專(zhuān)利名稱(chēng)：抗菌素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含用于治療細(xì)菌感染性疾病的抗菌素的組合物。更具體講，本發(fā)明涉及到含口服時(shí)具有良好水溶性和改善的釋放能力的大環(huán)內(nèi)脂抗菌素的組合物。
4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙酰基)太樂(lè)菌素是由下式表示的大環(huán)內(nèi)脂抗菌素
其類(lèi)似于具有16員環(huán)結(jié)構(gòu)的太樂(lè)菌素。日本專(zhuān)利(未審查公開(kāi)號(hào)、137895/1986)披露了上述抗菌素，其對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌具有良好的抗菌活性，并且適于口服。
但該抗菌素象其它大環(huán)內(nèi)脂抗菌素一樣，在水中僅有很小的溶解度。由于這種抗菌素本質(zhì)上講，口服時(shí)不易在胃液或腸胃中溶解，因此，在腸中不能充分吸收，從而導(dǎo)致不能足夠有效地治療感染性疾病。例如，該抗菌素的晶態(tài)在pH2的酸性水溶液中的溶解度為1200μg/ml，但當(dāng)該溶液的pH升高時(shí)，其在酸性溶液中的溶解度顯著下降，該抗菌素在pH3，4，5和6，8的酸性溶液中的溶解度分別為150，10，2和0.5μg/ml。
健康人胃液的pH值大約為1，2，該pH直隨人到中年或老年而增加?，F(xiàn)已表明，40歲左右人中約35%和50歲左右人中不少于60%存在著胃酸過(guò)少或胃酸缺乏癥狀(J.pharm.Dyn，7656，1984)。由于上述抗菌素吸收的個(gè)體差異，因此臨床治療可能會(huì)由于每個(gè)患者對(duì)所述抗菌素的吸收能力不同而受到嚴(yán)重影響。
消除所述抗菌素晶態(tài)以克服水溶性問(wèn)題的方法在Iyakuhin-Kaihatsu-Kouza No.16(制備藥物組合物Ⅱ的方法)的50-52頁(yè)有所披露。如將該方法用于上面的抗菌素以得到含非晶態(tài)抗菌素的組合物，例如，通過(guò)噴霧干燥含所述抗菌素的溶液或用添加劑，如微晶纖維素，乳糖或淀粉作為粒劑的核，通過(guò)流化床得到的粒劑，由此得到的組合物在水中有好的溶解性。但是，當(dāng)這種抗菌素組合物分散到水中后，則該抗菌素會(huì)馬上變成其晶態(tài)，從而導(dǎo)致抗菌素在水中溶解度的明顯降低這樣，該抗菌素的溶解度并沒(méi)得到提高。這種非晶態(tài)向晶態(tài)的轉(zhuǎn)換可存在于非晶態(tài)粉劑的貯藏期間，并且該粉劑隨著貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)而變得溶解度越來(lái)越小。例如，由上述方法得到的非結(jié)晶產(chǎn)品5分鐘后在pH4的水中溶解度為770μg/ml，但10，15，30和60分鐘后，則分別降低到660，500，280和150μg/ml137℃)。這種溶解度的降低肯定是由于在水中非晶態(tài)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為結(jié)晶造成的，這可在沉淀中用偏振光顯微鏡檢測(cè)到的明顯偏振光得以證明。另外，如上述非晶產(chǎn)品在密閉條件下于60℃貯存，則貯存七天后，產(chǎn)品的偏振光會(huì)逐漸增加。在貯存開(kāi)始時(shí)，于結(jié)晶轉(zhuǎn)換溫度(TC130℃)[通過(guò)差示掃描量熱分析器(DSC)測(cè)量]，通過(guò)放熱峰面積所計(jì)算的活化能(△Hmcal/mg)是12.8，但7，14和28天后，其隨時(shí)間變化分別降低到11.4，9.6和5.0。于pH4.0的溶解度(最大)隨活化能的降低，由770μg/ml，降低到690，510和240μg/ml，。進(jìn)一步講，穩(wěn)定該非晶產(chǎn)物的方法，其包括將該非晶抗菌素分散在含基質(zhì)材料(如乙基纖維素)的藥物組合物中的步驟(Chem，Pharm，Bull，29(9)，2675-2682，1981)，但其不能提供具有足夠溶解度和穩(wěn)定性的組合物。
因此，本發(fā)明的目的是為了提供含4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙酰基)太樂(lè)菌素抗菌素的穩(wěn)定抗菌素組合物，其在水中有良好的溶解性，并當(dāng)口服時(shí)，有良好的釋放能力。
本發(fā)明的另一目的是提供制備含4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素的抗菌素組合物的方法。
本發(fā)明再一個(gè)目的是提供用于治療感染性疾病的藥物組合物，該組合物含4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素和藥用載體或包衣劑。
本發(fā)明者為達(dá)到上述目的做了廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)將非晶態(tài)的所述抗菌素分散在選自丙烯酸類(lèi)共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中制得的組合物具有良好的水溶性和釋放能力。并且長(zhǎng)期貯存后仍然穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的目的通過(guò)提供這種抗菌素組合物得以完成。
根據(jù)本發(fā)明上述目的，本發(fā)明提供了含有分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中的非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素分散膠體的藥物組合物。
本發(fā)明另一具體方案提供了制備抗菌素組合物的方法，該組合物含分散膠體，該分散膠體是非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中得到的，該方法包括將4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素和基質(zhì)材料溶在溶劑中，然后除去該溶劑的步驟。
本發(fā)明還有一個(gè)具體方案是提供用于治療感染性疾病的藥物組合物，該組合物包括有效量的分散膠體和藥用載體或包衣劑，該分散膠體是將非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙酰基)太樂(lè)菌素分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中得到的。
本發(fā)明再一方案是提供治療感染性疾病的方法，其包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的抗菌素組合物步驟，該組合物包括分散膠體和藥用載體或包衣劑，分散膠體是將非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中。
本發(fā)明的目的，特征和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)下面的優(yōu)選方案變得更清晰。
附圖簡(jiǎn)述

圖1 表示本發(fā)明抗菌素組合物的X-射線衍射圖;
圖2 表示實(shí)例2膠囊的溶解度隨時(shí)間變化而起的變化;
圖3 表示實(shí)例3和4片劑的溶解度隨時(shí)間變化而起的變化;
圖4 表示實(shí)例5的粒劑的溶解度隨時(shí)間變化而起的變化;
圖5 表示實(shí)例5的粒劑的溶解度隨時(shí)間變化而起的變化;
圖6 表示實(shí)例6的粒劑的溶解度隨時(shí)間變化而起的變化;和圖7 表示實(shí)驗(yàn)5中抗菌素的血濃度。
本發(fā)明提供了含分散膠體[將非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙酰基)太樂(lè)菌素分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物而得到]的抗菌素組合物和制備組合物的方法。本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物含有有效量的分散膠體，分散膠體是將非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物的衍生物中得到的。
日本未審查專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)137895/1986披露了4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素(實(shí)例10中大環(huán)內(nèi)脂抗菌素)，該抗菌素可按先有技術(shù)實(shí)例中所述方法制備。按上述方法制備的抗菌素以結(jié)晶態(tài)分離并且結(jié)晶中不含水。該結(jié)晶態(tài)抗菌素于pH2，3，4，5和6，8的酸性水溶液中的溶解度分別為1200，50，10，2和0.5μg/ml 37℃)。
而本發(fā)明是將非晶態(tài)的該抗菌素分散在選自丙烯酸和纖維素聚合物的衍生物中。
丙烯酸共聚物的實(shí)例包括異丁烯酸/異丁烯酸酯共聚物，異丁烯酸酯/異丁烯酸酯共聚物，異丁烯酸/異丁烯酸酯/氨烷基異丁烯酸酯共聚物，異丁烯酸酯/異丁烯酸酯/氨烷基異丁烯酸酯共聚物或它們的混合物。優(yōu)選的共聚物包括氨烷基異丁烯酸酯共聚物E(異丁烯酸甲酯/異丁烯酸丁酯/二甲氨基乙基異丁烯酸酯共聚物)。例如，可用Eudragit E100共聚物(Rhorm Pharma)。
纖維素聚合物衍生物的例子包括鄰苯二甲酸酯纖維素衍生物和乙酸酯琥珀酯纖維素衍生物，它們通常用作粒劑或片劑的腸包衣劑。例如可用鄰苯二甲酸羥基丙甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素。在這些纖維素聚合物衍生物中，優(yōu)選羧甲基乙基纖維素。
另外，也可使用丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的混合物。
所述非晶態(tài)抗菌素分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中的步驟是通過(guò)將所述抗菌素和基質(zhì)材料溶在溶劑中，然后除去該溶劑進(jìn)行的。
在將聚合物基質(zhì)和所述抗菌素溶在溶劑中后，可將通常用于制備藥物組合物的任何添加劑，如賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑等，溶在或懸浮在所得溶液中。
在上面方法中，所用溶劑的條件是該溶劑能溶解抗菌素和聚合物基質(zhì)材料，所用溶劑有氯仿，二氯甲烷，甲醇，異丙醇和它們的混合物。
含分散的非晶態(tài)抗菌素的分散膠體是通過(guò)從含0.5-50%(重量)聚合物基質(zhì)材料和20-40%(重量)抗菌素(它們?nèi)茉谏鲜鋈軇┲?的溶液中除去溶劑來(lái)制備的。聚合物基質(zhì)材料與抗菌素的比為1份(重)抗菌素∶0.02-3份(重)聚合物基質(zhì)材料，優(yōu)選1份(重)抗菌素∶0.05-0.5份(重)聚合物基質(zhì)材料。如聚合物基質(zhì)材料與抗菌素的比低于0.02份(重)∶1份(重)，則該抗菌素的非晶態(tài)不能保持穩(wěn)定，并將以結(jié)晶形式產(chǎn)生沉淀。另一方面，如聚合物基質(zhì)材料與抗菌素的比大于3份(重)∶1份(重)，則所得分散膠體中抗菌素的量太小。從而導(dǎo)致藥物組合物的體積增加，這將使用于口服的組合物單位劑量使用不方便。另外，該溶液優(yōu)選于0-50℃制備。
用于除去溶劑的任何工業(yè)方法，如減壓或常壓蒸除溶劑或噴霧干燥，可通過(guò)蒸除溶劑用來(lái)制備分散膠體，該分散膠體含分散在基質(zhì)材料中的非晶態(tài)抗菌素。減壓蒸發(fā)一般在5-10mmHg，5-40℃進(jìn)行，常壓蒸發(fā)一般在50-100℃進(jìn)行。噴霧干燥可在入口溫度40-150℃，出口溫度10-90℃進(jìn)行。用上述這一方法除去溶劑后，所得適用作藥物組合物的分散膠體可含不高于0.1%的溶劑。
根據(jù)上述方法，制備的抗菌素組合物含分散在聚合物基質(zhì)材料中的抗菌素的分散散體;該單一分散膠體一般以粉末形式得到。根據(jù)本發(fā)明，非晶態(tài)抗菌素應(yīng)分散在聚合物基質(zhì)中總抗菌素重量的≥95%。
非晶態(tài)抗菌素一般定義為“無(wú)定形態(tài)”，其包括具有原子周期排列的固態(tài)塊狀材料，其中一部分用X-射線分析檢測(cè)未看到任何明顯X-射線衍射峰，和不具有任何原子或離子的規(guī)則結(jié)晶晶格的固態(tài)塊狀材料。
按上述方法得到的粉末分散膠體的水溶性不小于200μg/ml(37℃)，并且在40℃，相對(duì)濕度75%下，貯存一個(gè)月未發(fā)生抗菌素的非晶態(tài)向晶態(tài)的轉(zhuǎn)換。另外，如將該分散膠體溶在水里，則該抗菌素的結(jié)晶化將會(huì)被大大延遲，其原因是該溶液可穩(wěn)定足夠長(zhǎng)的時(shí)間而不會(huì)有該抗菌素沉淀的任何產(chǎn)生。進(jìn)一步講，含在分散膠體中的抗菌素可被胃腸道高吸收而得到高的血濃度，因此，口服時(shí)該抗菌素組合物顯示出良好的釋放能力。
本質(zhì)上講，作為本發(fā)明抗菌素組合物的分散膠體是以粉劑或膠囊形式服給患者的。本發(fā)明的抗菌素組合物優(yōu)選以粒劑，膠囊或片劑形式服用，其含有藥用載體或用于粒化的包衣劑。這些包衣劑或載體包括賦形劑，粘合劑或潤(rùn)滑劑。上述藥用載體或包衣劑在組合物中的量為占藥物組合物總重的5-80%。
含藥用載體或包衣劑的本發(fā)明藥物組合物可采用雙圓筒混合器，通過(guò)將分散膠體與上述藥用載體或包衣劑混合來(lái)制備。另外，藥物組合物可通過(guò)在減壓或常壓下除去混合物中的溶劑制備，該混合物是采用常規(guī)方法，通過(guò)將含抗菌素和聚合物基質(zhì)材料的溶液加到或噴灑到藥用載體或包衣劑得到的。
本發(fā)明的藥物組合物適宜口服或直腸給藥來(lái)治療感染性疾病。本發(fā)明藥物組合物的單位劑量一般為100-400mg效價(jià)的該抗菌素。該藥物組合物一般一天服用3次，每天劑量600-1200mg，但該劑量可根據(jù)細(xì)菌類(lèi)型，患者的年齡和病情等增加或減少。優(yōu)選的單位劑量為100-200mg效價(jià)的抗菌素。用雄性ICR小鼠做急性毒性試驗(yàn)所測(cè)得本發(fā)明藥物組合物的LD值不低于2.0g/kg(口服)，這表明本發(fā)明藥物抗菌素組合物有極低的毒性，即使在高劑量給藥時(shí)也是非常安全的。
綜上所述，本領(lǐng)域人員可很容易理解本發(fā)明抗菌素組合物分散在水中時(shí)有高的溶解性，并且含在該組合物中的非晶態(tài)抗菌素在貯存時(shí)是穩(wěn)定的。因此，本發(fā)明抗菌素組合物口服或直腸給藥后，馬上溶解，從而導(dǎo)致該抗菌素良好的吸收性，因此，它十分適用于治療感染性疾病。
本發(fā)明將進(jìn)一步通過(guò)下面的實(shí)例和參照例進(jìn)行描述，這些實(shí)例僅是為了說(shuō)明，并不意味著任何限制。
實(shí)例參照例1按日本未審查專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)137895/1986中實(shí)例10所述方法制備4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素。所得化合物具有下面的物理性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶;熔點(diǎn)215-230℃(分解)。
實(shí)例1于25℃，將100g參照例1化合物和50，20，10或5gEudragit E100溶于300ml二氯甲烷中。所得溶液采用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，從而得到粉末狀分散膠體。
實(shí)例2將150g結(jié)晶纖維素置于流化床制粒干燥器中。于60℃用溶液噴涂該結(jié)晶纖維素的核，該溶液是通過(guò)將200g上面得到的抗菌素和40g Eudragit E 100于25℃溶于600ml二氯甲烷中預(yù)先制備的。制粒后，將該顆粒于40℃干燥60分鐘，往顆粒中加入100g羧酸甲基纖維素，得到的混合物均勻混合。得到的均勻組合物填入JPⅢ膠囊得到膠囊。
實(shí)例3將96g結(jié)晶纖維素和80g羧甲基纖維素置于流化床制粒干燥器中。按實(shí)例2所述方法得到顆粒。使用預(yù)先制備的溶液，其是通過(guò)將200g上面得到的抗菌素和20g Eudragit E 100于40℃溶于600ml二氯甲烷得到的。然后往顆粒中加入4.5g硬脂酸鎂并混合，得到的組合物壓片，得到直徑100mm(200mg效價(jià)/片)的片劑。
實(shí)例4按實(shí)例2所述方法，將20g結(jié)晶纖維素，80g羧甲基纖維素，40g玉米淀粉和20g羧甲基乙基纖維素置入流化床制粒干燥器中，得到顆粒。使用預(yù)先制備好的溶液，其是在40℃將200g上面得到的抗菌素和20g Eudragit E 100于40℃溶于600ml二氯甲烷得到的。然后往顆粒中加入8g硬脂酸鎂，然后混合，得到的組合物壓片，得到直徑10mm(200mg效價(jià)/片)。
實(shí)例5將100g上面得到的抗菌素和50，20，10或5g羧甲基乙基纖維素于25℃溶于二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合物中，得到的溶液于80℃噴霧干燥，得到粉末。將100g結(jié)晶纖維素和2g硬脂酸鎂加到粉末中，然后均勻混合，得到的混合物用干燥的?；鬟M(jìn)行制粒，隨后調(diào)節(jié)顆粒大小，得到20-80篩顆粒。
實(shí)例6按實(shí)例2方法，將120g結(jié)晶纖維素和80g羧甲基纖維素置于流化床顆粒干燥器中，得到顆粒，使用這樣的溶液，其是通過(guò)將200g上面得到的抗菌素和20g羧甲基乙基纖維素于30℃溶于600ml二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合物中預(yù)先制備的。往顆粒中加入4g硬脂酸鎂后，所得組合物壓片，得到直徑10mm的片劑(200mg效價(jià)/片)。
上述藥物組合物于60℃在密閉條件下貯存一個(gè)月或在75%RH下，于40℃貯存一個(gè)月的穩(wěn)定性，及上述藥物組合物給藥后的抗菌素血濃度如下測(cè)定。
試驗(yàn)1用偏振光顯微鏡進(jìn)行的檢測(cè)旋轉(zhuǎn)樣品時(shí)，用偏振光顯微鏡檢測(cè)上述藥物組合物的偏振光。如表1所示，樣品1-5和參照例1-3制備不久的樣品未見(jiàn)到偏振光。于60℃或40℃/75%RH下貯存一個(gè)月后，參照例1-3的樣品(它們分別不含Eudragit E 100和羧甲基乙基纖維素)可觀察到偏振光。另一方面，分別含Eudragit E 100和羧甲基纖維素的實(shí)例1-5樣品未見(jiàn)到偏振光。
試驗(yàn)2用DSC方法測(cè)定結(jié)晶轉(zhuǎn)化能(△H)用Micro DSC標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)儀器(Rigaku公司出)測(cè)定上述樣品的結(jié)晶轉(zhuǎn)化能。將約7mg(有效量)樣品粉末放在鋁取樣盤(pán)上，以10℃/分鐘速率加熱。于約130℃出現(xiàn)的放熱峰區(qū)域用半寬法計(jì)算。從而得到伴隨向結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)化的活化能(△Hmcal/mg)。如表1所示，參照例1，2和3的制備不久的樣品的△H值為約13-15，而于60℃或40℃/75%RH下貯存一個(gè)月后的△H值下降了。該結(jié)果表明向結(jié)晶態(tài)的轉(zhuǎn)化存在于參照例中，這可得到實(shí)驗(yàn)1中偏振光結(jié)果的支持。另一方面，含Eudragit E 100和羧甲基乙基纖維素的實(shí)例1-6樣品的△H值貯存一個(gè)月后幾乎未發(fā)生變化，這表明在貯存期結(jié)晶態(tài)樣品沒(méi)有很好地保留。在上面實(shí)驗(yàn)中，實(shí)例5和參照例3的偏振光是通過(guò)采用噴灑干燥的樣品以消除由纖維素和硬脂酸鎂造成的偏振光影響來(lái)測(cè)定的。
表1
＊參照例1除不含Eudragit E100外，按實(shí)例1步驟制備。在表中，10/5等代表抗菌素/Eudragit E100的重量比。
＊＊參照例2除不含Eudragit E100外，按實(shí)例2步驟制備。
＊＊＊參照例3除不含羧甲乙基纖維素(CMEC)外，按實(shí)例5步驟制備。10/5等代表抗菌素/CMEC的重量比。
實(shí)驗(yàn)3X-射線衍射上面所得樣品的X-衍射是采用JDX-8030 X-衍射儀(JEOL LTD.)，通過(guò)帶有CukαX-射線(40KV，20mA)，掃描速度1.2°/分鐘的Ni-濾器測(cè)定的(圖1)。用結(jié)晶粉末可觀察到高X-射線衍射峰，而用實(shí)例1樣品(10/2)和參照例1樣品未見(jiàn)到X-射線衍射峰。于密閉，60℃條件貯存一個(gè)月后，實(shí)例1樣品(10/2)未見(jiàn)到X-射線衍射峰，而參照例1樣品于貯存7天后觀察到代表結(jié)晶態(tài)的衍射峰，這表明該樣品發(fā)生了向結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)化。
實(shí)驗(yàn)4溶解試驗(yàn)樣品溶解度于37±0.5℃，在100rpm漿式旋轉(zhuǎn)攪拌下，用USPXXI溶解儀(Toyama Sangyo有限公司)和200ml緩沖液(調(diào)節(jié)pH＝4.0，通過(guò)混合JP溶解試驗(yàn)液Ⅰ和JP溶解試驗(yàn)液Ⅱ制備)。將250mg(有效量)樣品加到該試驗(yàn)液中，樣品溶解度在研究的時(shí)間程序內(nèi)用高效液相色譜檢測(cè)。結(jié)果樣品的溶解度不高于幾毫克/每ml，而通過(guò)從結(jié)晶樣品溶液中除去溶劑制備的非結(jié)晶樣品(參照例3)的溶解度5分鐘后為725μg/ml(圖2)。但該溶解度由于抗菌素的結(jié)晶，5分鐘后馬上下降。另一方面，實(shí)例2膠囊的溶解度逐漸增加，并于60分鐘內(nèi)完全溶于緩沖液。于60℃貯存一個(gè)月后，參照例3粒劑的溶解度5分鐘后不高于240μg/ml，60分鐘后變?yōu)榕c結(jié)晶粉末相同。實(shí)例2膠囊的溶解度在相同條件下貯存后未發(fā)生變化，這表明本發(fā)明藥物組合物是穩(wěn)定的(圖2)。
實(shí)例3和實(shí)例4片劑于60℃貯存一個(gè)月后，實(shí)例4的片劑未發(fā)生變化，該片劑在緩沖液中有良好的溶解性(圖3)。實(shí)例3片劑的溶解劑貯存后有輕微的降低，但該片劑仍比參照例3的樣品穩(wěn)定的多。該粉劑的溶解度和溶解速率，其是將羧甲基乙基纖維素(CMEC)和抗菌素同時(shí)溶于二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合物，然后通過(guò)噴霧干燥除去溶劑來(lái)制備的，隨羧甲基乙基纖維素量的增加而相反地降低;但該粉劑是穩(wěn)定的，并且未見(jiàn)其向參照例3樣品那樣溶解度降低(圖4)。
實(shí)例5的粉劑于60℃貯存一個(gè)月后其溶解度未見(jiàn)改變(圖5)。實(shí)例6片劑象實(shí)例5片劑一樣，其在60℃貯存一個(gè)月后，未見(jiàn)其的溶解度改變(圖6)。
實(shí)驗(yàn)5血濃度將抗菌素樣品按50mg效價(jià)/kg劑量口服給四只雄性狗(比哥獵狗，體積8-10公斤)，該種狗口服給藥前禁食一夜，然后測(cè)定抗菌素的血濃度?？诜?.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0和8.0小時(shí)取血樣，用生物分析方法測(cè)定血漿中抗菌素濃度。實(shí)例4片劑用作實(shí)驗(yàn)物，用結(jié)晶抗菌素(不大于200篩)和微晶纖維素(1∶1)的混合物填裝的膠囊做對(duì)照。結(jié)果見(jiàn)圖7。服用結(jié)晶粉劑的一只狗未檢測(cè)到血濃度，其它三只狗的最大血濃度(CMax)和相應(yīng)時(shí)間(Tmax)為1.4μg/ml(1.5小時(shí))，0.6μg/ml(2小時(shí))和0.4μg/ml(2小時(shí))。另一方面，服用實(shí)例4片劑的三只狗的Tmax為2小時(shí)，相應(yīng)的Cmax為9.9，8.4和7.2μg/ml。另一只狗的Cmax和Tmax分別為5.2μg/ml和4小時(shí)。AUCs(曲線下的面積μg/ml小時(shí)/ml)見(jiàn)表2。
表2狗 AUC(μg·hr/ml)第幾只 對(duì)照＊ 實(shí)例41 3.98 40.12 1.48 26.83 1.61 32.94 N·D＊＊ 28.6＊結(jié)晶抗菌素＊＊未檢測(cè)到綜上所述，可很清楚地看到本發(fā)明抗菌素組合物即使在長(zhǎng)時(shí)期貯存后，仍具有足夠的穩(wěn)定性和高的溶解性，并當(dāng)口服時(shí)有良好的“釋放能力”。
當(dāng)本發(fā)明技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)本發(fā)明公開(kāi)的優(yōu)選方案的改善仍落在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.含分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中的非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素的分散膠體的抗菌素組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌素組合物，其中基質(zhì)材料與抗菌素的重量比為0.02-3份基質(zhì)材料∶1份抗菌素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌素組合物，其中丙烯酸共聚物選自異丁烯酸/異丁烯酯共聚物，異丁烯酸酯/異丁烯酸酯共聚物，異丁烯酸/異丁烯酸酯/氨烷基異丁烯酸酯共聚物，異丁烯酸酯/異丁烯酸酯/氨烷基異丁烯酸酯共聚物，或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌素組合物，其中纖維素聚合物衍生物選自羧甲乙基纖維素，鄰苯二甲酸酯纖維素，乙酸酯琥珀酸酯纖維素，和它們的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中分散膠體是通過(guò)將其4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素和基質(zhì)材料溶于溶劑中，然后減壓除去溶劑得到的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌素組合物，其中分散膠體是通過(guò)將4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素和基質(zhì)材料溶于溶劑中，然后通過(guò)噴霧干燥法除去溶劑得到的。
7.制備抗菌素組合物的方法，其包括將4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素和選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料溶于溶劑，然后除去溶劑的步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備抗菌素組合物方法，其中溶劑是減壓除去的。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的制備抗菌素組合物方法，其中溶劑是用噴霧干燥法除去的。
10.用于治療感染性疾病的藥物組合物，其包括分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素共聚物衍生物的基質(zhì)材料中的非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素的分散膠體，和藥用載體或包衣劑。
11.治療感染性疾病的方法，其包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的抗菌素組合物的步驟，該組合物包括分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物的基質(zhì)材料中的非晶態(tài)4″-0-(對(duì)-甲氧苯乙酰基)太樂(lè)菌素的分散膠體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所說(shuō)服藥步驟是在人類(lèi)上進(jìn)行的。
全文摘要
含分散在選自丙烯酸共聚物和纖維素聚合物衍生物中的非晶態(tài)4″-O-(對(duì)-甲氧苯乙?；?太樂(lè)菌素的分散膠體的抗菌素組合物。另外還有制備抗菌素組合物的方法，用于治療感染性疾病的藥物組合物和服用抗菌素組合物治療感染性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1049451SQ9010701
公開(kāi)日1991年2月27日 申請(qǐng)日期1990年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月16日
發(fā)明者西村正己, 山口敏男, 刀根弘, 岡本六郎, 竹內(nèi)富雄 申請(qǐng)人:三樂(lè)株式會(huì)社