專利名稱：含視黃酸和生育酚的組合物的制作方法
人們知道，視黃酸例如13-順式-視黃酸和全反式-視黃酸具有益的皮膚學(xué)方面的作用，即對人的皮膚有益，而且可用于阻止光致老化對皮膚的作用，或用于消除痤瘡，或一般用于改善皮膚的質(zhì)量，然而，為這些皮膚學(xué)目的而將視黃酸反復(fù)局部用于人的皮膚開始可能會產(chǎn)生暫時的皮膚刺激作用(皮炎)。可以表現(xiàn)為紅斑、脫落、瘙癢以及類似于曬傷的感覺。這樣的結(jié)果也可以在用視黃酸反復(fù)局部給藥后的動物身上觀察到。
對動物皮膚產(chǎn)生刺激作用的視黃酸的炎性成分可以通過將炎性細(xì)胞注入皮膚而在組織學(xué)方面給予證實(shí)。例如在小鼠中，導(dǎo)致皮膚刺激作用的局部的視黃酸反復(fù)局部使用后會表現(xiàn)出炎性反應(yīng)和表皮過度增生的特征。該作用可以從測定在皮膚的鉆取活組織檢查物中增強(qiáng)的髓過氧物酶(MPO)活性而在生物化學(xué)方面進(jìn)行定量(Bradley等人，J.Invest.Dermatol.1982;78206-209頁)。
按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為皮膚學(xué)作用而局部使用視黃酸會產(chǎn)生視黃酸誘發(fā)皮炎的問題可以通過將生育酚如α-生育酚加到該局部用組合物中而得以克服。
因此本發(fā)明的目的在于提供適于局部使用的液體組合物，它包括對于治療皮膚疾病有效量的視黃酸或其藥學(xué)上可接受的酯和足以減輕由所述視黃酸產(chǎn)生的皮膚刺激作用的一定量的α-生育酚。
在本發(fā)明組合物中，視黃酸的含量為治療皮膚疾病的有效量;生育酚的含量為足以減輕視黃酸所致皮膚刺激作用的用量。視黃酸一詞包括全反式-視黃酸、幾何異構(gòu)體如13-順式-視黃酸和藥學(xué)上可接受的酯;也包括如上述對皮膚具有益的治療作用的天然或合成的視黃酸的類似物。
按照本發(fā)明，該液體組合物可以按常規(guī)局部用組合物用于人的皮膚。視黃酸的皮膚學(xué)作用已眾所周知。這些作用使視黃酸可以在一定的范圍內(nèi)使用。例如視黃酸可以用來治療皮膚疾病如痤瘡、光損傷(photodamage)(即起皺)和可以通過治療而減小的上皮癌。
這些局部用組合物為適于局部使用的液體組合物的形式(包括如乳膏劑、凝膠、油膏劑、微乳劑、洗發(fā)劑和溶液)。
視黃酸、具體講是13-順式-視黃酸的濃度可以在每體積液體組合物約0.05-0.2重量%的范圍內(nèi)，以及生育酚、具體講是α-生育酚的濃度可以在每體積液體組合物約0.005-5.0重量%的范圍內(nèi)。具體來講，α-生育酚的含量可以在每體積液體組合物約0.01-5.0重量%的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也提供通過局部使用含視黃酸和α-生育酚的液體組合物而給皮膚局部使用視黃酸來治療皮膚疾病而不產(chǎn)生所述的視黃酸誘發(fā)的皮膚刺激作用的方法，所述組合物按足以產(chǎn)生所述的視黃酸的皮膚學(xué)作用的量來使用，以及所述的α-生育酚的含量為足以減輕視黃酸所致皮膚刺激作用的用量。在這些方法中優(yōu)選α-生育酚和13-順式-視黃酸。具體使用的視黃酸的有效量已在本領(lǐng)域中眾所周知(美國專利第5075333;4888342;4487782;4603146;和4877805)，或可以通過如實(shí)施例1和實(shí)施例2中所述的分析或試驗(yàn)以實(shí)驗(yàn)為根據(jù)來定?？梢杂孟嗨频姆椒▉泶_定足以減輕皮膚刺激作用的α-生育酚的用量。用于上述液體組合物中的上述成分的用量具體為約0.01-5.0重量%生育酚和約0.05-0.2重量%視黃酸。
這些液體組合物可以用于身體的皮膚，具體講是臉、腿、臂和手。它們可以按任何常規(guī)局部用制劑來使用，即與可用于局部給藥的任何適宜的常規(guī)載體結(jié)合來使用。這樣的局部用組合物包括乳膏劑、油膏劑、肥皂、溶液、洗劑、乳劑、洗發(fā)劑以及任何其它常規(guī)局部用制劑。在配制這些制劑時，任何常規(guī)無毒及皮膚學(xué)上可接受且在這些組合物中是穩(wěn)定的基質(zhì)或載體均可以接受。
優(yōu)選的組合物可以含常規(guī)美容活性成分，常規(guī)美容活性物質(zhì)的例子有遮光劑、滲透增強(qiáng)劑、增濕劑(moisturizers)、表面活性劑、潤滑藥、著色劑、調(diào)節(jié)劑、殺菌劑、收斂劑、去污劑以及其它這樣的物質(zhì)。任何常規(guī)遮光劑均可以包括在所述的組合物中。
這些局部用組合物可以含有任何通常用在制備皮膚用組合物中的常規(guī)賦形劑和添加劑。常規(guī)添加劑或賦形劑包括防腐劑，增稠劑、香料等。此外，可以將常規(guī)抗氧劑如叔丁對甲氧酚(BHA)、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、檸檬酸、二叔丁對甲酚(BHT)、乙氧喹等摻入到這些組合物中。這些組合物可以含任何本領(lǐng)域熟知的增稠劑、助溶劑、潤濕劑、乳化劑和粘度穩(wěn)定劑。此外，這些組合物可以含常規(guī)用矯味劑，加香劑或著色劑。
該局部用組合物用于皮膚的使用頻率應(yīng)據(jù)病人個體而定。具體的使用方法應(yīng)根據(jù)病人個體的年令、體重和皮膚狀況來定。然而用視黃酸消除日光性損傷和減皺的典型方法是每周在皮膚上至少使用2或3次并至少使用5個月而且此后按照需要來保持皮膚的彈性。就痤瘡治療而言，典型方法是每天使用一次或一次以上，大約使用4-6周。
在以下實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1實(shí)施例1驗(yàn)證若將視黃酸與α-生育酚一同使用則可減輕由局部使用視黃酸所致的皮膚刺激作用，皮膚刺激作用由在使用區(qū)域內(nèi)特別是耳部產(chǎn)生的炎癥的量來定。炎癥的數(shù)量與由使用視黃酸所致的耳組織中炎性細(xì)胞(中性白細(xì)胞)數(shù)量的增加相關(guān)。中性白細(xì)胞增加直接與MPO的活性(MPO是中性白細(xì)胞標(biāo)記酶)成正比，MPO的活性通過加入底物并測定由MPO在底物上反應(yīng)產(chǎn)生的光密度而比色法定量。由于炎癥所致的耳重增加是另一項(xiàng)由使用視黃酸所致炎癥的量的量度。
在雄性CD-1小鼠(出生5周)右耳背側(cè)局部給藥共8天，每天25μl，所給藥物為含0.08%(20μg/25μl)13-順式-視黃酸和劑量范圍在0.01-5.0%(2.5μg-1.2mg)內(nèi)的α-生育酚(維生素E)的丙酮溶液。每組用8只動物。對照組或者只用0.08%13-順式-視黃酸溶液處理，或者用溶劑(丙酮)處理。在第9天將動物通過吸入CO2處死并從處理過的耳朵上鉆取活組織檢查物(直徑為6mm)。將該鉆取活組織檢查物稱重、勻化并按上述引文中Bradley等人的方法用96孔微量滴定盤測定該組織勻漿的MPO活性。MPO活性通過在96孔盤讀出器(SLT實(shí)驗(yàn)室儀器)于450nm處測量該反應(yīng)混合物在2分鐘時間內(nèi)的光密度變化來定。按照下式將這些數(shù)據(jù)表示為α-生育酚(維生素E)處理組相對于對照組的抑制百分?jǐn)?shù)抑制%＝ (△O.D.RA-△O.D.(RA+E))/(△O.D.RA-△O.D.對照) ×100式中△O.D.RA是視黃酸處理組在450nm處每分鐘的光密度變化;△O.D.(RA+E)是視黃酸和α-生育酚處理組在450nm處每分鐘的光密度變化;△O.D.對照是溶媒處理組在450nm處每分鐘的光密度變化。
在小鼠耳部局部使用8天13-順式-視黃酸則導(dǎo)致劑量相關(guān)的多形核中性白細(xì)胞浸水痘-帶狀皰疹病毒增加，如MPO活性增加所示。耳濕重也按劑量相關(guān)的方式增加并且該增加部分是由于耳朵對視黃酸的反應(yīng)而產(chǎn)生的耳朵炎癥和表皮過度增生所致。

圖1是8天后13-順式-視黃酸對鼠的局部刺激作用的劑量效應(yīng)。從圖中結(jié)果表明MPO活性和小鼠耳中鉆取物濕重隨13-順式-視黃酸劑量增大而增加，MPO活性如上所述是炎癥反應(yīng)的量度。濃度在0.01-5.0%的α-生育酚以劑量相關(guān)的方式抑制視黃酸誘導(dǎo)的MPO活性(中性白細(xì)胞浸水痘-帶狀皰疹病毒)的增加。圖2是局部使用α-生育酚對13-順式-視黃酸所致的鼠皮膚刺激的抑制作用。從圖中結(jié)果表明在鼠耳中視黃酸誘導(dǎo)的MPO活性隨α-生育酚的劑量增加而降低。當(dāng)α-生育酚的濃度5.0%時可獲得13-順式-視黃酸誘導(dǎo)的中阝性白細(xì)胞浸潤的最大抑制作用(70%)。這些數(shù)據(jù)清楚地證實(shí)了局部使用α-生育酚(最適量)可以改善由反復(fù)局部使用13-順式-視黃酸而誘發(fā)的炎癥部位。
實(shí)施例2本文所述的液體組合物可按乳膏劑、洗劑、洗發(fā)劑和任何其它的局部用制劑而用于局部。在這些實(shí)施例中給出的百分?jǐn)?shù)為基于該液體組合物總體積的重量百分?jǐn)?shù)。具體配制描述如下。然而任何常規(guī)制劑均可用于所述的組合物中。
a.脂質(zhì)體制劑成分重量%異維生素A酸(Isotretinoin)0.050-1.000維生素E0.005-5.000
L-α-雙十四烷基磷脂酰膽堿0.062膽固醇0.062叔丁醇31.089乳糖6.000適量凈化水至100.000b.油包水乳膏劑成分重量%異維生素A酸0.050-1.000維生素E0.005-5.000丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和StearalkoniumBentonite(和)丙烯碳酸酯20.000辛/癸三酸甘油酯20.000
異硬脂酰二甘油琥珀酸酯5.000適量凈化水至100.000c.調(diào)理發(fā)膠成分重量%異維生素A酸0.050-1.000維生素E0.005-5.000PEG-7-甘油Cocoate10.000無水乙醇24.000甲基pyrol5.000肉豆蔻酰磷脂酰膽堿0.030抗壞血酸鈉0.030檸檬酸0.100聚羧乙烯制劑9400.500
β-氨基丙酸0.500適量凈化水至100.000d.水包油乳膏劑成分重量%異維生素A酸0.05-1.00維生素E0.005-5.00丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯8.95十八烷醇0.75甘油硬脂酸酯4.00Ceteareth-120.50Ceteareth-200.50對羥基苯甲酸丙酯0.10對羥基苯甲酸甲酯0.15
乙二胺四乙酸二鈉0.03甘油5.00適量凈化水至100.000e.乳膏劑(無水)成分重量%異維生素A酸0.05-1.00維生素E0.005-5.00甘油辛/癸/硬脂三酸酯29.00甘油Cocoate(和)Ceteareth-2543.00丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯8.95適量礦物油至100.000f.水包油微乳劑成分重量%異維生素A酸0.05-1.00維生素E0.005-5.00DEA-Oleth-3磷酸酯8.95Oleth-201.00Oleth-1015.00礦物油4.00丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯8.00BHT0.03雙辛氫啶0.10檸檬酸0.05抗壞血酸鈉0.10山梨酸0.10
甘油5.00適量凈化水至100.000g.局部用溶液成分重量%異維生素A酸0.050-1.000維生素E0.005-5.000PEG-7-甘油Cocoate10.000無水乙醇25.000適量凈化水至100.000
權(quán)利要求
1.適用于局部使用的液體組合物，所述組合物含治療皮膚疾病有效量的視黃酸或其藥學(xué)上可接受的酯和足以減輕所述視黃酸所致的皮膚刺激作用的一定量的α-生育酚。
2.適用于局部使用的液體組合物，每體積所述組合物含約0.05-0.2重量%視黃酸和約0.005-5.0重量%α-生育酚。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中視黃酸是13-順式-視黃酸。
4.權(quán)利要求1的液體組合物，每體積所述組合物含約0.01-5.0重量%α-生育酚。
全文摘要
視黃酸和生育酚的組合物可以局部使用，而不產(chǎn)生視黃酸所致的皮膚刺激。
文檔編號A61K8/00GK1086709SQ9310842
公開日1994年5月18日 申請日期1993年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月10日
發(fā)明者C·F·納吉, T·W·奎克, S·S·夏皮羅 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司