù)語“芳基亞磺酰烷基”是指-R13-SO-Ar4(R13是亞烷基，Ar4是芳基)，它們包括(但不限于)苯基亞磺酰乙基和吡啶基亞磺酰丙基等;
本文所用術(shù)語“芳氨基烷基”是指-R14-N(R15)-Ar5(R14是亞烷基，R15是氫或烷基，Ar5是芳基)，它們包括(但不限于)苯氨基乙基和N-苯基-N-甲氨基乙基等;
本文所用術(shù)語“芳氧基芳基烷基”是指-R16-Ar6-O-Ar7(R16是烷基，Ar6是亞芳基，Ar7是芳基)，它們包括(但不限于)苯氧基芐基和吡啶基氧基乙基等;以及本文所用術(shù)語“芳硫基芳基烷基”是指-R17-Ar8-S-Ar9(R17是烷基，Ar8是亞芳基，Ar9是芳基)，它們包括(但不限于)苯硫基芐基和吡啶基硫苯乙基等。
式(Ⅰ)化合物可以通過許多合成方法制備。
一個具體方案是，按照反應(yīng)式1所示的反應(yīng)步驟制備式(Ⅳ)化合物。
在第一步中，通過本領(lǐng)域已知的一般方法制備二乙?；衔?Ⅲ)。例如，在合適的堿存在下，將羥基胺(Ⅱ)與乙酰氯或乙酸酐在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中反應(yīng)。優(yōu)選的堿試劑為三乙胺和吡啶，當然也可以使用氫化鈉。合適的對反應(yīng)呈惰性的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯和甲苯。該反應(yīng)通常在0℃至室溫范圍內(nèi)進行。反應(yīng)時間通常為30分鐘至幾小時。該產(chǎn)品可以采用常規(guī)方法分離和純化，例如重結(jié)晶或色譜。
第二步驟包括用合適的堿將(Ⅲ)進行選擇性水解。適用于該反應(yīng)的堿試劑包括氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，優(yōu)選于甲醇、乙醇、異丙醇或水中進行反應(yīng)，當然也可以使用二元溶劑系統(tǒng)如酶-水和四氫呋喃-水等。反應(yīng)溫度通常在-10℃至室溫范圍，并且反應(yīng)通常在幾分鐘至幾小時內(nèi)完成。通過一般方法分離式(Ⅳ)產(chǎn)物，并且可采用常規(guī)方法進行純化，例如重結(jié)晶和色譜。
另一個具體方案是，按反應(yīng)式2所示制備式(Ⅴ)化合物。
例如，通常在室溫至回流溫度下，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，用異氰酸三甲硅烷基酯處理羥胺(Ⅱ)，得到其中R2和R3均為氫的化合物(Ⅴ)。不與反應(yīng)物和/或產(chǎn)物反應(yīng)的合適的溶劑有例如四氫呋喃、二惡烷、二氯甲烷或苯。同樣，通過用合適的異氰酸烷基酯代替異氰酸三甲硅烷基酯處理羥胺(Ⅱ)，可以制得N-羥基-N′-烷基脲化合物(R2是氫，R3是烷基)。采用的另一方法是在對反應(yīng)呈惰性的溶劑例如苯或甲苯中，用氯化氫氣體處理(Ⅱ)，然后用光氣處理。反應(yīng)溫度通常在室溫至溶劑的沸點之間。不需分離中間體氨甲酰氯，直接(即在原反應(yīng)器中)與氨水、伯胺(R3NH2)或仲胺(R2R3NH)反應(yīng)。由此得到了式(Ⅴ)化合物，其中分別地R2和R3各自為氫R2是氫和R3是烷基、R2和R3均為烷基。通過一般方法分離由此得到的式(Ⅴ)產(chǎn)物，并采用常規(guī)方法進行純化，如重結(jié)晶和色譜。
采用一般的合成方法，從易得的羰基化合物(即酮或醛)或醇或鹵素化合物可以容易地制備上述羥胺(Ⅱ)。例如，將合適的羰基化合物轉(zhuǎn)化成其肟，然后用合適的還原劑還原成所需的羥胺(Ⅱ)(例如，參見R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897，(1971)。所選擇的還原劑是(但不限于)氰基硼氫化鈉和硼烷復(fù)合物如硼烷-吡啶、硼烷-三乙胺和硼烷-二甲硫，當然也可以使用在三氟乙酸中的三乙基硅烷。
另外，羥胺(Ⅱ)可以按下法制備通過在Mitsunobu型反應(yīng)條件下用N，O-二(叔丁氧基羰基)羥胺處理相應(yīng)的醇，然后用酸催化水解N，O-被保護的中間體產(chǎn)物。采用N，O-二乙?；u胺代替N，O-二(叔丁氧基羰基)羥胺可以制備N，O-二乙?；衔?Ⅲ)，于是提供了制備式(Ⅲ)的方便途徑。
上述羥胺(Ⅱ)也可以按下法制備由合適的鹵化物通過與O-被保護的羥胺反應(yīng)，然后脫保護(參見W.P.Jackson等，J.Med.Chem.，31，499，1988)。優(yōu)選的O-被保護的羥胺是(但不限于);O-四氫吡喃基-、O-三甲硅烷基-和O-芐基羥胺。
采用一般的合成方法，從易得的二氫吲哚化合物可以容易地制備所需合成的中間體-羰基化合物(酮或醛)。例如，在弗端德-克來福特(Friedel Crafts)反應(yīng)條件下，用Vilsmeier試劑或者用合適的酰鹵或酸酐處理合適的二氫吲哚化合物，分別得到甲酰-或烷基羰基二氫吲哚類似物。典型的反應(yīng)條件參見Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，第484-488頁(1985)。
采用一般合成方法，從易得的羰基化合物(例如醛、酮或酯)通過用常規(guī)的還原劑(如NaBH4、LiAlH4和BH3·THF復(fù)合物等)使其還原，可以容易地制備所需的合成中間體-醇化合物。
本發(fā)明具有不對稱中心的一些化合物可以以各種立體異構(gòu)形式或構(gòu)型存在。因此，這些化合物可以以分離的(+)和(-)旋光活性形式存在，也可以以消旋體或其(±)混合物存在，如果所述化合物具有兩個或多個不對稱中心，那么它們另外可以以具有其各自旋光異構(gòu)件的非對映異構(gòu)體存在。本發(fā)明將包括其范圍內(nèi)的所有這些形式。例如，通過分級結(jié)晶等可以分離非對映異構(gòu)體，并且通過上述已知的目的簡單拆分法，可以得到旋光活性異構(gòu)體。
在水溶液或合適的有機溶劑中，通過將本發(fā)明的新化合物與化學(xué)計算量的合適的金屬氫氧化物或醇鹽或胺反應(yīng)，可以容易地制備該化合物的可藥用鹽。然后通過沉淀或蒸發(fā)掉溶劑可以得到各個鹽。
本發(fā)明化合物具有抑制脂氧合酶的活性。該抑制作用可通過下述方法表明使用鼠腹膜腔存在的細胞進行試驗，該試驗測定了所述化合物對花生四烯酸的代謝作用。
按照Jap.J.Inflammation 7145-150(1987)，“Synthesis of leukotrienes by peritoneal macropharges”中所述方法對所有下列實施例1-18進行試驗，并且它們均表明具有抑制指氧合酶活性的作用。
在此試驗中，優(yōu)選的化合物顯示低的IC50值，對于脂氧合酶活性而言，其范圍在0.01至30μm。
本發(fā)明化合物抑制酯氧合酶的能力使其適用于控制哺乳動物(特別是人)的由花生四烯酸產(chǎn)生的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物引起的病癥。因此，在預(yù)防和治療這類疾病(其中花生四烯酸代謝產(chǎn)物的累積是發(fā)病因素)方面，這些化合物是有價值的;這類疾病是例如變應(yīng)性支氣管哮喘、皮膚病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和血栓形成。
因此，本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽特別適用于治療或減輕人的炎性疾病。
為了治療上述各種疾病，該類化合物及其可藥用的鹽可以單獨對人給藥，或者根據(jù)一般的藥學(xué)實踐，優(yōu)選與可藥用的載體或稀釋劑結(jié)合，以藥用組合物的形式給藥。
該類化合物可以通過各種常規(guī)的口服與非腸道途徑以及通過吸入法給藥。當口服該化合物時，其劑量范圍是約0.1-20毫克/公斤接受治療患者的體重·天，優(yōu)選的是約0.1-1.0毫克/公斤·天，以單次劑量或均分劑量服用。如果需要非腸道用藥，有效劑量則為約0.1-1.0毫克/公斤(接受治療患者的體重)·天。在有些情況下必需使用上述范圍以外的劑量，因為劑量需要根據(jù)各個患者的年齡、體重和反應(yīng)以及患者病癥的嚴重程度和所給藥服用的具體化合物的效果而變化。
對于口服給藥，本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽可以例如以片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑或膠囊劑的形式或者以水溶液劑或懸浮液劑給藥。如果口服片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。此外，通常還加入潤滑劑如硬脂酸鎂。在使用膠囊劑的情況下，常用的稀釋劑是乳糖和干燥的玉米淀粉。當需要口服水懸浮液劑時，將有效成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑。對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)給藥，通常制備成有效成分的無菌溶液劑，并且應(yīng)適當?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖溶液的pH。對于靜脈內(nèi)給藥，應(yīng)該控制溶質(zhì)的總濃度，并使該制劑等滲。
通過以下實施例詳細說明本發(fā)明。但是，應(yīng)該理解，本發(fā)明并非局限于這些實施例的具體描述。除非另外指明，否則質(zhì)子核磁共振譜(NMR)是在270MHz下測量的，并且峰的位置以ppm表示，以四甲基硅烷作內(nèi)標。峰的形狀是指如下s-單峰，d-二重峰，t-三重峰，q-四重峰，quint-五重峰，m-多重峰，br-寬峰。
實施例1N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基脲
(A)1-芐基-5-甲酰二氫吲哚，2在氮氣氛下，于-68℃向二氫吲哚(2.8ml，25.2毫摩爾)的THF(60ml)溶液中加入1.65N正丁基鋰(16ml，26.5毫摩爾)，將混合物攪拌35分鐘。在-68℃向該混合物中加入芐基溴(3.2ml，26.5毫摩爾)，并將整個反應(yīng)液在-68℃攪拌15分鐘，然后在室溫放置2小時。加入水(20ml)并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取該混合物。合并萃取液，用鹽水(50ml×2)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到淡棕色油狀物(1，5.16克)。
在室溫下將上述產(chǎn)物在DMF(13ml)中的溶液加至POCl3(3.52ml，37.8毫摩爾)的DMF(38ml)溶液中，并在氮氣氛下攪拌2小時。加入水(20ml)并將整個反應(yīng)液真空濃縮。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得的殘余物，合并萃取液，用飽和NaHCO3溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。在硅膠(80克)上進行層析，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到淡黃色油狀物(2，2.82克，產(chǎn)率47.2%)。
NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.27-7.41(m，5H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.58(t，J＝8.6Hz，2H)，3.08(t，J＝8.8Hz，2H).
(B)N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基脲，5在室溫下向該醛(2，2.75克，11.6毫摩爾)的乙醇(11.6ml)和吡啶(11.6ml)溶液中加入鹽酸羥胺(1.25克，17.4毫摩爾)。該混合物在室溫下攪拌1.7小時。將整個反應(yīng)液真空濃縮，所得殘余物在乙酸乙酯(50ml)和H2O(20ml)之間分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水層。合并有機萃取液，用鹽水(50ml×2)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，得到淡黃色固體(3，3.71克)。
將此肟(3，3.7克)溶于乙酸(23.2ml，0.403摩爾)中，并在2小時內(nèi)向該溶液中分批加入NaB(CN)H3(889毫克，13.4毫摩爾。該混合物再攪拌30分鐘，然后在冰浴中冷卻，并先用10N-NaOH(38.2ml，0.382摩爾)、然后用10% k2CO3水溶液中和。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物，并用飽和NaCl溶液(50ml×2)洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(4，3.07克)。
向羥胺(4，3.07克)的無水THF(23ml)溶液中加入異氰酸三甲硅烷基酯(2.77ml，17.4毫摩爾)，整個反應(yīng)液在氮氣氛下攪拌過夜。將該混合物真空濃縮，得到黃色油狀物(4.51克)。在硅膠(100克)上進行層析，用CH2Cl2/乙酸乙酯/MeOH(30∶1∶1)洗脫，得到白色固體。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基脲(5，2.26克，65.5%)，為白色固體。
m.p.106.8-107.2℃IR(KBr)cm-13476，3171，2801，1639，1598，1494，1444，1148，1081，695.
NMR(DMSO-d6)δ9.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.22-7.30(m，1H)，6.98(s，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.35(s，2H)，4.24(s，2H)，3.23(t，J＝8.4Hz，2H)，2.86(t，J＝8.2Hz，2H).
實施例2N-羥基-N-｛1-(3-苯基丙基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲
(A)1-(3-苯基丙基)二氫吲哚，6向二氫吲哚(2.5ml，20毫摩爾)的無水甲苯(5ml)溶液中加入氫化肉桂酰氯(3.1ml，21毫摩爾)，得到白色固體。在氮氣氛下將混合物回流攪拌1小時。該混合物經(jīng)真空濃縮得到乳白色固體。將其懸浮于無水四氫呋喃(28ml)中。向懸浮液中加入BH3·SMe2(3.8ml，40毫摩爾)，并在室溫下攪拌30分鐘，然后在氮氣氛下回流2小時。向混合物中小心地加入Na2SO4·10H2O(過量)，然后加入水。整個混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥真空濃縮，得到黃色油狀物(5.1克)。在硅膠(50克)上進行層析，用己烷-乙酸乙酯(30∶1)洗脫，得到無色油狀物(6，4.05克，85%)。
NMR(CDCl3)δ7.15-7.33(m，5H)，7.01-7.09(m，2H)，6.63(t，J＝7.3Hz，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，3.34(t，J＝8.4Hz，2H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(t，J＝8.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H)，1.93(quint，J＝7.4Hz，2H).
(B)1-(3-苯基丙基)-5-甲酰二氫吲哚，7向DMF(25ml)中加入POCl3(2.39ml)，混合物在氮氣氛下于室溫攪拌1小時。向該混合物中加入上述制備的化合物(6，4.05克，17.1毫摩爾)和DMF(9ml)，并在室溫下攪拌2小時。加入水(5ml)并真空濃縮，得到暗綠色油狀物。所得殘余物在乙酸乙酯(150ml)和水(70ml)之間分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水層。合并萃取液，依次用鹽水(30ml)、飽和NaHCO3溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。該溶液經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮，得到暗綠色油狀物。在硅膠(50克)上進行層析，用己烷-乙酸乙酸(5∶1)洗脫，得到黃色油狀物(7，3.09克，68.2%)。
NMR(CDCl3)δ9.65(s，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.16-7.34(m，5H)，6.28(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(t，J＝8.4Hz，2H)，3.22(t，J＝7.3Hz，2H)，3.04(t，J＝8.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.95(quint，J＝7.5Hz，2H).
(C)N-羥基-N-｛1-(3-苯基丙基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲，8按照實施例1(B)部分的方法，從化合物7制備N-羥基-N-｛1-(3-苯基丙基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲，8。
m.p.94.0-94.5℃IR(KBr)cm-13470，3330，3190，2950，2800，1618，1575，1497.
NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.14-7.32(m，5H)，6.96(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.34(s，2H)，3.27(t，J＝8.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝8.3Hz，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，1.83(quint，J＝7.3Hz，2H).
實施例3N-羥基-N-(1-苯基二氫吲哚-5-基)甲基脲通過已知的反應(yīng)方法制備合成的中間體-N-苯基二氫吲哚。參見下列參考文獻Gordon N.Walker，Ronald T.Smith，and Barbara N.Weaver，J.Med.Chem.，8，p.626，1965，Heinz Sirowej，Shafiq Ahmad Khan and Hans Plieninger，Synthesis，p.84，1972，Bruce E.Martanoff and David F.McComsey，J.Org.Chem.，43，p.2733，1978.
采用實施例1的方法轉(zhuǎn)變成標題化合物。
m.p.143.0-143.3℃IR(KBr)cm-13490，3320，2860，1625，1580，1510，1380，1325.
NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，6.26(s，2H)，4.40(s，2H)，3.91(t，J＝8.4Hz，2H)，3.06(t，J＝8.4Hz，2H).
按照制備實施例1化合物相同的方法制備實施例4，5，6，7，8，9，10和11化合物。
實施例4N-羥基-N-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲喃-5-基｝甲基脲m.p.73.4-74.5℃IR(KBr)cm-13516，3234，2806，1660，1629，1581，1489，1265，1141，1044，789，765，697，506.
NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.74-6.83(m，3H)，6.71(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.37(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.23(s，2H)，4.08(s，2H)，3.61(s，3H)，3.12(t，J＝8.2Hz，2H)，2.74(t，J＝8.2Hz，2H).
實施例5N-羥基-N-｛1-(3-三氟甲基芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲m.p.109.3-109.9℃IR(KBr)cm-13500，3242，2847，1640，1575，1500，1454，1352，1327，1265，1108，951，797，700.
NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.55-7.79(m，4H)，7.01(s，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.37(s，2H)，4.34(s，2H)，3.26(t，J＝7.9Hz，2H)，2.89(t，J＝7.9Hz，2H).
實施例6N-｛1-(3-氰基芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基-N-羥基脲
m.p.97.1-98.0℃IR(KBr)cm-13500，3345，2829，2224，1644，1574，1492，1249，818，780，683.
NMR(DMSO)δ9.19(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.36(s，2H)，4.30(s，2H)，3.26(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88(t＝8.2Hz，2H).
實施例7N-｛1-(3-氰芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基-N-羥基脲m.p.106.2-107.3℃IR(KBr)cm-13435，3202，2855，1673，1586，1507，1450，1341，1262，1119，949，773，681，500.
NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.03-7.23(m，3H)，7.00(s，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.37(s，2H)，4.26(s，2H)，3.26(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88(t，J＝8.2Hz，2H).
實施例8N-｛1-(3-氯芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基-N-羥基脲m.p.123.6-123.9℃IR(KBr)cm-13500，3186，2858，1638，1571，1500，1462，1352，1245，1146，781，770，692.
NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，7.28-7.42(m，4H)，7.00(s，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.36(s，2H)，4.25(s，2H)，3.26(t，J＝8.2Hz，2H)，2.88(t，J＝8.2Hz，2H).
實施例9N-羥基-N-｛1-(3-甲基芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲m.p.89.4-89.8℃IR(KBr)cm-13450，3350，3270，3200，2860，1675，1620，1587，1550，1440，1410，1340，1303，1278.
NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.09(t，J＝7.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.35(s，2H)，4.18(s，2H)，3.22(t，J＝8.3Hz，2H)，2.85(t，J＝8.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，實施例10N-{1-(3-二氟甲氧基芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基-N-羥基脲m.p.112.0-112.2℃IR(KBr)cm-13500，3230，2847，1639，1570，1500，1454，1351，1245，1165，1120，1039，950，800，780.
NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(t，J＝74.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.91(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.36(s，2H)，4.26(s，2H)，3.26(t，J＝8.2Hz，2H)，2.88(t，J＝8.2Hz，2H).
實施例11N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N′-乙基-N-羥基脲m.p.96.5-97.3℃IR(KBr)cm-13410，2850，1630，1550，1480，1472，1455，1360，1213，1117.
NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.22-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(t，J＝5.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.24(s，2H)，3.23(t，J＝8.3Hz，2H)，3.01-3.12(m，2H)，2.85(t，J＝8.3Hz，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H).
按照制備實施例2化合物相同的方法制備實施例12和13化合物。
實施例12N-羥基-N-｛(1-苯氧基乙基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲m.p.122.0-122.4℃IR(KBr)cm-13490，3320，2890，2800，1625，1580，1500，1470，1377，1245，1080，1053.
NMR(DMSO)δ9.17(s，1H)，7.23-7.33(m，2H)，6.88-7.01(m，5H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.35(s，2H)，4.16(t，J＝5.7Hz，2H)，3.38-3.49(m，4H)，2.87(t，J＝8.2Hz，2H).
實施例13N-羥基-N-[1-｛2-(3-甲氧基苯基)乙基｝二氫吲哚-5-基]甲基脲m.p.為油狀物IR(CHCl3)cm-13550，3420，3010，1675，1565，1495，1440，1260，1155.
NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.77(br d，J＝7.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.34(s，2H)，3.74(m，4H)，2.74-2.90(m，4H).
實施例14N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基乙酰胺
(A)N-乙酰氧基-N-｛(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基｝乙酰胺，9向化合物4(1.806克，7.11毫摩爾)的吡啶(3ml)溶液中加入乙酸酐(3ml)。該混合物在室溫攪拌1小時。將混合物真空濃縮，所得殘余物在乙酸乙酯(70ml)和H2O(30ml)之間分配。用飽和NaHCO3溶液(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機層。該溶液經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。在硅膠(40克)上進行層析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到黃色油狀物(9，1.29克，53.9%)。
NMR(CDCl3)δ7.21-7.37(m，5H)，7.03(s，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(d，J＝8.1Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.24(s，2H)，3.34(t，J＝8.3Hz，2H)，2.96(t，J＝8.2Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.04(br s，3H).
(B)N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基乙酰胺，10向化合物9(1.29克，3.8毫摩爾)的甲醇(4ml)溶液中加入濃氨水(25%，1.6ml)，該混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，用乙酸乙酯(50ml)萃取所得殘余物。用鹽水(2×20ml)洗滌萃取液。該溶液經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。在硅膠(30克)上進行層析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脫，得到N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基乙酰胺，10(0.7克，62%)，為無色油狀物。
NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，7.21-7.39(m，5H)，6.96(s，1H)，6.89(d，J＝8.1，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.25(s，2H)，3.25(t，J＝8.2Hz，2H)，2.87(t，J＝8.2Hz，2H)，2.87(t，J＝8.2Hz，2H)，1.99(s，3H).
實施例15N-羥基-N-｛1-(3-苯氧基芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲按照制備實施例1化合物相同的方法制備實施例15化合物。
m.p.-(油狀物)IR(neat)cm-13534，3032，1674，1587，1565，1487，1444，1248，1212，929，785，732，669，626.
NMR(DMSO)δ9.18(s，1H)，7.33-7.40(m，4H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94-7.04(m，4H)，6.89(d，J＝8.1Hz，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.35(s，2H)，4.23(s，2H)，3.16-3.33(m，2H)，2.86(t，J＝7.9Hz，2H).
實施例16N-羥基-N-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚-4-基｝甲基脲(A)4-羥甲基-1-(3-甲氧基芐基)吲哚，13按照已知方法合成二氫吲哚-4-羧酸甲酯，11參見Gerald S Ponticello與John J.Baldwin，J.Org.Chem.44，4003(1979)和Alan P.Kozikowski，Hitoshi Ishida，以及Yon-Yih chen，45，3350(1980)。
在0℃和氮氣氛下，向60%NaOH(2.33克，58.4毫摩爾)的無水THF(167ml)懸浮液中滴加二氫吲哚-4-羧酸甲酯(9.73克，55.6毫摩爾在無水THF(63ml)中的溶液。該混合物在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘。向攪拌著的混合物中加入3-甲氧基芐基氯(8.7ml，58.3毫摩爾)并在氮氣氛下繼續(xù)攪拌2小時。向混合物中加入水(80ml)并用乙酸乙酯(300ml，然后100ml)萃取。合并的萃取液用飽和NaCl水溶液(80ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，得到化合物12，為棕色油狀物(16.51克，100%)。
NMR(CDCl3)δ7.88-7.94(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.60-7.00(m，5H)，4.56(s，2H)，3.99(s，3H)，3.72(s，3H).
在0℃，向酯12(16.51克，55.6毫摩爾)的無水THF(167ml)冷溶液中分批加入LiAlH4(3.15克，83.3毫摩爾)。該混合物在0℃和氮氣氛下攪拌1小時。向混合物中加入Na2SO4·10H2O，然后加入H2O，得到白色沉淀。將整個混合物過濾，所得濾餅用乙酸乙酯(200ml)洗滌。合并濾液與洗滌液，用鹽水(50ml)洗滌有機層。該溶液經(jīng)干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到棕色油狀物。在硅膠上進行層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1至1∶1)洗脫，得到醇13，為棕色油狀物(9.09克，61.2%)。
NMR(CDCl3)δ7.10-7.34(m，5H)，6.76-6.85(m，2H)，6.61-6.74(m，2H)，5.30(s，2H)，5.00(s，2H)，3.73(s，3H).
(B)N，O-二丁氧基羰基-N-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚-4-基甲基｝羥胺，15在15℃，向吲哚衍生物13(0.529克，1.98毫摩爾)的乙酸(5ml)溶液中加入NaBCNH3(0.393克，5.94毫摩爾)，并且在15℃攪拌2小時。向混合物中加入水(20ml)，在0℃冷卻的該混合物用1N NaOH溶液中和。整個混合物用CH2Cl2(50ml)萃取，用鹽水(20ml)洗滌萃液，經(jīng)干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到二氫吲哚衍生物14，為淡黃色油狀物。
NMR(CDCl3)δ7.20-7.29(m，2H)，7.03-7.12(m，1H)，6.89-6.97(m，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.45(d，J＝7.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.22(s，2H)，3.78(s，3H)，3.35(t，J＝8.4Hz，2H)，2.98(t，J＝8.4Hz，2H).
在-70℃和氮氣氛下，向醇14(0.45克，1.67毫摩爾)、Ph3P(0.59克，2.17毫摩爾)和BocNHOBoc(0.411克，1.75毫摩爾)的無水THF(3.5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.34ml，2.2毫摩爾)。該混合物在室溫和氮氣氛下攪拌過夜。真空濃縮整個混合物，所得的氧化三苯膦從己烷-乙酸乙酯(3∶1)中結(jié)晶并吸濾除去。將濾液真空濃縮，得到淡黃色油狀物(1.579克)。在硅膠上進行層析，用己烷-乙酸乙酯(5∶1至2∶1)洗脫，得到淡黃色油狀物15(660毫克，81.5%)。
NMR(CDCl3)δ7.19-7.25(m，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43(d，J＝7.5Hz，1H)，4.68(br s，2H)，4.23(s，2H)，3.80(s，3H)，3.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s，9H).
(C)N-羥基-N-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚-4-基｝甲基脲，17向化合物15(0.582克，1.2毫摩爾)的CH2Cl2(12ml)溶液中加入三氟乙酸(2.4ml)并在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。向該混合物中加入NaHCO3溶液(10ml)并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并的萃取液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到羥胺16(292毫克，86.2%)，為淡黃色油狀物。
NMR(CDCl3)δ7.20-7.29(m，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.87-6.96(m，2H)，6.77-6.84(m，1H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79(s，3H)，3.34(t，J＝8.2Hz，2H)，3.00(t，J＝8.2Hz，2H).
向羥胺16(292毫克，1.03毫摩爾)的無水THF(2.1ml)溶液中加入異氰酸三甲酯(0.25ml，1.57毫摩爾)。該混合物在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘。真空濃縮整個混合物，并通過硅膠層析純化，用CH2Cl2∶MeOH∶乙酸乙酯＝15∶1∶1至10∶1∶1洗脫，得到白色固體。從乙酸乙酯-MeOH中重結(jié)晶，得到標題化合物17(44.6毫克，13.2%)為白色粉末。
m.p.134.4-135.0℃IR(KBr)cm-13470，3340，3251，1635，1587，1448，1273，1140，1052，769，752，693，608，524.
NMR(DMSO)δ9.25(s，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.55(d，J＝7.0Hz，1H)，6.46(d，J＝7.7Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.41(s，2H)，4.22(s，2H)，3.24-3.30(m，2H)，2.90(t＝8.2Hz，2H).
實施例17N-羥基-N-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚-5-基｝乙-1-基]脲
5-(1-羥乙基)-1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚19按照制備實施例1化合物相同的方法合成中間體18。
在0℃和氮氣流下，向醛18(20.05克，75毫摩爾)的無水THF(200ml)溶液中加入3.0M MeMgBr。該混合物在室溫攪拌30分鐘。向混合物中加入冰，然后加入己烷(200ml)。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到棕色油狀物(18.9克)。
在硅膠上進行層析，用己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1至3∶2)洗脫，得到淡黃色油狀物19(19.61克，92.3%)。
NMR(CDCl3)δ7.21-7.28(m，1H)，7.15(s，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.45(d，J＝8.1Hz，1H)，4.78-4.82(m，1H)，4.21(s，2H)，3.80(s，3H)，3.33(t，J＝8.4Hz，2H)，2.97(t，J＝8.2Hz，2H)，1.65(d，J＝3.3Hz，1H)，1.47，(d，J＝6.2Hz，3H).
按照制備實施例16化合物相同的方法將醇19轉(zhuǎn)變成標題化合物20。
m.p.81.3-83.6℃IR(KBr)cm-13462，3194，1656，1600，1569，1471，1448，1263，1224，1148，1039，810，768.
NMR(DMSO)δ8.90(s，1H)，7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝7.0，1H)，6.92(s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(s，2H)，5.20(q，J＝7.0Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.75(s，3H)，3.26(s，3H)，3.26(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88(t，J＝8.2Hz，2H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H).
實施例18N-羥基-N-[4-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚-5-基｝丁-2-基]脲將醛18(5.76克，21.6毫摩爾)與1-三苯基正膦基亞基-2-丙酮(8.28克，26毫摩爾)在無水甲苯(26ml)中的混合物回流攪拌4小時。真空濃縮該混合物，通過硅膠柱(100克)純化，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到黃色油狀物，將其從己烷中結(jié)晶得到黃色固體21(6.04克，91%)。
NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝16.1Hz，1H)，7.21-7.34(m，3H)，6.79-6.91(m，3H)，6.51(d，J＝16.1Hz，1H)，6.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.79(s，3H)，3.49(t，J＝8.6Hz，2H)，3.03(t，J＝8.4Hz，2H)，2.33(s，3H).
在25℃和3個大氣壓下，用5%鈀炭(98毫克)使共軛酮21(0.601克，1.95毫摩爾)的乙醇(20ml)溶液氫化3小時。將整個混合物經(jīng)硅藻土過濾，用乙醇(80ml)洗滌硅藻土餅。合并濾液和洗滌液并真空濃縮，得到黃色油狀物。在硅膠上進行層析，用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1洗脫，得到淡黃色油狀物22(480毫克，79.6%)。
NMR(CDCl3)δ7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92-6.98(m，3H)，6.77-6.89(m，2H)，6.42(d，J＝8.1Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.80(s，3H)，3.29(t，J＝8.2Hz，2H)，3.93(t，J＝8.2Hz，2H)，2.79(td，J＝2.6，7.0Hz，2H)，2.71(td，J＝3.7，7.0Hz，2H)，2.13(s，3H).
按照制備實施例1化合物相同的方法將酮22轉(zhuǎn)變成標題化合物23。
m.p.142.3-143.2℃IR(KBr)cm-13474，3356，3170，1652，1458，1440，1274.
NMR(DMSO)δ8.88(s，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.98(m，3H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(s，2H)，4.22(s，2H)，4.12(q，J＝6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.25(t，J＝8.1Hz，2H)，2.89(t＝8.2Hz，2H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H).
權(quán)利要求
1.具有以下化學(xué)式的化合物或其可藥用的鹽
其中R1是C1-C4烷基或-NR2R3；R2和R3各自獨立為氫或C1-C4烷基；R4是C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、芳氧基C2-C4烷基、芳硫基C2-C4烷基、芳氨基C2-C4烷基、芳基亞磺酰C2-C4烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基芳基C1-C6烷基或芳硫基芳基C1-C6烷基，并且在所述芳氧基烷基、芳硫基烷基、芳氨基烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基、芳烷基、芳氧基芳基烷基和芳硫基芳基烷基中的芳基可以被直至最大數(shù)目的取代基取代，并且該取代基各自獨立地選自鹵素、氰基、C1-C5烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C5烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6烷氧基烷基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C4烷硫基；A是C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或-O-(CH2)m-；Y各自獨立地為鹵素、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基或C3-C8鏈烯氧基；m是2、3或4；n是0、1、2或3；并且條件是如果存在取代基Y，則取代基Y和連接基團A與芳環(huán)相連。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-NH2;R4是苯基、苯氧基C2-C4烷基、苯基C1-C6烷基、苯氧基苯基C1-C6烷基、單取代的苯基或單取代的苯基C1-C6烷基，其中取代基是鹵素、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CF3或OCF2;A是亞烷基，并且n是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R4是苯基、芐基、3-苯基丙基、單取代的苯基、單取代的芐基或單取代的3-苯基丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R4是苯基、芐基或甲氧基芐基。
5.N-(1-芐基二氫吲哚-5-基)甲基-N-羥基脲。
6.N-羥基-N-｛1-(3-甲氧基芐基)二氫吲哚-5-基｝甲基脲。
7.N-羥基-N-(1-苯基二氫吲哚-5-基)甲基脲。
8.治療哺乳動物變態(tài)反應(yīng)或炎性疾病的藥用組合物，該組合物含有治療上有效量的權(quán)利要求1所述化合物及其可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了某些新的具有抑制5-脂氧合酶能力并具有上式的二氫吲哚衍生物，可治療或減輕哺乳動物的炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病和心血管疾病，并且作為治療這些疾病的藥用組合物的有效成分。
文檔編號A61K31/40GK1085894SQ9310898
公開日1994年4月27日 申請日期1993年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月23日
發(fā)明者池田隆文, R·W·施蒂芬斯 申請人:美國輝瑞有限公司