專利名稱：含有可生物降解斷裂的親油側基的聚合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可生物降解的聚合物，尤其是能進行生物降解形成水溶性聚合物的親油性聚合物。
可生物降解的聚合物長期來被用于醫(yī)藥領域，例如提供生物降解植入物質及延緩釋放藥物釋放體系。為克服由長壽命隔離包裝材料、家用制品、洗滌劑等等造成的污染問題人們對這類聚合物感到極大興趣。
人們也需要通過化學或生物方法能完全或部分破裂成確實無毒并能很容易地消除的產品的聚合物。
一般說來，生物降解通常包括聚合物中的特殊化學鍵，特別是酯、尿烷或酰胺基團的酶水解，換句話說這些基團在無酶情況下是穩(wěn)定的;所述水解可另外通過在酸或堿存在下進行。因此，對于包裝材料來說，脂族聚酯，例如聚己酸內酯、聚己二酸亞乙基酯和聚乙醇酸是選擇材料，雖然聚對苯二甲酸乙二醇酯耐生物降解，但是極廣泛用于紡織和纖維中。
在醫(yī)藥領域中，再吸收聚合物對縫合和傷口閉合、在骨髓炎和其它骨損傷的處理中的再吸收釋放物、組織固定和網狀棉塞、吻合以及藥物釋放系統(tǒng)和診斷來說是有意義的。在這些領域中，在T.H.Barrows，Clinicol Materials I(1986)，233-257頁中建議了聚乳酸、聚乙醇酸、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚二噁烷酮、聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(碳酸亞乙酯)、聚亞氨基碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚(氨基酸)、聚(酯-酰胺)、聚(原酸酯)及聚(酐)，以及如聚糖之類的天然產物。特別是US-A-4180646敘述具有廣泛應用的新穎聚(原酸酯)。
在我們尚待批準的國際專利申請No.WO 92/04392中(該專利的內容作參考被引證并入本說明書中)，我們敘述了各種聚合物，其特征在于該類聚合物含有任意取代的式(Ⅰ)的亞甲基二酯單元
,其中R1和R2各自代表氫原子或與碳連接的一價有機基或R1和R2一起形成連接碳的二價有機基。所述單元可被通常的酯酶特別迅速地降解，但在無酶情況下是穩(wěn)定的。這些單元不僅可以象在簡單羧酸酯中那樣與連接碳的有機基相連接，而且也可以象在碳酸酯中那樣與-O-原子相連接。
上述式(Ⅰ)的單元一般作為重復單元，或聚合物鏈段間的連接單元存在于聚合物的主鏈中，或于聚合物鏈間的交聯(lián)基團中存在。在后一種情況下，例如人們可以通過使用含有式(Ⅰ)的單元的交聯(lián)基團進行交聯(lián)將水溶性長鏈天然或合成非生物降解或很慢生物降解物質，例如蛋白質，如明膠或清蛋白，聚糖或低聚糖，或短鏈聚丙烯酰胺轉變成非水溶性的，但可生物降解的形式;這樣就可以通過降低相對昂貴的式(Ⅰ)單元的相對含量來降低產品的成本(與在聚合物主鏈中含有式(Ⅰ)的單元的聚合物相比較)。
正如在上述專利申請?zhí)朩O 92/04392中所述，該交聯(lián)聚合物具有各種各樣應用，但它的結構對聚合物的可加工性必然給予某些限制。由于其交聯(lián)特性，這類聚合物一般不溶于有機溶劑及水溶劑中，并且不具有熱塑性性質。因此，對這類聚合物就不可能使用一般技術如溶劑鑄塑或熔融加工。
本發(fā)明是基于我們的如下發(fā)現有可能制備基本上非交聯(lián)的(如線型)含有連接有式(Ⅰ)的亞甲基二酯單元的可生物降解親油側鏈的聚合物，該聚合物綜合了基本上是非水溶性(或大大降低水溶性)同時又是熱塑性的及溶于各種有機溶劑并可經生物降解產生水溶性(和因此迅速分散和/或可消除的)降解產物，特別通過親油側鏈的生物降解斷裂產生水溶性聚合物的優(yōu)點。
在EP-A-0130935中，敘述了式為
的可生物降解酯化的多肽(其中Ra和Rb是烷基或氫原子、Rc是任意被取代的脂族或芳族基，或Rb是氫原子或烷基且Ra和Rc一起形成一個二價基團，例如二亞甲基、亞乙烯基或亞苯基，y是1或2，x是使聚合物的分子量至少為5000)及其與其它聚氨基酸的共聚物作為藥物延緩釋放載體，這種藥可與聚合物混合或由聚合物包封。據說該聚合物的降解過程中的第一步是側鏈亞甲基二酯基團斷裂產生含下式單元的聚合物。
據說該聚合物然后將進一步由鈦酶降解成組分氨基酸，而該氨基酸組分會被接受該結合形式的聚合物/藥物給藥的接受體所吸收。這種降解方式可能與本發(fā)明的聚合物的降解方式相反，在本發(fā)明中由載有親油亞甲基二酯側鏈的生物降解產生的聚合物是特別易溶于水的，所以可分散和/或消除而無需進一步降解。
在EP-A-0130935中所述聚合物的潛在缺點是由多酞所賦予的高含量氫鍵，使其具有相當高的熔點，因此沒有過度降解發(fā)生，它就不可能熔融加工。此外，酞的結構物當在體內使用時能引起過敏反應。
據根本發(fā)明的一方面，我們提供了低或無水溶性的可生物降解非交聯(lián)聚合物，該聚合物包含帶有側鏈的非多酞聚合物主鏈，至少有一定比例的所述側鏈含有通過如上所述的式(Ⅰ)的亞甲基二酯單元與聚合物主鏈相連接的親油殘基，因此，所述親油殘基可進行生降解斷裂產生水溶性聚合物。
如上所述，式(Ⅰ)的亞甲基二酯單元的各酯基團可以是羧酸酯基團或是碳酸酯基團。因此，本發(fā)明的聚合物可用含有式(Ⅱ)的單元來表示
其中A代表非多酞聚合物主鏈的重復單元;L代表任意連接基團(即レ是零或1);m和n可相同或不同，分別為零或1;R1和R2如上所定義的，R3代表親油有機基團。
含有式(Ⅱ)單元的聚合物中，亞甲基二酯基團的生物降解一般由酶水解使-O-C(R1R2)-O-基與相鄰羰基連接的鍵斷裂而發(fā)生，通常產生式為R1-CO-R2的醛或酮。其它降解產物的性質隨著每個m和n是零或1而變化，因此，如果m為零，通常形成含有式(Ⅲ)
單元的含羧基的水溶性聚合物(其中A，L和レ如上所定義的)，而如果m是1時，假設形成的碳酸基團一般消去二氧化碳產生含有式(Ⅳ)單元的含羥基的水溶性聚合物(其中A，L和l如上所定義的)，
而類似產物R3-COOH和R3-OH的形成取決于是否n是零還是1。
影響含有式(Ⅲ)或式(Ⅳ)單元的聚合物降解產物的水溶性因素包括重復單元A和可能存在的任何共聚單體單元的本性、任何連接基團L的長度和聚合物的整個鏈長，一般說可生物降解聚合物的分子量不宜超過大約2，000，000。例如含有低分子量的聚合物可能在需要高水平生物降解度方面的應用是有利的。因此，例如，對體內使用所設計的聚合物系統(tǒng)，即藥物釋放系統(tǒng)或非腸道使用的診斷助劑，最好其分子量不超過大約40000。
在本發(fā)明的聚合物中的重復單元A和共聚單體單元最好比較短，例如含有10個以內，例如1-6個碳原子。碳原子之間可擇有一個或多個由選自氧、氮和硫的雜原子和/或由一個或多個包括所述雜原子的取代基(例如在氧代、羥基和氨基中的)所取代。若重復單元A和/或任何共聚單體元中含有親水基團，這些單元的大小不應受到限制，因此可選單元包括聚氧乙烯(例如如在甲基丙烯酸聚氧乙烯酯中)。
連接基團L最好是短的長度，包括例如C1-3亞烷基如亞甲基、亞乙基或亞丙基，而這些基團可以由如氧代、羰基、氧代羰基、亞氨基或亞氨基-羰基作為端基和/或插入基團。連接基團中如有極性基如氧原子或亞氨基，則該連接基團可以較長，例如含有最多10個碳原子而不過分抑制水溶性。因此，適宜的聚合物降解產物包括例如聚乙烯醇、聚丙烯酸。聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸羥烷基酯和聚甲基丙烯酸羥烷基酯，例如聚丙烯酸2-羥乙基酯、聚糖、聚酯、聚醚如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，如聚(N-羥烷基丙烯酰胺)和聚(N-羥烷基甲基丙烯酰胺)(例如聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺)、聚酰胺、聚尿烷和環(huán)氧聚合物。
一般說，本發(fā)明可生物降解聚合物的聚合物降解產物(借助于它的水溶性)不需要本身是可生物降解的;因此，他們可以是如聚烯烴。因此本發(fā)明包括含有式(Ⅱ)的單元的聚合物，式中A是聚烯烴的重復單元(例如乙烯或丙烯)。與制備例如在EP-A-0130935中所述的這些聚合物需要更復雜多酞合成技術相反，需要指出的是本發(fā)明的這類聚合物可通過自由基聚合技術比較方便經濟地制備。
在本發(fā)明可生物降解聚合物中，重復單元至少一部分應有下式的側鏈單元
(正如式(Ⅱ)所定義的)與聚合物鏈連接;需指出的是取代的精確量可隨例如所用共聚或部分酯化技術的不同而變化(詳細敘述在下文)，來改進所需的可生物降解聚合物和降解聚合物產物兩者的溶解度參數。
在上式側鏈單元中的R1和R2(當不是氫時)和R3可各自是(例如)連接碳的烴基或雜環(huán)基，例如含有1-20個碳原子，如脂族基，例如烷基或鏈烯基(最好最多有10個碳原子的)、環(huán)烷基(優(yōu)選含有最多10個碳原子以下)、芳基脂族基，例如芳烷基(優(yōu)選含有最多20個碳原子)、芳基(優(yōu)選含有最多20個碳原子)或含有最多20個碳原子個碳原子和1個或多個選自O、S和N的雜原子的雜環(huán)基。此類烴基或雜環(huán)基可帶有一個或多個官能基，例如鹵原子或式為-NR4R5、-CONR4R5、-OR6、-SR6和-COOR7的基團，其中R4和R5可以相同或不同是氫原子、?；?、或如R1和R2所定義的烴基;R6是氫原子或?；蛉鏡1或R2所定義的基團且R7是氫原子或如R1或R2所定義的基團。若R1和R2代表二價基團，這些基團可以是例如亞烷基、亞鏈烯基、亞烷基、亞鏈烯基(alkenylene)(優(yōu)選含有最多10個碳原子)，并可有一個或多個上述的官能基。例如，R3基團的碳鏈可以由雜原子如O、N或S所中斷和/或所終端。
存在的脂族基例如如R1、R2或R3可以是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的，包括例如烷基和鏈烯基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、癸基或烯丙基。芳脂族基包括(單碳環(huán)芳基)-烷基，例如芐基。芳族基包括單-或雙環(huán)芳族基，例如苯基，甲苯基或萘基。雜環(huán)基包括5-或6-節(jié)雜環(huán)基，優(yōu)選含有一個雜原子的雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基。鹵原子取代基可以是如氯、溴或碘。
R1、R2和R3的性質和大小會影響到含有式(Ⅱ)單元的聚合物所獲得的親油性和對水不溶性的水平及側鏈生物降解斷裂的速度。因此，大的和/或龐大基團將通過立體位阻傾向減低生物降解的速度，同時提高聚合物的親油性。在一類有用的側鏈中，R1和R2分別選自氫原子和C1-4烷基，例如甲基，R3代表低級烷基，例如優(yōu)選含有1-20個碳原子的烷基，所述側鏈綜合了相當程度的親油性和生物降解性。
需要指出的是本發(fā)明聚合物的主鏈和側鏈兩者應該進行選擇，以致于它的降解產物是生物可接受的，特別是無毒的。在傾向用于醫(yī)藥目的的聚合物情況下，降解產物也應該是生理學上可接受的;因此，R1、R2、R3、A和任何連接基團L應該使化合物R1-CO-R2、含有式(Ⅲ)或(Ⅳ)單元的聚合物和式為R3-COOH或R3-OH的產物都是生理學上可接受的，并能容易地分散和消除，優(yōu)選都是水溶性的。由任何碳酸酯基團斷裂而釋放的二氧化碳通常是生理學上可接受的;在本發(fā)明聚合物的一些應用中，它的產生可能是功能上所需的。
本發(fā)明的聚合物可用任何一般方法，例如通過(A)將預形成的水溶性聚合物與用來引入所需親油的亞甲基二酯側鏈的反應試劑反應，或(B)帶有所需親油亞甲基二酯側鏈的官能單體的聚合來制備。
方法(A)可通過如含有側基醇羥基的聚合物(例如聚乙烯醇、聚丙烯酸羥烷基酯或聚糖)與式(Ⅴ)的化合物反應來實現，(其中R1，R2，R3和n是如上所定義的，x代表離去基團，例如鹵原子，如氟、氯、溴或碘)。式(Ⅴ)試劑可通過例如Folkmann和Lund，Synthesis 1990，1159，所述的來制備。能產生含式(Ⅱ)單元(式中，m＝1)的聚合物的這類反應通常在有弱親核堿例如吡啶存在下，在溶液中進行的，例如在如四氫呋喃溶劑中進行。催化量的叔胺，例如4-二甲基氨基吡啶也可被應用。反應形成所需親油亞甲基二酯基團的聚合物羥基的數目可通過適當選擇影響親油聚合物的最終親水-親油平衡的因素，例如試劑的量、反應時間和溫度來控制。產物可通過標準技術，例如溶劑提取和/或溶解/再沉淀進行純化。
此外，方法(A)可通過含有側基羧基的聚合物(例如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸)與式(Ⅵ)的化合物X-CR1R2-O-CO-(O)n-R3(其中R1，R2，R3，x和n為如上所定義的)的反應來完成。
能產生含有式(Ⅱ)(m＝0)的單元的聚合物的此類反應，通常在有強堿，例如堿金屬的醇鹽，例如叔丁氧基鉀存在下，在溶液中，例如在N，N-二甲基甲酰胺之類溶劑中進行。也可應用催化量的冠醚，例如18-冠醚-6。再之，聚合物產物的親水-親油平衡能通過確定進行反應的羧基的數目的反應參數的適當選擇進行控制，產物可用一般技術進行提純。
式(Ⅵ)的試劑可通過例如在催化劑，例如氯化鋅或吡啶存在下，使式為R1-CO-R2的醛或酮與式為R3-(O)n-CO-X的鹵化甲酸酯或酰鹵進行反應而制備。
方法(A)也可以通過例如帶有官能基(如環(huán)氧基)的聚合物與含有所需親油亞甲基二酯基團并具有與所述官能基反應的端基的試劑反應而完成;可與環(huán)氧基反應的端基包括氨基、羥基和羧基。與此相類似，后者基團可存在在起始聚合物中，試劑可含有終端環(huán)氧基。
方法(A)中所用聚合物原料的分子量一般優(yōu)選不大于大約2000000。
方法(B)可使用能聚合或共聚合形成非交聯(lián)聚合物，并具有一個或多個取代基的任何單體來實現，所述取代基不參予聚合，可以是在聚合之前衍生的以引入所需親油亞甲基二酯基團。自由基、縮合和離子聚合技術都可應用。
實現自由基聚合可例如使用含羧基單體，例如由丙烯酸或甲基丙烯酸與式(Ⅵ)的化合物反應而得的單體，或使用含羥基單體，例如由2-羥基乙基丙烯酸酯或N-(2羥基丙基)甲基丙烯酰胺與式(Ⅴ)的化合物反應制得的單體。此外，含羥基單體可與式(Ⅶ)化合物反應，
(其中R1、R2和X如上所定義的)，生成的產物與適當的羧酸R3-COOH鹽反應。
自由基聚合也可使用式(Ⅷ)
(其中n、R1、R2和R3如上所定義)的碳酸乙烯酯實現。所述單體(例如，其n＝0)可由氯甲酸乙烯酯與醛或酮(R1R2C＝0)在催化量的如吡啶或路易士酸存在下進行反應生成任意取代的式(Ⅸ)的氯甲基乙烯基碳酸酯，
(其中R1和R2如上所定義的)，隨后最好在催化量的適當冠醚存在下與例如適當的羧酸R3-COOH鹽進行反應而制得。需指出的是化合物(Ⅷ)可以在形式上被稱作由式(Ⅶ)的化合物衍生的“乙烯醇”，由此衍生的聚合物應能經酶催化生物降解成聚乙烯醇。
傳統(tǒng)的本體、溶液、乳液和懸聚合技術都可應用。聚合物產品的分子量(最好不超過大約2，000，000)可通過使用鏈轉移劑如硫醇進行控制，由該硫醇使增長著的聚合物鏈能轉移質子導至鏈終止，并形成硫自由基，它將引發(fā)新的聚合物鏈;因此，聚合物的分子量將受到鏈轉移劑的類型和濃度所控制。
適當的乙烯單體，例如具有與乙烯基相連結的羰基的單體，(如在丙烯酸或甲基丙烯酸酯中的那樣，例如如上所述進行制備的)，也可用離子聚合技術，其中包括陰離子和陽離子聚合技術;所述技術特別適合生產明確分子量的聚合物，特別是相當低的分子量物質。
縮聚可使用各種適宜官能化的單體來實現，該單體的例子可由下式(Ⅹ)和(Ⅺ)來表示，
(其中R1，R2，R3，m和n如上所定義，Y是活性基團，例如羧基、羥基或環(huán)氧基如2，3-環(huán)氧丙氧基，a、b和c可分別為0或小的整數，如1，2或3)。在式(Ⅺ)中，在二側鏈中基團R1、R2和R3，m和n可以相同或不同。該單體可應用一般縮合反應與如適當的試劑，例如二羧酸、二醇、二胺、二酰氯、二異氰酸酯和雙環(huán)氧化合物進行縮合反應產生聚合物，例如聚酯、聚酰胺、聚氨酯和環(huán)氧聚合物。聚合物產物的分子量可通過選擇適當的反應時間，溫度等和/或通過使用單官能鏈終止劑進行控制。
在合適的情況下，本發(fā)明的聚合物可用乳液聚合技術制備。例如希望制備單分散顆粒形式的聚合物時此技術有特別價值。乳液聚合生產顆粒，特別是單分散顆粒的方法在EP-A-0003905，EP-A-0091453，EP-A-0010986和EP-A-0106873中敘述。
本發(fā)明的聚合物應用在例如外科移植物如縫線，軟組織修補物，海棉，膜(例如人造皮膚)或傷口敷料(例如水凝膠片)，柔韌片材和制品，如由其形成的容器，制造醫(yī)藥或農用化學品用可生物降解延緩釋放配料和園藝輔助物，例如保水“覆蓋物”片和植物容器中。所述應用和所用成型聚合物構成本發(fā)明的另一些特征。對于用作修補物來說，成型聚合物可有利地載有肝素，至少在其表面上。
正如上所討論的，本發(fā)明聚合物的線型特性提高了其加工性能。因此由于它的熱塑性，它可以用標準技術，例如注塑、擠出和薄膜吹塑來進行熔融加工。聚合物在適當的有機溶劑中的溶液可被用于如藥片的涂料，薄膜流延和纖維紡絲。
在本發(fā)明的聚合物是被用作生物降解延緩釋放劑時，活性物質可包含在可生物降解聚合物的殼內，例如在膠囊或在微球中，或它可在聚合期間自然摻入，以致使它能均勻分布在聚合物內，并在生物降解期間被釋放。另一種方式是，活性物質可構成全部或部分的任何R1、R2或R3基團，因此，由酶催化斷裂而被釋放。在延緩釋放配方中摻入的典型藥物包括類固醇，避孕藥物，抗菌劑，麻醉劑-拮抗藥和抗腫瘤藥物。
當本發(fā)明的聚合物具有適當短鏈長度時，可用作其它聚合物的增塑劑。在本發(fā)明的聚合物是生物可降解時，增塑劑的降解將因此而使被增塑聚合物要么破壞材料的完整性，要么使其易受酶的破壞。
本發(fā)明的可生物降解聚合物顆粒也可有利地被用于診斷目的。因此，X-射線的造影劑(通常是多碘芳族化合物)可形成全部或部分R3基團或-C(R1R2)-，以致使它經生物降解而被釋放，并從體內安全被除去。由于肝和脾被埋藏在這些器官的網狀內皮組織系統(tǒng)內，所述顆粒可被用于使肝和脾顯象。X-射線造影劑也可通過在聚合期間摻入簡單保持在聚合物內。
本發(fā)明的聚合物顆粒也可含有順磁、超順磁或鐵磁物質，這些物質可用于磁共振成像(MRI)診斷中。因此，鐵或磁性氧化鐵的亞微顆?？稍诰酆掀陂g物理摻入聚合物中，得到鐵磁或超順磁顆粒。順磁MRI造影劑原則上包含由螯合劑固定的順磁金屬離子，例如釓離子，螯合劑可防止順磁金屬，釋放(和因此基本上清除它的毒性)。所述與金屬離子配合的螯合劑可通過在聚合過程中被物理固定在聚合物中，或者R1、R2和R3基團可包括適宜的螯合基團。一般說來，許多所述螯合劑是多氨基多羧酸，例如二亞乙基三胺五醋酸(R.B Lauffer，Chem.Rev.87(1987)，PP.901-927)。
本發(fā)明的聚合物顆粒也可含有超聲造影劑，例如重物質，如硫酸鋇或碘化化合物，例如上面所涉及的X-射線造影劑，以提供超聲造影介質。本發(fā)明的聚合物也可用來制備由聚合物涂料膠包的含氣體多孔聚合物微顆粒和含氣體微氣球，兩者都可用作超聲造影劑。
下列實施例僅用來說明本發(fā)明。
概要甲基丙烯酸在高真空下蒸餾除去穩(wěn)定劑。用甲醇進行重結晶提純2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)熱引發(fā)劑。
全部反應在N2氣中進行。
分級排阻色譜法(SEC)泵Knauer HPLC泵64檢測器Knauer差動式折射計柱系列孔徑104 ，500 和100 的聚合物實驗室PL凝膠柱，顆粒大小5μm，長分別為30，30和60cm溶劑THF校準聚苯乙烯標準樣(聚合物實驗室)流速標記器甲苯軟件聚合物實驗室GPC/SEC軟件類型5.10Mw重均分子量Mn數均分子量Mw/Mn多分散性Mp在最大測示器感應時的分子量縮寫表Tg玻璃化轉變溫度TBA-OH氫氧化四丁銨TBA四丁銨
AIBM2，2′-偶氮二異丁腈SO2Cl2硫酰氯EtSCl乙硫基氯DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]+-碳-7-烯(1，5-5)MgSO4硫酸鎂THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺實施例1丁基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯向氯代甲酸氯甲酯(2.84克，22.0毫摩爾)和吡啶(1.78毫升，22.0毫摩爾)的二氯甲烷(24毫升)的溶液中，在0℃加入正丁醇(1.84克，20.0毫摩爾)。在0℃放置30分鐘及在25℃放置21小時后，用氫氯酸水溶液(1摩爾，10毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)和水(10毫升)洗滌反應混合物。干燥(MgSO4)后，在減壓下除去溶劑，得到作為粗產品的中間體正丁基氯甲基碳酸酯2.66克(80%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ0.86(CH3-CH2，m)，1.40(CH2-CH2，m)，4.15(CH2-O，t)，5.63(CH2-Cl，s)將中間體正丁基氯甲基碳酸酯(2.5克，15.0毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(80毫升)中，并一起加入甲基丙烯酸鉀(1.77克，15.0毫摩爾)和催化量18-冠醚-6(0.2克，7.5毫摩爾)。在25℃放置3天后，在減壓下除去溶劑，加入氯仿(30毫升)和水(20毫升)，產品被抽提入氯仿中。干燥(MgSO4)后，在減壓下除去溶劑，閃蒸(快速)色譜法得到1.96克(61%)丁基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯。
1HNMR(300 MHz，CHCl3)δ0.99(CH3-CH2，t)，1.47(CH2-CH2，m)，1.72(CH2-CH2，m)，2.01(CH3，s)，4.25(CH2-O，t)，5.74(H-C＝，m)，5.89(OCH2O，s)，6.27(H-C＝.m).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ13.47(CH3)，17.97，18.71，30.36(CH3and CH2x2)，68.46(CH2O)，82.07(O-CH2-O)，127.46(CH2＝)，135.05(C＝)，153.89(C＝O)，165.50(C＝0).
實施例2a)由丁基異丁烯?；醮谆妓狨ブ频玫木酆衔飳误w丁基異丁烯?；醮谆妓狨?350毫克)溶于THF(2毫升)中，加入作為自由基引發(fā)劑的AIBN(1毫克)。該溶液在50℃聚合5小時，通過在水中沉淀回收產品。分級排阻色譜法(SEC)Mw＝165000，Mn＝70000，Mw/Mn＝2.3。
b)由丁基異丁烯?；醮谆妓狨ブ频玫木酆衔飳⒍』惗∠；醮谆妓狨?1.0克)的DMF溶液加熱到60℃，并加入AIBN(0.005克，0.03摩爾)。24小時后，冷卻反應混合物，聚合物溶液逐滴加入一攪拌的過量甲醇中。過濾聚合物，并用甲醇和水洗滌，后在減壓下干燥。
IR(KBr)1763(C＝0)cm-1.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3)，1.00(m，2H，CH2)，1.39(m，2H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，3H，CH3)，4.20(t，2H，CH2O)，5.68(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ13.54(CH3CH2)，18.73(CH2)，30.39(CH2)，46.26(C-CH3)，69.72(CH2O)，83.67(-OCH2O-)，153.86(C＝O)，175.80(C＝O).
差示掃描量熱法(DSC)表明起始分解溫度是239.9℃(沒有觀察到Tg)。熱機械分析表明玻璃化轉變溫度為24.7℃。分級排阻色譜法(SEC)Mw＝60000，Mn＝29000，Mw/Mn＝2.1。
實施例3由丁基異丁烯酰基氧代甲基碳酸酯和丙烯酰胺制備的共聚物將單體丁基異丁烯?；醮谆妓狨?250毫克)和丙烯酰胺(250毫克)溶于THF(5毫升)中，加入作為自由基引發(fā)劑的AIBN(1毫克)。溶液在60℃聚合2小時。由冷水中沉淀回收產品。
實施例4碳酸氯甲酯的一般方法向氯代甲酸氯甲酯和指定的醇的二氯甲烷(200毫升)溶液中，在0℃加入吡啶。在℃放置20分鐘和在25℃放置21小時后，用氫氯酸水溶液(1M，10毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)和水(10毫升)洗滌反應混合物。干燥(MgSO4)后在減壓下除去溶劑，得到粗的碳酸氯甲酯。
表1
<p>a)甲基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和甲醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ3.98(s，3H，OCH3)，5.85(s，2H，CH2Cl).
b)乙基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和乙醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，CH3)，4.25(q，2H，CH2)，5.70(s，2H，OCH2Cl).
c)癸基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和癸醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ0.90-1.50(m，19H，CH3and CH2)，4.20(m，2H，CH2O)，5.75(s，2H，OCH2Cl).
d)芐基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和芐醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ5.20(s，2H，PhCH2O)，5.70(s，2H，ClCH2O)，7.32(s，5H，Ph).
實施例5異丁烯酰基氧代甲基碳酸酯的一般方法將叔丁氧基鉀加到甲基丙烯酸的DMF(200毫升)溶液中。把上述例4得到的氯甲基碳酸酯加到生成的懸浮液中，然后加入18-冠醚-6。在室溫攪拌下將反應混合物放置24小時。過濾反應混合物，并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(30毫升)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10毫升)和水(20毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機相，并在減壓下除去溶劑。
表2
甲基異丁烯?；醮谆妓狨セ衔镉杉谆燃谆妓狨ズ图谆┧徕浿频?。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1737(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H，CH3C＝)，3.79(s，3H，CH3O)，5.64(m，1H，CH2＝)5.80(s，2H，-OCH2O-)，6.16(m，1H，CH2＝).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ17.95(CH3C＝)，55.13(CH3O)，82.18(-OCH2O-)，127.52(CH2＝)，135.02(C＝)，154.44(C＝O)，165.46(C＝O).
b)乙基異丁烯?；醮谆妓狨セ衔镉梢一燃谆妓狨ヅc甲基丙烯酸鉀制得。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1736(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H，CH3)，1.92(s，3H，CH3C＝)，4.23(q，2H，CH2)，5.66(m，1H，CH2＝)，5.80(s，2H，-OCH2O-)，6.20(m，1H，CH2＝).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ15.70CH3CH2)，19.60(CH3C＝)，65.72(CH2O)，83.05(-OCH2O-)，127.76(CH2＝)，135.40(C＝)，153.82(C＝O)，165.42(C＝O).
c)癸基異丁烯?；醮谆妓狨セ衔镉晒锘燃谆妓狨ズ图谆┧徕浿频?。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1763(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3)，1.28(m，14H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.99(s，3H，CH3C＝)，4.21(t，2H，CH2O)，5.70(m，1H，CH2＝)5.86(s，3H，-OCH2O-)，6.24(m，1H，CH2＝).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ13.78 CH3)，17.76(CH3C＝)，22.76-31.55(CH2)，68.60(CH2O)，81.90(-OCH2O-)，127.28(CH2＝)，134.86(C＝)，153.73(C＝O)，165.33(C＝O).
d)芐基異丁烯?；醮谆妓狨セ衔镉善S基氯甲基碳酸酯和甲基丙烯酸鉀制得。
IR(KBr)3077(Ph)，1772(C＝O，str.)，1763(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.96(s，3H，CH3C＝)，5.22(s，2H，CH2O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.87(s，3H，-OCH2O-)，6.22(m，1H，CH2＝)，7.39(s，5H，Ph).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ17.96(CH3C＝)，69.91(CH2O)，82.03(-OCH2O-)，127.41(CH2＝)，128.32(Ph)，134.78(C＝)，153.58(C＝O)，165.28(C＝O).
實施例6異丁烯酰基氧代甲基碳酸酯的聚合一般方法將由上述例5制得異丁烯?；醮谆妓狨?1.0克)的DMF(8.0克)溶液加熱到60℃，并加入AIBN(0.005克，0.03毫摩爾)。24小時后，冷卻反應混合物，聚合物溶液逐滴加到攪拌過量甲醇(非溶劑)中。過濾聚合物，并用甲醇和水洗滌，在減壓下干燥。
a)由甲基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)·δ1.00(m，2H，CH2)，1.90(m，3H)，3.85(s，3H，CH3O)，5.70(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ46.35(C-CH3)，56.55(CH3O)，83.59(-OCH2O-)，154.41(C＝O)，175.50(C＝O).
差示掃描量熱法DSC表明Tg＝59.8℃，起始分解溫度是242.2℃。
熱機械分析表明玻璃化轉變溫度為59.9℃。
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝100000，Mn＝59000，Mw/Mn＝1.7。
b)由乙基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物
IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.00(m，2H，CH2)1.32(t，3H，CH3)，1.90(m，3H，CH3)，4.25(m，2H，CH2O)，5.70(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ15.77(CH3CH2)，46.35(C-CH3)，65.90(CH2O)，83.50(-OCH2O-)，153.69(C＝O)，175.80(C＝O).
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝35.9℃，起始分解溫度是260.9℃。
熱機械分析表明玻璃化轉變溫度為31.2℃。
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝34000，Mn＝20000，Mw/Mn＝1.7。
c)由癸基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3)，0.90(m，3H，CH2)，1.30(m，14H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H)，4.19(t，2H，CH2O)，5.66(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ13.78(CH3)，22.34-31.57(CH2)，46.26(C-CH3)，68.70(CH2O)，83.67(-OCH2O-)，153.55(C＝O)，175.80(C＝O).
差示掃描量熱法(DSC)表明起始分解溫度是232.9℃(沒有觀察到Tg)。熱機械分析表明玻璃化轉變溫度為-3.3℃。
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝160000，Mn＝90000，Mw/Mn＝1.7。
d)由芐基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物IR(KBr)3077(Ph)，1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.95(m，3H，CH3)1.90(m，2H)，5.25(s，2H，CH2O)，5.75(s，2H，OCH2O)，6.70(s，5H，Ph).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ46.26(-C-CH3)，68.03(-OCH2Ph)，82.02(-OCH2O-)，129.45(Ph)，153.67(C＝O)，175.80(C＝O).
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝31.6℃，起始分解溫度是197.1℃。
熱機械分析表明玻璃化轉變溫度為32.8℃。
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝92000，Mn＝44000，Mw/Mn＝2.1。
實施例7自由基溶液聚合芐基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯得到低分子量聚合物將上述例5d的芐基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯(0.5克，2.0毫摩爾)的DMF(7.5克)溶液加熱到60℃。一起加入烯丙基硫醇(0.0015克，0.02毫摩爾)和AIBN(0.0025克，0.015毫摩爾)。24小時后，冷卻反應混合物，將聚合物溶液逐滴加入到攪拌過量甲醇(非溶劑)中。過濾聚合物，并用甲醇和水洗滌，在減壓下干燥。分級排阻色譜法(SEC)Mw＝22000，Mn＝14000，Mw/Mn＝1.6。
實施例8自由基溶液聚合乙基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯和甲基丙烯酸將由上述例5b得到的乙基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯和甲基丙烯酸在DMF(8.0克)中組成的單體進料混合物加熱到60℃，并加入AIBN(0.005克，0.03摩爾)。24小時后，把聚合物溶液逐滴加到攪拌過量氯仿中(非溶劑)，過濾并用更多氯仿洗滌，隨后在減壓下干燥。
表3
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.10(s，6H，2xCH3)，1.27(t，3H，CH3CH2)，1.90(s，4H，2xCH2)，3.52(bs，1H，OH)，4.2(m，2H，CH3CH2)，5.72(s，-OCH2O-)表4 每一個共聚物在熱水和冷水中的溶解度
N.B.＊僅在溶解經歷相當長時間后的完全溶解度實施例9乙基1-氯乙基碳酸酯在0℃，向氯化甲酸1-氯乙基酯(23.16克，0.162摩爾)和乙醇(7.45克，0.162摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液中加入吡啶(12.82克，0.162摩爾)。在0℃放置10分鐘和在25℃放置21小時后，用氫氯酸水溶液(100毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)和水(100毫升)洗滌反應混合物。干燥(MgSO4)后，在減壓下除去溶劑得到18.5克(74%)粗產品中間體乙基氯乙基碳酸酯。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，CH3)，1.85(d，3H，CH3CH)，4.25(q，2H，CH2)，6.45(q，1H，CH).
實施例10乙基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯把叔丁氧基鉀(3.7克，0.033摩爾)加到甲基丙烯酸(2.84克，0.033摩爾)的DMF(100毫升)溶液中。將上述例9的乙基1-氯乙基碳酸酯(5.08克，0.033摩爾)加到生成懸浮液中，然后加入18-冠醚-6(0.61克，2.3毫摩爾)，在室溫攪拌下將反應混合物放置3天。過濾反應混合物，并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(100毫升)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗滌。用MgSO4干燥有機相，并在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法得到2.50克(38%)主題產物。(校準回收原料，產率為75%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，CH3)，1.60(d，3H，CH3CH)，2.00(s，3H，CH3C＝)，4.20(q，2H，CH2)，5.70(m，1H，CH2＝)，6.25(q，1H，-OCH(CH3)O-)，6.90(m，1H，CH2＝).
實施例11自由基聚合乙基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯將AIBN(0.033克，0.02毫摩爾)在干氮氣氛下于50℃加到上述例10的乙基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯(0.504克，2.49毫摩爾)干THF(8毫升)溶液中。7小時后，把反應混合物冷卻到20℃，在甲醇(50毫升)中沉淀聚合物并過濾溶液。生成的聚合物溶于THF中，于甲醇(70毫升)中沉淀并過濾，得到0.138克白色粉末。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(m，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，4.15(bs，2H，CH2O)，6.62(bs，1H，-CHCH3).
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝26500，Mn＝18600，Mp＝22000，Mw/Mn＝1.43。
實施例12由乙基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯的乳液聚合制得的聚合物在上述例6b的乙基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯(5.266克，28.00毫摩爾)加入之前，將十二烷基硫酸鈉(0.056克，0.19毫摩爾)的水(20.5毫升)溶液在氮氣氛中加熱到60℃，用偏亞硫酸氫鉀(53.4毫克，0.24毫摩爾)/過硫酸鉀(4.38毫克，0.02毫摩爾)氧化還原體系引發(fā)聚合。在60℃，16小時后，加入過硫酸鉀(4.38毫克，0.02毫摩爾)。在60℃于氮氣氛中，讓聚合再進行3小時，然后冷卻至20℃。
實施例13O-乙酸基甲基-S-乙基硫代碳酸酯將在DMF(20毫升)中的O-氯甲基-S-乙基硫代碳酸酯1(carbonothioate)(4.50克，0.028摩爾)加到醋酸鉀(2.74克，0.028摩爾)的THF(100毫升)溶液中。然后加入18-冠醚-6(0.22克，0.84毫摩爾)，反應混合物在室溫攪拌下放置3天。過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。用閃蒸色譜法(硅膠，氯仿)提純殘留物，得到4.23克(85%)主題產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，CH3CH2)，2.20(s，3H，CH3C＝O)，2.95(q，2H，CH2CH3)，5.80(s，2H，OCH2O).
實施例14乙酸基甲基氯代甲酸將SO2Cl2(2.43克，0.018摩爾)在攪拌情況下于0-5℃在15分鐘內加到上述例13的O-乙酸基甲基-S-乙基硫代碳酸酯(3.15克，0.018摩爾)中，隨后在室溫下再攪拌45分鐘。在室溫及11毫米Hg柱下蒸發(fā)EtSCl得到無色液體，產率為2.44克(89%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H，CH3C＝O)，5.76(s，2H，OCH2O).
實施例15乙酸基甲基-2-異丁烯酰氧基乙基碳酸酯在0℃向乙酸基甲基氯甲酸酯(1.00克，0.0066摩爾)和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(0.86克，0.0066摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，加入吡啶(0.52克，0.0066摩爾)。在0℃放置10分鐘及在25℃停留18小時后，用氫氯酸水溶液(100毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)和水(100毫升)洗滌反應混合物。干燥(MgSO4)后，在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶2))得到1.05克(65%)主題產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.95(d，3H，CH3C＝)，2.10(s，3H，CH3C＝O)，4.45(s，4H，CH2O)，5.55(m，1H，CH2＝)，5.75(s，2H，-OCH2O-)，6.05(m，1H，CH2＝).
實施例16N-(2-氯甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺在0℃向N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺2(2.86克，20毫摩爾)和吡啶(1.90克，24毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，加入氯甲基氯代甲酸酯(3.87克，30毫摩爾)的二氯甲烷(120毫升)溶液。反應混合物在0℃放置15分鐘及在25℃放置24小時后，用水(5×25毫升)洗滌。干燥(MgSO4)后，在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法(硅膠，氯仿)得到3.30克(70%)主題產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.42(d，3H，CH3-CH-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，3.2-4.0(m，2H，NH-CH2-CH)，4.8-5.3(m，1H，CH3-CH-O)，5.6(d，2H，CH2＝)，5.7(s，2H，CH2Cl)，6.1-6.7(br s，1H，NH).
實施例17
a)N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺將TBA乙酸酯(1.21克，4毫摩爾)(它是通過將等摩爾TBA-OH和乙酸的水溶液冷凍干燥而制備)的THF溶液(30毫升)在室溫下加到上述例16的N-(2-氯甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺(0.934克，4毫摩爾)的THF(10毫升)溶液中，隨后攪拌5天，在減壓下除去溶劑，殘留物溶于氯仿(50毫升)中，并用水洗滌(5×10毫升)。用(MgSO4)干燥有機相并在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到0.486克(47%)主題產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.4(d，3H，CH3-CH-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，2.2(s，3H，CH3C＝O)，3.2-4.0(m，2H，NH-CH2-CH)，4.8-5.3(m，1H，CH3-CH-O)，5.6(d，2H，CH2＝)，5.8(s，2H，OCH2O)，6.1-6.7(br s，1H，NH).
b)N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺在0℃向N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺2(0.430克，3.0毫摩爾)和吡啶(0.285克，3.6毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入上述例14的乙酸基甲基氯代甲酸酯(0.500克，3.3毫摩爾)的二氯甲烷(6毫升)溶液。在0℃放置10分鐘及在25℃放置3天后，用水(100毫升)洗滌反應混合物。干燥(MgSO4)后在減壓下除去溶劑，閃蒸色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到0.40克(51%)主題化合物。
NMR數據很好符合上述(a)所得數據。
實施例18自由基聚合N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺在50℃干氮氣氛下，將AIBN(0.0138克，0.084毫摩爾)加到上述例17的N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺(0.519克，2毫摩爾)的干THF(8毫升)溶液中，3天后在減壓下除去溶劑得到0.439克白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.8-1.2(m，3H，CH3)，1.2-1.4(m，3H，CH2-CH(CH3)O)，1.6-2.0(m，2H，CH2)，2.1(s，3H，CH3CO)，2.9-3.9(m，2H，NH-CH2)，4.7-5.0(m，1H，CH2CH(CH3)-O)，5.8(s，2H，O-CH2-O)，6.2-7.0(m，1H，NH).
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝5411，Mn＝2857，Mw/Mn＝1.894。
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝52.91℃實施例19N-[2-(1-氯乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺在0℃向N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺2(3.15克，22毫摩爾)和吡啶(2.088克，26.4毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入1-氯乙基氯代甲酸酯(4.718克，33毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液。在0℃放置10分鐘及在25℃放置5.5小時后，用水(5×40毫升)洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)后在減壓下除去溶劑得到4.84克(88%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.37(d，3H，CH3-CH-O)，1.83(d，3H，CH3-CH-Cl)，1.97(m，3H，CH3C＝)，3.3-3.6(m，2H，NH-CH2-CH)，4.7-5.3(m，1H，CH2-CH(CH3)-O)，5.3(m，1H，CH2＝)，5.70(m，1H，CH2＝)，6.0-6.6(m，2H，NH+-Cl-CH-CH3).
實施例20N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺在室溫下，將TBA乙酸酯(6.93克，23毫摩爾)的THF溶液(100毫升)(通過將等摩爾TBA-OH和乙酸的水溶液進行冷凍干燥制備)加到攪拌著的N-[2-(1-氯乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺(4.736克，19毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中。隨后攪拌4天，在減壓下除去溶劑，并將殘留物溶于氯仿(100毫升)中，再用水洗滌(5×20毫升)。干燥(MgSO4)有機相并在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到1.29克(25%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.3(d，3H，CH2-CH(CH3)-O)，1.5(d，3H，O-CH(CH3)-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，2.1(s，3H，CH3C＝O)，3.3-3.6(m，2H，NH-CH2-CH)，4.7-5.3(m，1H，CH2-CH(CH3)-O)，5.4(m，1H，CH2＝)，5.7(m，1H，CH2＝)，6.1-6.6(br s，1H，NH)，6.6-6.9(m，1H，O-CH(CH3)O).
實施例21自由基聚合N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺在50℃于干氮氣氛下，將AIBN(0.0031克，0.189毫摩爾)加到上述例20的N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺(1.23克，4.5毫摩爾)的干THF溶液(18毫升)中。3天后在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法(分段梯度，己烷/乙酸乙酯(3∶4)對甲醇)得到0.96克白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.8-1.2(m，3H，CH3)，1.2-1.4(m，3H，CH2-CH(CH3)-O)，1.5(d，3H，O-CH(CH3)-O)，1.6-2.0(m，2H，CH2)，2.0-2.2(s，3H，CH3CO)，2.9-3.9(m，2H，NHCH2)，4.7-5.0(m，1H，CH2CH(CH3)-O)，6.2-7.0(m，2H，NH+O-CH(CH3)-O).
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝1991，Mn＝1268，Mp＝2105，Mw/Mn＝1.548。
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝51.53℃。
實施例22異丁烯?；醮谆郊姿狨⑹宥⊙趸?10.0克，0.090摩爾)加到甲基丙烯酸(7.75克，0.090摩爾)的DMF(300毫升)溶液中。把苯甲酸氯甲酯3(15.0克，0.088摩爾)加到生成的懸浮液中。然后加入18-冠醚-6(1.8克，6.9毫摩爾)并在室溫攪拌情況下把混合物放置2天。過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(100毫升)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗滌。有機相用MgSO4干燥，并在減壓下除去溶劑，閃蒸色譜法得到15.9克(82%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H，CH3C＝)，5.65(m，1H，CH2＝)，6.15(s，2H，-OCH2O)，6.35(m，1H，CH2＝)，7.50(m，3H，Ph)，8.05(m，2H，Ph).
實施例23
由異丁烯?；醮谆郊姿狨ブ频玫木酆衔镌?0℃干氮氣氛下，將AIBN(0.005克，0.03毫摩爾)加到上述例22的異丁烯酰氧代甲基苯甲酸酯(1.00克，4.55毫摩爾)的干THF(8克)溶液中。24小時后，把反應混合物冷到20℃，并在減壓下除去溶劑。生成的聚合物溶于CH2Cl2中，并在甲醇中沉淀。通過過濾從聚合物分離甲醇，得到白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.85(m，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，5.70(m，2H，-OCH2O-)，7.45(m，3H，Ph)，8.05(m，2H，Ph).
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝60.98℃。
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝30281，Mn＝11580，Mp＝32286，Mw/Mn＝2.615。
實施例24甲基氯乙基碳酸酯在0℃向氯乙基氯代甲酸酯(35.74克，0.25摩爾)和甲醇(8.00克，0.25摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入吡啶(19.78克，0.25摩爾)。反應混合物在0℃放置10分鐘及在25℃放置2天后，用氫氯酸水溶液(100毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)和水(100毫升)洗滌。干燥(MgSO4)后在減壓下除去溶劑，得到25.5克(74%)粗產品中間體甲基氯乙基碳酸酯。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.85(d，3H，CH3CH)，3.80(s，3H，CH3O)，6.50(q，1H，CH).
實施例25甲基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯將叔丁氧基鉀(3.70克，0.033摩爾)加到甲基丙烯酸(2.84克，0.033摩爾)的DMF(100毫升)溶液中，然后把上述例24的甲基氯乙基碳酸酯(4.55克，0.033摩爾)加入生成的懸浮液中。然后加入18-冠醚-6(0.61克，2.3毫摩爾)，在室溫攪拌情況下將反應混合物放置3天，過濾反應混合物，并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(100毫升)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機相，在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法得到4.46克(72%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.65(d，3H，CH3CH)，2.00(s，3H，CH3C＝)，3.90(s，3H，CH3O)，5.65(m，1H，CH2＝)，6.25(m，1H，CH2＝)，6.90(q，1H，CHCH3).
實施例26自由基聚合甲基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯在60℃干氮氣氛下，將AIBN(0.005克，0.03毫摩爾)加到甲基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯(1.0克，5.0毫摩爾)的干THF(8克)溶液中，24小時后，讓反應混合物冷到20℃，在減壓下除去溶劑。生成的聚合物溶于CH2Cl2中，并在甲醇中沉淀。通過過濾從聚合物分離甲醇得到白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.90(m，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3CH)，1.87(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3O)，6.65(bs，1H，CHCH3).
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝16033，Mn＝6641，Mp＝16192，Mw/Mn＝2.41。
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝57.65℃。
實施例27自由基乳液均聚合芐基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯將十二烷基硫酸鈉(1.6×10-2毫摩爾)的脫氧水(6.0毫升)溶液加到50毫升裝有磁性攪拌棒和冷凝器的二頸園底燒瓶中。把溶于脫氧水(1.0毫升)的偏亞硫酸氫鉀(0.015克，6.7×10-2毫摩爾)，芐基異丁烯酰氧代甲基碳酸酯(2.0克，8.0毫摩爾)加到溶液中。反應混合物加熱到60℃，向加熱的反應混合物中加入過硫酸鉀(1.25×10-3克，4.6×10-3毫摩爾)并讓反應繼續(xù)進行，大約5小時后，終止聚合，將聚合物乳液逐滴加到極大過量的甲醇(非溶劑)中。然后過濾聚合物并用甲醇和水洗滌。這種程序一共重復三次以便純化聚合物。然后收集聚合物并在真空中干燥以除去任何溶劑雜質。一些穩(wěn)定乳液沒有被提取(如上所述)，留下來用于光顯微術分析顆粒徑。乳液顆粒的大小可通過光顯微術進行估計，發(fā)現其直徑正好為1μm以下。
實施例28乙酸異丁烯酰氧代甲酯將叔丁氧基鉀(5.0克，0.045摩爾)加入甲基丙烯酸(3.87克，0.045摩爾)的DMF(150毫升)溶液中，再把乙酸氯甲酯3(4.86克，0.045摩爾)加到生成的懸浮液中。然后加入18-冠醚-6(0.9克，3.45毫摩爾)，在室溫攪拌情況下讓反應混合物放置4天。過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(100毫升)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機相，在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法得到5.19克(75%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H，CH3C＝)，2.18(s，3H，CH3C＝O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.85(s，2H，-OCH2O-)，6.25(m，1H，CH2＝)實施例29丁基丙烯酰氧代甲基碳酸酯將叔丁氧基鉀(5.84克，0.052摩爾)加到丙烯酸(4.47克，0.045摩爾)的DMF(220毫升)溶液中，再向生成的懸浮液中加入丁基氯甲基碳酸酯(6.5克，0.052摩爾)的DMF(150毫升)溶液。然后加入18-冠醚-6(0.6克)，在室溫攪拌情況下，讓反應混合物放置2天，過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(100毫升)中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機相，在減壓下除去溶劑。閃蒸色譜法得到4.57克題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ0.80(t，3H，CH3CH2)，1.28(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，4.15(t，CH2O)，5.78(s，2H，OCH2O)，5.88(dd，1H，CH2＝)，6.1(dd，1H，CH2＝)，6.45(dd，1H，CH2＝CH-).
實施例30由異丁烯酰氧代甲基乙酸酯制得的聚合物在60℃干氮氣氛下，將AIBN(0.005克，0.03毫摩爾)加到異丁烯酰氧代甲基乙酸酯(例28，1.00克，4.55毫摩爾)的干THF(8克)溶液中，24小時后，將反應混合物冷到20℃，并在減壓下除去溶劑。生成的聚合物溶于CH2Cl2中，并在甲醇中沉淀，通過過濾從聚合物分離甲醇，得到白色粉末。
差示掃描量熱法(DSC)表明Tg＝54.99℃。
分級排阻色譜法(SEC)Mw＝184678，Mn＝2446，Mp＝54732，Mw/Mn＝7.56。
實施例31由乙基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯乳液聚合制得的聚合物在加入乙基1-異丁烯酰氧代乙基碳酸酯(例10，0.617克，3.10毫摩爾)之前，在氮氣氛下，將十二烷基硫酸鈉(6.5毫克，0.023毫摩爾)的水(2.40毫升)溶液和偏亞硫酸氫鉀(6.3毫克，0.028毫摩爾)的水(0.82毫升)溶液的混合物加熱到60℃，通過加入過硫酸鉀(0.54毫克，0.002毫摩爾)的水(0.25毫升)溶液引發(fā)聚合。讓聚合反應在60℃氮氣氛下進行20小時，隨后冷到20℃。
實施例321-氯-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯把氯代甲酸乙烯酯(3.0克，0.028摩爾)和苯甲醛(4.14克，0.039摩爾)溶于1，2-二氯乙烷(30ml)中，把吡啶(0.1克，1.28摩爾)逐滴加到攪拌的溶液中，溶液在80℃繼續(xù)攪拌1天，用水(25毫升)洗滌，再用二氯乙烷(25毫升)反提取水相，干燥合并的有機相(MgSO4)，并濃縮得到3.0克(50%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ4.55(dd，1H，CH2＝)，4.95(dd，1H，CH2＝)，7.05(dd，1H，CH2＝CH-)，7.25(s，1H，CH-Ph)，7.40(m，5H，Ph).
實施例331-乙酸基-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯把醋酸銀(2.0克，0.012摩爾)加到例32的1-氯-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯(2.50克，0.012摩爾)的DMF(60毫升)溶液中。在室溫攪拌下讓反應混合物放置12小時，過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。殘留物用閃蒸色譜法(硅膠，二氯甲烷)提純得到0.56克(20%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H，CH3C＝O)，4.60(dd，1H，CH2＝)，4.95(dd，1H，CH2＝)，7.00(dd，1H，CH＝)，7.50(m，5H，Ph)，8.00(s，1H，-CH-Ph).
實施例34自由基聚合1-乙酸基-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯在60℃干氮氣氛中，將AIBN(0.005克，0.03摩爾)加到例33的1-乙酸基-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯(1.0克)的干THF(8毫升)溶液中。12小時后，在減壓下除去溶劑。生成的聚合物溶于CH2Cl2中并在適當溶劑中沉淀，通過過濾從溶劑中分離聚合物得到白色粉末。
實施例35O-苯甲?；醮谆?S-乙基硫代碳酸酯將O-氯甲基-S-乙基硫代碳酸酯1(5.73克，0.037摩爾)在DMF中(20毫升)的溶液加到苯甲酸鉀(5.94克，0.037摩爾)的溶液中，然后加入18-冠醚-6(0.485克，1.85毫摩爾)的DMF(130毫升)溶液，在室溫攪拌情況下讓反應混合物放置24小時。在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(150毫升)中，并用水(5×20毫升)洗滌及干燥(MgSO4)，在減壓下除去溶劑，用閃蒸色譜法(硅膠，氯仿)提純，得到7.16克(81%)題示產物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.3(t，3H，CH3)，2.9(q，2H，CH2CH3)，6.1(s，2H，OCH2O)，7.3-7.7(m，3H，Ph)，8.0-8.2(m，2H，Ph).
實施例36苯甲酰基氧代甲基氯甲酸酯在0-5℃攪拌下于15分鐘內將SO2CL2(4.03克，0.030摩爾)加到例35的O-苯甲酰基氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯(7.16克，0.030摩爾)中，隨后在室溫下攪拌2小時。在室溫及11毫米Hg柱下蒸發(fā)EtSCl，得到黃色液體。產率為5.30克(83%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ6.1(s，2H，OCH2O)，7.3-7.7(m，3H，Ph)，8.0-8.2(m，2H，Ph).
實施例37N(-3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺在0℃，將異丁烯酰氯(8.0克，0.078毫摩爾)的二氯甲烷(10ml)溶液加到1，3-二氨基丙烷(35毫升)的二氯甲烷(200毫升)溶液中。在0℃攪拌15分鐘及在25℃攪拌1.6小時后，過濾反應混合物并在減壓下濃縮，由閃蒸色譜法(硅膠，氯仿/甲醇(8∶2))純化殘留物，得到(72%)題示化合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3/d6-acetone)δ1.70(m，2H，CH2CH2CH2)，2.00(s，3H，CH3C)，2.30(s，2H，NH2)，2.98(m，2H，CH2NH2)，3.35(m，2H，NHCH2)，5.35(m，1H，CH2＝)，5.80(m，1H，CH2＝)，7.45(m，1H，NH).
實施例38N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基(methacrylamidoylpropyl))-O-(苯甲?；醮谆?氨基甲酸酯在0℃，將苯甲酰氧代甲基氯代甲酸酯(1當量)加到0.1MN-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(2當量)的二氯甲烷溶液中，在0℃放置15分鐘及在25℃放置適當時間后，過濾反應混合物并在減壓下濃縮干燥，用閃蒸色譜法提純殘留物，得到所需N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)-O-(苯甲?；醮谆?氨基甲酸酯。
實施例39自由基溶液聚合N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)O-(苯甲?；醮谆?氨基甲酸酯在60℃將AIBN(3/100當量)加到0.5M N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)-O-(苯甲酰氧代甲基)氨基甲酸酯(1當量)的THF溶液中，在60℃放置24小時后將反應混合物冷卻到25℃，并在減壓下濃縮干燥，粗產品的SEC分析表明生成了聚合物。
實施例40嗎啉-4-羧酸氯甲基酯在低溫下將嗎啉(1當量)慢慢加到0.1M氯甲基氯代甲酸(10當量)的二氯甲烷溶液中。在低溫放置15分鐘及在25℃放置適當時間后，過濾反應混合物并在減壓下濃縮干燥。用閃蒸色譜提純殘留物得到嗎啉-4-羧酸氯甲基酯。
實施例41異丁烯酰氧代甲基嗎啉-4-羧酸酯在0℃將嗎啉-4-羧酸氯甲基(酯(1當量)加到0.1M甲基丙烯酸鉀(1.1當量)和18-冠醚-6(2/100當量)的DMF溶液中，在0℃放置15分鐘及在升高溫度下放置適當時間后，過濾反應混合物并在減壓下濃縮干燥。用閃蒸色譜法提純殘留物得到所要求的異丁烯酰氧代甲基嗎啉-4-羧酸酯。
實施例42自由基聚合異丁烯酰氧代甲基嗎啉-4-羧酸酯在60℃將AIBN(3/100當量)加到0.5M異丁烯酰氧代甲基嗎啉-4-羧酸酯(1當量)的THF溶液中。在60℃放置24小時后，把反應混合物冷到25℃并在減壓下濃縮干燥，分級排阻色譜法(SEC)表明形成了聚合物。
實施例43O-異丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯在0℃將O-氯甲基-S-乙基硫代碳酸酯1(1當量)加到0.1M甲基丙烯酸鉀鹽(1當量)和18-冠醚-6(2/100當量)的DMF溶液中。在0℃放置15分鐘及在升高溫度下放置適當時間后，過濾反應混合物并在減壓下濃縮干燥。用閃蒸色譜法提純殘留物，得到所要求的O-異丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯。
實施例44自由基聚合O-異丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯在60℃將AIBN(3/100當量)加到0.5M O-異丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯(1當量)的THF溶液中。在60℃放置24小時后，反應混合物冷到25℃并在減壓下濃縮干燥，分級排阻色譜法(SEC)表明形成了聚合物。
實施例45自由基溶液共聚合N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺與N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺將N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺2(0.430克，3.0毫摩爾)和N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺(例17，0.778克，3.0毫摩爾)溶于THF(10毫升)中并加熱到55℃。加入AIBN(0.0207克，0.126毫摩爾)，混合物在55℃攪拌3天得到透明凍膠。將其溶解于四氫呋喃中，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到白色粉末(1.33克)。
分級排阻色譜法(SEC)表明生成了聚合物實施例46由異丁烯酰氧代甲基苯甲酸酯得到的聚合物的酶催化水解將50毫克聚合物樣品(例23)(細粉末)和20毫升0.9%NaCl水溶液加到三個反應管形瓶中每一個中，向一個管瓶中也加入0.1毫升在3.2M(NH4)2SO4(Sigma E-3128，250U)中來自豬肝的酯酶。向另一個管瓶中加入0.1毫升3.2M(NH4)2SO4。使用PH-Stat(放射計)，通過加入0.1M NaOH使每個管瓶內的pH保持在8.0不變。根據所消耗的NaOH，計算水解速率。在37℃45小時內，發(fā)現用酯酶水解聚合物比沒有用酯酶用(NH4)2SO4對照的快11倍。在0.9% NaCl中含聚合物的對照樣中，沒有發(fā)現水解(見附

圖1)
表5 在20毫升0.9%NaCl溶液中含有0.1毫升3.2M(NH4)2SO4的含有聚合物和酯酶的管瓶中,0.1M NaOH的消耗
表6 在20毫升0.9% NaCl溶液中含有0.1毫升3.2M (NH4)2SO4的對照樣中，0.1M NaOH的消耗<
<p>表7 在20毫升0.9% NaCl溶液中含有聚合物的對照樣中，0.1M NaOH的消耗<
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1.低或無水溶性的可生物降解非交聯(lián)聚合物，包含有側鏈的非多酞聚合物主鏈，所述的側鏈至少有一定比例含有經由式(Ⅰ)的亞甲基二酯單元與聚合物主鏈相連接的親油殘基，
(其中R1和R2可相同或不同，各自代表氫原子或連接碳的單價有機基團或R1和R2一起形成連接碳的二價有機基團)，由此所述親油殘基是可生物降解斷裂的，并產生水溶性聚合物。
2.按照權利要求1所要求的聚合物，含有式(Ⅱ)的單元
(其中A代表非多酞聚合物主鏈的重復單元;L代表連接基團;L，m和n可相同或不同，各自為0或1，R1和R2如在權利要求1中所定義的，R3代表親油有機基團)。
3.如權利要求2所要求的聚合物，其中重復單元A和任何共聚單體單元含有1-6個碳原子并由一個或多個選自氧，氮和硫的雜原子任意中斷的和/或由一個或多個包括所述雜原子的取代基所取代。
4.按照在權利要求3中所要求的聚合物，其中A重復單元是亞乙基或亞丙基。
5.按照權利要求2至4的任一項所要求的聚合物，其中L是由一個或多個氧代、羰基、氧羰基，亞氨基或亞氨基羰基任意終端的和/或中斷的C1-4亞烷基。
6.按照前述權利要求的任一項所要求的聚合物，它能生物降解產生水溶性聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酸或甲基丙烯酸羥烷基酯，聚糖，聚酯，聚醚，聚酰胺，聚氨酯或環(huán)氧聚合物。
7.按照權利要求2至6的任一項所要求的聚合物，其中R1和R2(而不是氫時)和R3選自含有最多10個碳原子的脂族基，含有最多10個碳原子的環(huán)烷基，含有最多20個碳原子的芳基脂族基，含有最多20個碳原子的芳基，含有最多20個碳原子和一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)基，和上述任何基團含有一個或多個官能取代基，在R3情況下，由氧、氮和硫中斷和/或終端的。
8.按照權利要求7所要求的聚合物，其中R1和R2各自選自氫原子和C1-4烷基，R3選自低級烷基、苯基、和苯基低級烷基。
9.按照上述權利要求的任一項所要求的聚合物，是以外科移植物質，軟組織修補物，外科用膠布，薄膜，傷口敷料，柔韌片，容器和藥物和農業(yè)化學品延緩釋放配料，顆粒狀影像劑或增塑劑的形式存在的聚合物。
10.制備權利要求1中所要求的聚合物的方法，該方法包括(A)預形成的水溶性聚合物與引入所需親油亞甲基二酯側基的試劑的反應或(B)聚合官能單體，該單體帶有所需親油亞甲基二酯側鏈。
11.按照權利要求10的(B)的方法，其中該方法由自由基聚合來完成。
全文摘要
非交聯(lián)非多本酞聚合物，它含有接有亞甲基二酯單元的可生物降解的親油側鏈CO-O-C(R1R2)-O-CO其中R
文檔編號A61K49/22GK1084524SQ9310405
公開日1994年3月30日 申請日期1993年3月5日 優(yōu)先權日1992年3月6日
發(fā)明者J·克萊文尼斯, K·雷德福德, J·索爾伯格, P·斯特蘭德 申請人:奈科姆成像有限公司