專利名稱：新型芳構(gòu)化酶抑制劑4(5)-咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代咪唑衍生物和它們的無毒的，藥學上可接受的酸加成鹽，以及含有上述化合物的藥物組合物的制備和用途。
本發(fā)明的咪唑衍生物具有通式(Ⅰa)和(Ⅰb)
其中R1，R2，R′1和R′2可以相同或不同，是H，CH3，C2H5，C3H7，OCH3，OH，CH2OH，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F或鹵素;R′是H或
，其中的R3是H，CH3或鹵素;R4是H;R5是H或OH;R6是H或OH;R7是H;或R4和R6一起形成一個鍵，或R5和R7一起形成一個鍵;X和Y可以相同或不同，是一個鍵，一個直鏈C1～2烷基或相應的鏈烯基;Z是0-2;
其中R1，R2，R′1和R′2可以相同或不同，是H，CH3，C2H5，C3H7，OCH3，OH，CH2OH，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F或鹵素;R′是H或
，其中的R3是H，CH3或鹵素;R4是H或OH;R5是H;或R4和R5一起形成一個鍵;Y是0～4。
這些化合物的無毒的，藥學上可接受的酸加成鹽也屬于本發(fā)明范圍。
式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物與有機酸或無機酸形成其酸加成鹽。因此它們可以形成許多藥物上有用的酸加成鹽，例如氯化物，溴化物，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磺酸鹽，甲酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，抗壞血酸鹽等。
本發(fā)明包括至少含有一種式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物或其無毒的，藥物上可接受的鹽，以及合適的藥物上可接受的載體的藥物組合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物，隨取代基R′，R1，R2，R1′和R2′而定，具有不同程度的抑制芳構(gòu)化酶和碳鏈裂解酶的性質(zhì)。在它們中間有選擇性好的抑制芳構(gòu)化酶的化合物，這些化合物在雌激素依賴性疾病如乳腺癌的治療上是有價值的。
式(Ⅰa)化合物可以用下列方法制備。式(Ⅰa)中的支鏈部分
是相同的化合物可以通過一連續(xù)反應制備，該反應包括式(Ⅱa)4(5)-咪唑衍生物或其1-芐基衍生物(Ⅲa)和適當?shù)姆蓟蚍纪榛u化鎂(Ⅳa)進行Grignard反應，然后脫水并氫化。
在式(Ⅱa)到(Ⅳa)中，R是烷基，最好是低級烷基，n是0-2，Hal是鹵素。第一步反應，即Grignard反應，生成下面式(Ⅴa)化合物。
在這個反應中，芳基或芳烷基鹵化鎂衍生物可以是，例如芳基或芳烷基溴化鎂衍生物，其制備可以通過相應的芳基或芳烷基溴化物衍生物和鎂反應。如果R1和/或R2是OH、CH2OH或NH2時，不能制備Grignard試劑(Ⅳa)。在這個反應中所用的適當溶劑包括各種醚，最好是四氫呋喃。
芳基或芳烷基鹵化鎂衍生物可用常規(guī)方法制備，即通過在適當?shù)娜軇├缢臍溥秽屑尤敕蓟蚍纪榛u化物的衍生物，并在反應混合物的沸點溫度下將其滴加到被四氫呋喃包圍的鎂屑中，當鎂屑反應完時，將混合物稍稍冷卻，然后一點點加入固體4(5)-咪唑衍生物(Ⅱa)或它的1-芐基取代衍生物(Ⅲa)，或滴加其四氫呋喃溶液。加完后，將反應混合物回流至所有的4(5)-咪唑衍生物都已反應完全。反應時間為1-5小時。
根據(jù)本發(fā)明的特點，式(Ⅰa)中的R7和R5均為氫或一起形成一個鍵的化合物是通過式(Ⅰa)中R5是OH的化合物的脫水作用，并通過在第二步反應中催化加氫制備的。脫水是常規(guī)方法，例如通過和濃鹽酸加熱或和無水硫酸氫鉀加熱。分離出不飽和化合物(Ⅵa)〔式(Ⅰa)中R7和R5一起形成一個鍵的化合物〕然后氫化?；蛘卟挥蒙鲜龇蛛x而直接在酸性介質(zhì)中氫化。氫化反應通常是在室溫下，醇中，例如乙醇中，伴隨良好的攪拌，并有催化劑存在，以及在氫氣氛中進行。適當?shù)拇呋瘎┦侨缪趸K、鈀碳或阮內(nèi)鎳。
這些步驟的反應過程如下式所示
其中R′、R1、R2、Z和n定義如上。
如果R′是一個取代的或未取代的芐基，那么這個基團也可以通過氫化反應除去。在這種情況下，氫化反應是在酸性介質(zhì)如鹽酸-乙醇混合物中及在升溫下進行。
這個氫化反應過程-生成式(Ⅰa)中的R′、R7和R5均為氫的化合物-如下式所示
其中R1、R2、Z和n定義如上。
另一種除去芐基R′基團的方法是氫轉(zhuǎn)移反應，在這個反應中起始化合物(Ⅶa)與甲酸銨和10%pd/c在適當?shù)牡玩湸?，如甲醇或乙醇中，或它的水溶液中一起回流?；衔?Ⅷa)也可以直接從化合物(Ⅵa)制備，通過和甲酸銨進行氫轉(zhuǎn)移反應，或同時進行雙鍵和芐基保護基的氫化反應。化合物(Ⅷa)也可以直接從化合物(Ⅴa)通過氫轉(zhuǎn)移反應制備，在該反應中起始化合物(Ⅴa)與甲酸銨和10%Pd/C在酸性介質(zhì)如乙酸中一起回流。
式(Ⅷa)化合物也可以從式(Ⅴa)中R′是取代的或未取代的芐基的化合物制備。首先通過如上所述的氫轉(zhuǎn)移反應除去芐基R′，得到式(Ⅸa)化合物
其中R1，R2，Z和n定義如上。
芐基R′也可以通過氫化反應除去。式(Ⅸa)化合物用前述方法進一步脫水則形成式(Ⅰa)中R5和R7一起形成一個鍵的化合物(Ⅹa)。
式(Ⅹa)化合物用前述方法進一步氫化得到式(Ⅷa)化合物。
當需要式(Ⅰa)中R1和/或R2是OH，CH2OH或NH2的化合物時，可以通過下列反應制得
式(Ⅰa)中R1和/或R2是OH的化合物可以通過用4(5)-咪唑衍生物(Ⅱa)或(Ⅲa)和R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP(THP＝四氫吡喃基)的Grignard試劑(Ⅳa)進行反應，然后用前述氫化芐基R′基團的方法進行催化氫化制備。如果R′是一個芐基保護基，它將同時被方便地除去。另一種方法是通過式(Ⅰa)中R1和/或R2是OCH3的化合物的脫烷基作用，例如令其與BBr3進行反應。
式(Ⅰa)中R1和/或R2是CH2OH的化合物可以從相應的R1和/或R2是CN的化合物用常規(guī)方法制備。例如用水解氰基然后催化還原酸基的方法。
式(Ⅰa)中R1和/或R2是NH2的化合物可以通過氫化相應的R1和/或R2是NO2的化合物制得。芐基保護基也將被氫化。
式(Ⅰa)中R1和/或R2是CN的化合物可以用相應的R1和/或R2是NH2的化合物通過重氮化反應制得。式(Ⅰa)中R1和/或R2是鹵素的化合物也可以任意地采用相同方法制備。
式(Ⅰa)中R′是芐基的化合物可以通過相應的R′是氫的化合物進行芐基化反應制備。起始化合物首先用強堿如氫氧化鈉的水溶液或適當溶劑如二甲基甲酰胺中氫化鈉進行處理，得到咪唑的堿金屬鹽，然后在第二步中加入芐基鹵化物。反應過程如下式所示
游離的OH，CH2OH和NH2取代基在芐基化反應中必須被保護。
另一種制備式(Ⅰa)中的支鏈部分
是不同的化合物的方法，在第一步反應中包括兩步連續(xù)的由前述的4(5)-咪唑衍生物(Ⅱa)或它的1-芐基取代的衍生物(Ⅲa)起始的Grignard反應，但是Grignard試劑的用量減少，反應溫度也降低。在生成酮的階段停止反應得到酮(Ⅺa)，接著與另一個Grignard試劑(Ⅻa)反應得到式(Ⅰa)中R5是OH的化合物。反應如下式所示
在上述反應過程中m和n可以相同或不同，是0-2，Z是0-2，R是烷基，最好是低級烷基。用前述方法，式(ⅩⅢa)化合物被進一步脫水和氫化得到下式化合物。
其中R′，R1、R2、R1′、R2′、Z、n和m定義如上。
當取代基是OH、CH2OH或NH2時，Grignard試劑(Ⅳa)和(Ⅻa)不能被制備。當需要式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH的化合物時，它們可以用下列方法制備。
式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH的化合物可以通過4(5)-咪唑衍生物(Ⅱa)或(Ⅲa)先與Grignard試劑(Ⅳa)，再與試劑(Ⅻa)進行反應。這里化合物(Ⅳa)或(Ⅻa)或它們兩者的取代基是OCH2Ph或OTHP，然后用前述氫化芐基R′基團的方法進行催化氫化來制備。芐基保護基可同時被方便地除去。另一個方法是使式(Ⅰa)中的一個或多個取代基是OCH3的化合物進行脫烷基化反應，例如令其與BBr3反應。
式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CH2OH、NH2或CN的化合物可以用前述方法制備。
為了較好地控制上述反應，起始原料可以是一個酰胺
或一個腈
選擇適當?shù)氖故?Ⅰa)中R5是OH的化合物脫水的條件可導致相應的式(Ⅰa)化合物中的一個烷基鏈X或Y轉(zhuǎn)化成相應的烷烯基鏈。
式(Ⅱa)和(Ⅲa)的起始化合物可由下式的4(5)-咪唑
其中R1、R2、R1′、R2′、X、Y和Z定義如上，Hal是鹵素。
在Wittig反應的第二步中，化合物(ⅩⅤa)用強堿處理形成磷內(nèi)鎓鹽，令其進一步與4(5)-咪唑甲醛(ⅩⅣa)反應得到式(Ⅰa)中R4和R6一起形成一個鍵的化合物(ⅩⅦa)。強堿可以是溶于適當溶劑如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或DMF中的NaH或BuLi。另外，以相應醇作溶劑的堿金屬烷氧化物和NaH的DMSO溶液可作質(zhì)子受體。分離出化合物(ⅩⅦa)并按前述方法氫化，得到式(Ⅰa)中R4和R6都是氫的化合物。這些反應步驟說明如下
烷基酸
和它的下式1-芐基衍生物
其中Z和R3定義如上，按照美國專利NO.3759944中所述方法通過酯化制得。
制備式(Ⅰa)化合物的另一個方法是Wittig反應，這里起始化合物是一個4(5)-咪唑甲醛(ⅩⅣa)。在式(ⅩⅣa)中，R′定義如上。
在Wittig反應中第一步是由相應的鹵代烴(ⅩⅥa)通過它與三苯基膦反應制得鏻鹽(ⅩⅤa)，反應程序說明如下
Wittig反應可按另一順序進行，即由相應的鹵代4(5)-咪唑衍生物與三苯基膦反應制得鏻鹽(ⅩⅨa)。在第二步反應中，化合物(ⅩⅨa)與一強堿反應，然后與通式(ⅩⅪa)的取代酮按前述方法反應，得到式(Ⅰa)中R5和R7一起形成一個鍵的化合物(ⅩⅫa)。這些步驟的反應歷程說明如下
其中R′、R1、R2、R1′、R2′、Z、X和Y定義如上。
式(Ⅰa)化合物也可由改進的Wittig反應制得，即HOrner-Emmons或Wadsworth-Emmons反應。這里由鹵代烴(ⅩⅥa)和一磷酸三酯(如(EtO)3P)通過Arbuzow反應制得的膦酸酯(ⅩⅩⅢa)先與一堿(如NaH的DMSO或二甲氧基乙烷溶液)反應，然后再與醛(ⅪⅤa)反應。形成的產(chǎn)物(ⅩⅦa)是一個式(Ⅰa)中R4和R6一起形成一個鍵的化合物。反應歷程可說明如下
在式(ⅩⅩⅢa)中R是C1～4烷基，R1、R2、R1′、R2′、X、Y和Z定義如上。不飽和化合物(ⅩⅦa)進一步氫化得到式(Ⅰa)中R4和R6都是氫的化合物，芐基R′和式(ⅩⅦa)化合物中的雙鍵可同時用前述方法除去。
另一個用于制備式(Ⅰa)化合物的方法是Grignard反應，其中使4(5)-咪唑甲醛(ⅩⅣa)與一Grignard試劑(ⅩⅩⅣa)反應，得到一個式(Ⅰa)中R6是OH的化合物(ⅩⅩⅤa)。Grignard試劑通過相應的鹵代烴與鎂屑反應按常規(guī)方法制得?；衔?ⅩⅩⅤa)與KHSO4一起共熱進一步脫水得到式(Ⅰa)中R4和R6一起形成一個鍵的化合物(ⅩⅦa)。
隨后將不飽和衍生物氫化形成式(Ⅰa)中R4和R6都是氫的化合物。這些步驟的反應歷程說明如下
在式(ⅩⅩⅤa)、(ⅩⅦa)和(ⅩⅧa)中，R′、R1、R2、R1′、R2′、X、Y和Z定義如上。
如果R′是取代的或未取代的芐基，這個基團可通過如前所述的氫化反應和氫轉(zhuǎn)移反應除去，得到式(ⅩⅩⅥa)化合物。
式(ⅩⅩⅥa)化合物也可直接由化合物(ⅩⅦa)和(ⅩⅩⅤa)按前述方法制得。
當取代基是OH、CH2OH或NH2時不能制備Grignard試劑(ⅩⅩⅣa)。式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH、CH2OH或NH2的化合物可按前述方法制備。
另一個制備式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NO2的化合物的方法是硝化相應的取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是H的化合物。
式(Ⅰb)化合物可由下述方法制備。
式(Ⅰb)化合物可通過一連續(xù)的反應制得，其包括首先使4(5)-咪唑甲醛(Ⅱb)
與一合適的芳烷基鹵化鎂(Ⅲb)進行Grignard反應，
制得下式化合物(Ⅳb)。
在該反應中芳烷基鹵化鎂衍生物可以是，例如芳烷基溴化鎂衍生物，它可由相應的芳烷基溴衍生物與鎂反應制得。該反應合適的溶劑包括各種醚，最好是四氫呋喃。
芳烷基鹵衍生物可按常規(guī)方法制得，即將芳烷基鹵衍生物溶于一合適溶劑如四氫呋喃中，在反應混合物沸點下，將其滴加到四氫呋喃包圍的鎂屑中。當鎂屑反應完全后，將混合物稍稍冷卻，一點點地加入固體4(5)-咪唑甲醛(Ⅱb)或滴加其四氫呋喃溶液。加完后，反應混合物回流至所有的4(5)-咪唑甲醛(Ⅱb)都反應完，反應時間為1-5小時。
化合物(Ⅳb)被進一步氧化，例如用二氧化錳，得到式(Ⅴb)化合物。令其與另一Grignard試劑(Ⅵb)反應，得到式(Ⅰb)中R4是OH的化合物(Ⅶb)。這些步驟的反應歷程說明如下
芳基鹵化鎂(Ⅵb)可用常規(guī)方法通過相應的鹵代芳香化合物與鎂屑反應制得。
式(Ⅰb)化合物也可通過下列反應制備，4(5)-咪唑甲醛(Ⅱb)與一芳基鹵化鎂(Ⅵb)反應先得到下式化合物(Ⅷb)
接著將化合物(Ⅷb)氧化，例如用二氧化錳，得到式(Ⅸb)化合物。令其進一步與Grignard試劑(Ⅲb)反應得到式(Ⅰb)中R4是OH的化合物(Ⅶb)。這些步驟的反應過程說明如下
按照本發(fā)明的特點，式(Ⅰb)中R4和R5都是氫或一起形成一個鍵的化合物可由式(Ⅰb)中R4是OH的化合物進行脫水，并在第二步中催化加氫來制備。采用常規(guī)方法脫水，即通過與濃鹽酸共熱或通過與無水硫酸氫鉀共熱。分離不飽和的化合物(Ⅹb)(式(Ⅰb)中R4和R5一起形成一個鍵的化合物)，然后氫化。另外，它們也可先不分離而在一種酸介質(zhì)中直接氫化。氫化反應通常在室溫下，伴隨良好攪拌，在醇如乙醇中，在有催化劑的存在下，在氫氣氛中等條件下進行。合適的催化劑是，如氧化鉑、鈀/碳或阮內(nèi)鎳。
這些步驟的反應歷程說明如下
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
如果R′是一個取代的或未取代的芐基，這個基團也可通過氫化除去。在這種情況下，氫化反應在一酸性介質(zhì)如鹽酸-乙醇混合物中升溫下進行。
這個生成式(Ⅰb)中R′、R4和R5分別是氫的化合物的氫化反應歷程可說明如下
除去芐基R′的另一個方法是氫轉(zhuǎn)移反應，其中起始化合物(Ⅺb)與甲酸銨和10%Pd/C一起在一合適的醇如甲醇或乙醇或其水溶液中回流?；衔?Ⅻb)也可直接由化合物(Ⅹb)通過與甲酸銨進行氫轉(zhuǎn)移反應或通過同時氫化雙鍵及芐基保護基制得?；衔?Ⅻb)也可直接從化合物(Ⅶb)通過氫轉(zhuǎn)移反應制得，其中起始化合物(Ⅶb)與甲酸銨和10%Pd/C在一酸性介質(zhì)如乙酸中回流。
式(Ⅻb)化合物也可由式(Ⅶb)中R′是一個取代的或未取代的芐基的化合物制得。其中先用前述方法通過氫轉(zhuǎn)移反應除去芐基R′，得到式(ⅩⅢb)化合物。
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。芐基R′也可通過氫化除去。接著式(ⅩⅢb)化合物用前述方法脫水形成式(Ⅰb)中R4和R5一起形成一個鍵的化合物(ⅩⅣb)。
式(ⅩⅣb)化合物進一步用前述方法氫化得到式(Ⅻb)化合物。
芐基R′可以在氧化反應前通過前述方法除去。這個氫化反應的歷程說明如下
當取代基是OH、CH2OH或NH2時不能制備Grignard試劑(Ⅲb)和(Ⅵb)。式(Ⅰb)中的取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH、CH2OH或NH2的化合物可由下列方法制得。
式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH的化合物可如下制備4(5)-咪唑衍生物(Ⅱb)先與一Grignard試劑(Ⅲb)反應，然后再與試劑(Ⅵb)反應，反應順序也可顛倒。化合物(Ⅲb)或(Ⅵb)的取代基或它的二者的取代基是OCH2Ph或OTHP(THP＝四氫吡喃基)，然后用前述氫化芐基R′的方法催化氫化。如果R′是一個芐基保護基，它將同時被方便地除去。另一個方法是使式(Ⅰb)中一個或多個取代基是OCH3的化合物脫烷基化，例如使該化合物與BBr3反應。
式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CH2OH的化合物可從相應的其中一個或多個取代基是CN的化合物通過常規(guī)方法制得，即通過水解氰基，然后再還原酸基。
式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NH2的化合物可通過氫化相應的其中一個或多個取代基是NO2的化合物制得。芐基保護基也將同時被氫化。
式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CN的化合物可從相應的其中一個或多個取代基是NH2的化合物通過重氮化作用制得。式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是鹵素的化合物也可任意地用同樣方法制備。
另一個制備式(Ⅰb)化合物的方法是McMurry反應，其中包括苯甲酰咪唑(Ⅸb)
與一適當?shù)氖?ⅩⅤb)醛
在一合適的溶劑如四氫呋喃或二甲氧基乙烷中，在有一低價鈦試劑存在下，在惰性氣體如氮氣或氬氣中還原鍵合，得到式(Ⅰb)中R4和R5一起形成一個鍵的化合物(Ⅹb)
接著不飽和的化合物(Ⅹb)用前述方法氫化。從相應的醇用常規(guī)方法制得醛(ⅩⅤb)。
當需要式(Ⅹb)中R1′和/或R2′是CH2OH、NH2或CN的化合物時，它們可通過前述方法制得。
式(Ⅹb)中R1′和/或R2′是OH，R1和R2定義如上的化合物可通過McMurry反應從式(Ⅸb)中R1′和/或R2′是OH的化合物制得。該原料物可用前述方法催化氫化式(Ⅸb)中R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP的化合物制得。另外，可以在氧化反應前進行氫化反應。如果R′是一個芐基保護基，它將同時被方便地除去。另一方法是使式(Ⅸb)中R1′和/或R2′是OCH3的化合物進行脫烷基反應，例如令其與BBr3反應。
式(Ⅰb)中R1′和/或R2′是OH，R1和R2定義如上的化合物可通過McMurry反應制得，其中使醛(ⅩⅤb)與R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP的酮(Ⅸb)反應，得到式(Ⅹb)中R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，R1和R2定義如上的化合物。化合物(Ⅹb)再進一步氫化得到式(Ⅻb)中R1′和/或R2′是OH的化合物。
式(Ⅰb)中R′是芐基的化合物可由相應的R′為氫的化合物通過芐基化反應制得。起始化合物先用一強堿處理，得到咪唑的堿金屬鹽，該強堿可以是氫氧化鈉水溶液也可以是溶于適當溶劑如二甲基甲酰胺中的氫化鈉溶液。然后在第二步中加入芐基鹵。反應歷程說明如下
游離的OH、CH2OH，和NH2取代基在芐基化反應中必須進行保護。
另一個制備式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NO2的化合物的方法是硝化相應的其中一個或多個取代基是H的化合物。
式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物，它們的無毒的藥物上可接受的酸加成鹽或其混合物可以腸胃給藥，靜脈注射或口服給藥。通常將有效量的化合物與一種合適的藥物載體結(jié)合使用。這里所謂的“有效量”是指可產(chǎn)生所希望的活性但不導致不利的付反應的用藥量。在一特殊情況下的精確用量由許多因素而定，例如給藥方式，動物種類，給藥條件，等等，當然也包括化合物的結(jié)構(gòu)。
一般與本發(fā)明化合物一起使用的藥物載體可以是固體或液體，通常與預定的給藥方式一起選擇。這樣如固體載體包括乳糖、蔗糖、凝膠及瓊脂，而液體載體包括水、糖漿、花生油和橄欖油。其它合適的載體是藥物設(shè)計領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的。該化合物與載體混合可制成許多人體可接受的形式，例如片劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑和粉劑。
本發(fā)明化合物是非常有效的芳構(gòu)化酶抑制劑，因此可用于治療雌激素依賴性疾病如乳腺癌。
在生理學和乳腺及女性性器官的正常發(fā)育功能上雌激素是必需的甾族化合物。另一方面我們知道雌激素可以刺激雌激素依賴性癌的生長，尤其是乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。如果長期服用藥理學劑量的雌激素，它們會增大乳腺癌病發(fā)的危險性。過量的雌二醇也可導致其它的良性激素依賴性器官的失調(diào)。在雌激素受體豐富的乳腺癌的治療中抗雌激素被擺到了一個重要的位置上，這一事實明確強調(diào)了作為癌的生長促進劑和/或調(diào)節(jié)劑的雌激素的重要性?？勾萍に厥峭ㄟ^與雌激素受體結(jié)合從而阻止雌激素的生物效應而發(fā)揮作用的。另一個阻斷雌激素作用的手段是阻止雌激素的合成。這已由非專一性甾體合成阻斷劑氨基導眠經(jīng)臨床實現(xiàn)。雌激素的合成可通過阻斷芳構(gòu)化酶而被特異性阻斷，其中芳構(gòu)化酶是雌激素生物化學合成路線的關(guān)鍵酶。芳構(gòu)化酶的抑制是很重要的，因為幾種乳腺腫瘤會就地合成雌二醇及雌甾酮從而顯示連續(xù)的生長刺激作用(AlanLipton等，Cancer59779-782，1987)。
本發(fā)明化合物抑制芳構(gòu)化酶的能力已根據(jù)M.Pasanen(Biological Research in Pregnancy Vol.6，No.2，1985，PP.94-99)的方法在體外進行了試驗。試驗使用的是人的芳構(gòu)化酶，它從富含該酶的人的胎盤中制得，通過離心作用制得微粒碎片(100000×g沉淀物)。該酶不需進一步純化就可使用。受試化合物與100000dpm的1，2〔3H〕-雄甾烯-3，17-二酮和NADPH產(chǎn)生系統(tǒng)一起加入。受試化合物的濃度是0.001;0.01;0.1和1.0mM。在37℃下培育40分鐘。1，2〔3H〕-雄甾烯-3，17-二酮的芳構(gòu)化生成氚化水。氚化水和氚化物很容易用一根Sep-PaKR微柱分離，它吸附甾體而使游離水流出。用一液光計計算放射性。芳構(gòu)化酶的抑制作用可通過比較用抑制劑處理的樣品與不含抑制劑的對照物的3H2O的放射性來計算。IC-50值按抑制酶的活性達50%的濃度計算。這些濃度列于表2。
膽甾醇側(cè)鏈裂解(CSCC)活性(碳鏈裂解酶)可根據(jù)Pasanen和Pelkonen(Steroids 43517-527，1984)的方法測定。在1.5ml的Eppendorf塑料管中進行培育，使用一個Eppendorf振子，離心機和培育箱為一套裝置。在-300μl的培育體積中，根據(jù)Hanukoglu和Jefcoate(J.Chromatogr 190256-262，1980)的方法準備酶作用物(5μM)。加入100000dpm的溶于0.5%非離子活性劑20中的放射性3H-4-膽甾醇(該化合物的純度由TLC檢測)，10mM Mgcl2，5μM氰基酮和2mM NADPH。含所有上述物質(zhì)但不含酶的對照物在培育前加入900μl的甲醇進行鈍化。從人胎盤中或牛腎上腺中得到的線粒體碎片(1mg蛋白質(zhì))作為酶源。在37℃下培育30分鐘后，加入900μl甲醇使反應終止;在每個培養(yǎng)液中加入1500dpm的14C-4-孕甾烯醇酮標示物并劇烈振搖各管。平衡10分鐘后，通過離心作用分離甲醇-沉淀的蛋白質(zhì)(8000×g，2分鐘)。將上層清液吸入1ml的塑料注射器中，然后加到預平衡(75%甲醇)的微柱上。柱子先后用1ml75%的甲醇和3ml80%的甲醇沖洗。將80%的甲醇洗脫液注入到刻度瓶中并加入10ml閃爍液。在一液體閃爍計(LKB RackBeta)上用雙標記程序計算放射性。由胎盤及牛腎上腺制得的酶的活性分別是0.5-3及50-100Pmol孕甾烯醇酮/mg蛋白質(zhì)/min。
在抑制試驗中，將10-20μl受試化合物溶液(最終濃度范圍是1到1000μM)加到培育混合物中，這些受試化合物通常配成甲醇或乙醇溶液。在對照組培育管中加入同樣體積的受試化合物。IC-50值(產(chǎn)生50%抑制的濃度)可用圖表確定并列于表2。
表1受試化合物號名稱1a.4-〔4-(4-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑2a.1-芐基-5-〔4-(4-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑3a.1-芐基-5-〔4-(3-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑4a.4-〔4-(3-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑5a.4-〔4-(2-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑6a.1-芐基-5-〔4-(2-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑7a.1-芐基-5-(4.5-二苯基戊基)-1H-咪唑8a.4-(4，5-二苯基戊基)-1H-咪唑9a.4-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑10a.1-芐基-5-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑11a.4-〔4-(4-甲氧基苯基)-4-苯丁基〕-1H-咪唑12a.4-〔4，4-雙(4-甲氧基苯基)丁基〕-1H-咪唑13a.4-〔4，4-雙(3-甲苯基)丁基〕-1H-咪唑14a.4-〔4-(3，5-二甲苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑
15a.4-〔4-(3，4-二甲苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑16a.4-〔4-(3，5-二甲基苯基)-4-(3-甲基苯基)丁基〕-1H-咪唑17a.4-〔4，4-雙(4-甲基苯基)丁基〕-1H-咪唑18a.4-(5，5-二苯基戊基)-1H-咪唑19a.4-(6，6-二苯基己基)-1H-咪唑20a.4-〔4-(2-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑21a.4-〔4-(4-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑22a.4-(4，4-二苯基-1-丁烯基)-1H-咪唑23a.4-〔4，4-雙(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑24a.4-〔4，4-雙(4-硝基苯基)丁基〕-1H-咪唑25a.4-〔4，4-雙(4-氨基苯基)丁基〕-1H-咪唑26a.4-〔4-(4-乙基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-苯基戊基〕-1H-咪唑2b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑3b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑4b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑5b.4-〔5-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊基〕-1H-咪唑6b.4-(1，5-二苯基戊基)-1H-咪唑7b.4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑8b.1-芐基-5-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑9b.4-〔1-(4-氟苯基)-3-苯基丙基〕-1H-咪唑10b.4-〔1-(4-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑11b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)戊基〕-1H-咪唑12b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)戊基〕-1H-咪唑13b.4-〔1-(4-氟苯基)-5-(2，6-二甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑14b.4-〔1，3-雙(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑15b.4-〔1，4-雙(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑表2受試化合物對人體芳構(gòu)化酶及碳鏈裂解酶(CSCC)的抑制作用。IC-50表示抑制50%的酶的化合物濃度化合物號IC-50(μmol/l)IC-50CSCC(μmol/l)1a2.9962a19503a13384a2.57.55a3.4296a8.5327a158a4.7279a232010a711a3.519012a104613a284814a7.56515a5.03916a1259517a3.511018a1.76819a14.561
20a163821a2.88022a8.516523a3.317524a203725a2621026a8.5651b2.8192b3.5163b3.8574b8.51705b7.5806b257b4.57.58b309b0.722210b0.753111b2.61212b322.513b7.73114b2.22215b0.6329用下列方法在體內(nèi)對DMBA誘發(fā)的白鼠乳腺癌進行抗腫瘤作用的研究。在50±2天大的雌性白鼠體內(nèi)用DMBA誘發(fā)乳腺癌，待腫瘤可觸知后開始試驗，用受試化合物進行治療。一星期測定一次腫瘤的大小和數(shù)量，對照組只用溶劑處理。將對照組腫瘤的大小與試驗組的進行比較。每天服藥達五個星期，動物死亡，測定腫瘤大小的變化。
測出腫瘤大小的變化，將其分為三個組，即腫瘤體積的增大，穩(wěn)定和減小。對4-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑(表2中化合物9a)的抗腫瘤作用進行了測試，結(jié)果列于表3。
表3DMBA誘發(fā)的乳腺腫瘤小鼠的對照組和4-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑治療組中的許多不同腫瘤類型組減小穩(wěn)定增大對照組321424-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑(3mg/kg)214374-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑(30mg/kg)21315急性毒性，LD50，可用NMRI-Strain的幼年雌鼠測定。受試化合物口服給藥。式(Ⅰa)的受試化合物的LD50值是350mg/kg或更大些，式(Ⅰb)化合物是400mg/kg或更大些。
口服給藥時，每個患者每日劑量可在20-200mg的范圍內(nèi)變化。
下列例子進一步說明本發(fā)明。
1H-NMR譜用Bruker WP80DS儀(80MHZ)測定，參照物為四甲基硅。MS譜用Kratos MS80RF Autoconsole儀測定。
實施例14-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑a)1-芐基-5-(1-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑?qū)?.0g鎂屑置于60ml無水四氫呋喃中，然后向混合物中滴加1-溴-3，3-二苯基丙烷(22.9g)的20ml無水四氫呋喃溶液，其滴加速度要使反應保持平緩。加完后，將反應混合物回流1小時，冷至室溫。然后在60℃下，將反應混合物滴加到1-芐基-5-咪唑甲醛(7.35g)的80ml四氫呋喃溶液中。加完后，反應混合物回流2小時，冷卻并傾入冷水中。蒸去四氫呋喃，向溶液中加入濃鹽酸，將溶液冷卻，過濾，得到含產(chǎn)物鹽酸鹽的沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)量14.1g，M.P.160-168℃。
1H-NMR(鹽酸鹽，MeOH-d4)1.50-2.30(m，4H)，3.82(t，1H)，4.65(t，1H)，5.43(S，2H)，7.05-7.50(m，16H)，8.62(d，1H)。
用本例相同方法制備本發(fā)明包括的下列化合物1-芐基-5-〔1-羥基-4-(2-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.50-2.40(m，4H)，2.21和2.15(2S，3H)，4.07(t，1H)，4.70(m，1H)，5.49和5.46(2S，2H)，6.80-7.50(m，15H)，8.88(S，1H)。
1-芐基-5-〔1-羥基-4-(3-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.35-2.35(m，4H)，2.26(S，3H)，3.73(t，1H)，4.62(m，1H)，5.38(S，2H)，6.80-7.40(m，15H)，8.51(S，1H)。
1-芐基-5-〔1-羥基-4-(4-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.40-2.40(m，4H)，2.23和2.24(2S，3H)，3.74(t，1H)，4.65(寬t，2H)，5.38(S，2H)，6.80-7.40(m，15H)，8.55(S，1H)。
1-芐基-5-〔1-羥基-4，4-雙(4-甲基苯基)丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.155-158℃。
1-芐基-5-〔1-羥基-4，5-二苯基戊基)-1H-咪唑1H-NMR(硫酸氫鹽，MeOH-d4)1.35-1.90(m，4H)，2.82(寬S，3H)，4.54(t，1H)，5.42(s，2H)，6.85-7.50(m，16H)，8.80(s，1H)。
1-芐基-5-〔1-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.50-2.30(m，4H)，3.70(s，3H)，3.79(t，1H)，4.69(t，1H)，5.46(s，2H)，6.79(d，2H)，7.0-7.55(m，13H)，8.85(d，1H)。
1-芐基-5-〔1-羥基-4，4-雙(4-甲氧基苯基)丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，MeOH-d4)1.50-2.20(m，4H)，3.66(t，1H)，3.74(s，6H)，4.50(t，1H)，5.24(s，2H)，6.70-7.60(m，15H)。
1-芐基-5-〔4-(2-氟苯基)-1-羥基-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.160-163℃。
1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.45-2.45(m，4H)，4.17(t，1H)，4.67(t，1H)，5.43(s，2H)，6.80-7.50(m，15H)，8.43(s，1H)。
1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.168-171℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.50-2.30(m，4H)，3.84(t，1H)，4.68(t，1H)，5.49(s，2H)，6.80-7.55(m，15H)，8.87(d，1H)。
1-芐基-5-(1-羥基-5，5-二苯基戊基)-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)1.2-2.2(m，6H)，3.70(t，1H)，4.54(t，1H)，5.46(s，2H)，6.8-7.3(m，16H)，8.58(s，1H)。
1-芐基-5-(1-羥基-6，6-二苯基己基)-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.147-149℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.6-2.2(m，8H)，3.85(t，1H)，4.60(t，1H)，5.53(s，2H)，7.0-7.4(m，15H)，7.47(s，1H)，8.90(s，1H)。
1-芐基-5-〔4-(4-乙基苯基)-1-羥基-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.71(t，3H)，1.50-2.35(m，4H)，2.57(q，2H)，3.78(t，1H)，4.68(t，1H)，5.46(s，2H)，6.9-7.5(m，15H)，8.82(d，1H)。
1-芐基-5-〔4，4-雙(4-氟苯基)-1-羥基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.50-2.00(m，4H)，3.86(t，1H)，4.70(t，1H)，5.52(s，2H)，6.80-7.50(m，14H)，8.89(d，1H)。
b)1-芐基-5-(4，4-二苯基-1-丁烯基)-1H-咪唑在150℃下將1-芐基-5-(1-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑鹽酸鹽(5.0g)和30.0g無水硫酸氫鉀加熱4小時。將混合物冷卻，加入90ml乙醇溶解產(chǎn)物，然后將混合物過濾，將濾液蒸發(fā)至較小體積，加水，用氫氧化鈉使混合物呈堿性。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用水洗滌并蒸發(fā)至干。然后在無水乙酸乙酯中用無水鹽酸將產(chǎn)物制成鹽酸鹽。產(chǎn)量2.9g。M.P.204-206℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)2.88-3.05(m，2H)，4.08(t，1H)，5.29(S，2H)6.22-6.32(m，2H)，7.00-7.50(m，16H)，8.87(d，1H)。
用本例同樣方法制備本發(fā)明包括的下列化合物1-芐基-5-〔4，4-雙(3-甲基苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.152-156℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)2.26(S，6H)，2.85-3.05(m，2H)，3.99(t，1H)，5.27(S，2H)，6.21-6.31(m，2H)，6.80-7.50(m，14H)，8.86(d，1H)。
1-芐基-5-〔4-(3，5-二甲基苯基)-4-(3-甲基苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)2.22(S，3H)，2.23(S，3H)，2.26(S，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.94(t，1H)，5.26(S，2H)，6.20-6.30(m，2H)，6.75-7.50(m，13H)，8.84(d，1H)。
1-芐基-5-〔4-(3，5-二甲基苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑M.P.110-112℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)2.22(S，6H)，2.85-3.05(m，2H)，3.98(t，1H)，5.27(S，2H)，6.20-6.30(m，2H)，6.75-7.5(m，14H)，8.87(d，1H)。
1-芐基-5-〔4-(2-甲基苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(硫酸氫鹽，MeOH-d4)2.19(S，3H)，2.80-3.05(m，2H)，4.28(t，1H)，5.29(S，2H)，6.0-6.60(m，2H)，7.0-7.5(m，14H)，7.52(d，1H)，8.85(d，1H)。
1-芐基-5-〔4-(3-甲基苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.27(S，3H)，2.75-3.95(m，2H)，3.93(t，1H，)，4.89(S，2H)，5.70-6.10(m，2H)，6.80-7.40(m，16H)。
1-芐基-5-〔4-(4-甲基苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.27(S，3H)，2.70-2.95(m，2H)，3.93(t，1H)，4.89(S，2H)，5.60-6.20(m，2H)，6.80-7.50(m，16H)。
1-芐基-5-〔4，4-雙(4-甲基苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.128-132℃1-芐基-5-〔4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)2.70-2.95(m，2H)，3.95(t，1H)，5.16(s，2H)，5.70-6.20(m，2H)，6.70-7.40(m，15H)，8.99(s，1H)。
1-芐基-5-〔4，4，-雙(4-甲氧基苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.60-2.90(m，2H)，3.74(s，6H)，3.78(t，1H)，4.92(s，2H)，5.80-6.00(m，2H)，6.65-7.50(m，15H)。
1-芐基-5-(4，5-二苯基-1-戊烯基)-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.30-2.55(m，2H)，2.88(m，3H)，4.93(s，2H)，5.5-6.1(m，2H)，6.8-7.5(m，17H)。
1-芐基-5-〔4-(2-氟苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.195-201℃。
1H-NMR(堿，CDCl3)2.75-3.00(m，2H)，4.34(t，1H)，5.97(s，2H)，5.80-6.10(m，2H)，6.75-7.50(m，16H)。
1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.60-2.95(m，2H)，3.96(t，1H)，4.93(s，2H)，5.80-6.05(m，2H)，6.75-7.50(m，16H)。
1-芐基-5-(6，6-二苯基-1-己烯基)-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.184-186℃1-芐基-5-〔4-(4-乙基苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.17(t，3H)，2.56(q，2H)，2.93-2.98(m，2H)，4.03(t，1H)，5.28(s，2H)，6.20-6.34(m，2H)，7.08-7.41(m，14H)，7.52(d，1H)，8.87(d，1H)。
1-芐基-5-〔4，4-雙(4-氟苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)2.78-2.94(m，2H)，4.01(t，1H)，5.27(s，2H)，5.82-6.34(m，2H)，6.83-7.40(m，14H)，9.21(d，1H)。
c)1-芐基-5-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-(4，4-二苯基-1-丁烯基)-1H-咪唑鹽酸鹽(2.0g)溶于乙醇中并加入催化量的Pd/C(10%)。將反應混合物在室溫下氫氣氛中劇烈攪拌至氫氣不再吸收為止。過濾混合物，濾液蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物用快速色譜提純，用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫。產(chǎn)量1.3g，鹽酸鹽的熔點200-202℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.30-1.70(m，2H)，1.85-2.20(m，2H)，2.61(t，2H)，3.83(t，1H)，5.35(s，2H)，7.05-7.50(m，16H)，8.89(d，1H)。
用本例相同的方法制備本發(fā)明包括的下列化合物1-芐基-5-〔4-(2-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.200-205℃。
1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.30-1.80(m，2H)，1.80-2.15(m，2H)，2.22(s，3H)，2.48(t，2H)，4.02(t，1H)，5.31(s，2H)，6.96(s，1H)，7.0-7.5(m，14H)，9.28(s，1H)。
1-芐基-5-〔4-(3-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.148-158℃。
1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.30-1.80(m，2H)，1.80-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.49(t，2H)，3.78(t，1H)，5.29(s，2H)，6.90-7.50(m，15H)，9.24(s，1H)。
1-芐基-5-〔4-(4-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.164-170℃1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.25-1.75(m，2H)，1.80-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.48(t，2H)，3.78(t，1H)，5.31(s，2H)，6.80-7.50(m，15H)，9.35(s，1H)。
1-芐基-5-(4，5-二苯基戊基)-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.166-170℃1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.15-1.90(m，4H)，2.49(t，2H)，2.81(m，3H)，5.30(s，2H)，6.90-7.50(m，16H)，8.82(s，1H)。
1-芐基-5-〔4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.180-187℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.25-1.70(m，2H)，1.85-2.20(m，2H)，2.62(t，2H)，3.74(s，3H)，3.78(t，1H)，5.34(s，2H)，6.81(d，2H)，7.0-7.5(m，13H)，8.84(d，1H)。
1-芐基-5-〔4-(2-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.185-196℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.25-1.75(m，2H)，1.80-2.25(m，2H)，2.65(t，2H)，4.18(t，1H)，5.37(s，2H)，6.80-7.5(m，15H)，8.89(d，1H)。
1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.172-174℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.25-1.70(m，2H)，1.80-2.25(m，2H)，2.64(t，2H)，3.85(t，1H)，5.37(s，2H)，6.80-7.50(m，15H)，8.90(d，1H)。
1-芐基-5-(5，5-二苯基戊基)-1H-咪唑
1H-NMR(堿，MeOH-d4)1.1-1.6(m，4H)，1.8-2.1(m，2H)，2.37(t，2H)，3.72(t，1H)，5.11(s，2H)，6.67(s，1H)，6.9-7.3(m，15H)，7.59(s，1H)。
1-芐基-5-〔4-(4-乙基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.17(t，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.90-2.20(m，2H)，2.57(q，2H)，3.80(t，1H)，5.34(s，2H)，7.00-7.50(m，15H)，8.87(d，1H)。
1-芐基-5-〔4，4-雙(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.30-1.70(m，2H)，1.80-2.25(m，2H)，2.64(t，2H)，3.87(t，1H)，5.40(s，2H)，6.80-7.50(m，14H)，8.92(d，1H)。
d)4-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑在80℃下，在20ml2N鹽酸和10ml乙醇的混合物中，用Pd/C(10%)作催化劑氫化1-芐基-5-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑鹽酸鹽(0.6g)。停止吸收氫氣后，將反應混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)至干。加水，用氫氧化鈉使混合物呈堿性。然后用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。剩余物是產(chǎn)物，是堿的形式。在乙酸乙酯中用無水鹽酸將其制成鹽酸鹽。產(chǎn)量0.2g，M.P.204-206℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.75(t，2H)，3.95(t，1H)，7.00-7.40(m，11H)，8.72(d，1H)。
用本例同樣方法制備本發(fā)明包括的下列化合物4-〔4，4-雙(3-甲基苯基)丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.122-129℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.26(s，6H)，2.73(t，2H)，3.85(t，1H)，6.80-7.25(m，9H)，8.73(d，1H)。
4-〔4-(3，5-二甲基苯基)-4-(3-甲基苯基)丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.75-82℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.27(s，3H)，2.74(t，2H)，3.81(t，1H)，6.75-7.30(m，8H)，8.72(d，1H)。
4-〔4-(3，5-二甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.104-106℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.23(s，6H)，2.74(t，2H)，3.85(t，1H)，6.84(m，3H)，7.22(m，6H)，8.72(d，1H)。
4-〔4-(3，4-二甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.118-121℃。
4-〔4-(2-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.151-154.5℃1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.50-2.20(m，4H)，2.22(s，3H)，2.71(t，2H)，4.09(t，1H)，6.81(s，1H)，7.0-7.4(m，9H)，9.04(s，1H)。
5-〔4-(3-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.140-153℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.85(m，2H)，1.85-2.25(m，2H)，2.27(s，3H)，2.74(t，2H)，3.90(t，1H)，6.80-7.30(m，10H)，8.69(d，1H)。
4-〔4-(4-甲基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.173-177℃。
1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3+2滴MeOH-d4)1.40-1.80(m，2H)，1.80-2.25(m，2H)，2.28(s，3H)，2.71(t，2H)，3.87(t，1H)，6.86(d，1H)，7.09(s，4H)，7.21(s，5H)，8.71(d，1H)。
4-〔4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.156-159℃。
1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.71(t，2H)，3.76(s，3H)，3.87(t，1H)，6.82(d，2H)，6.90(s，1H)，7.13(d，2H)，7.21(m，5H)，8.68(s，1H)。
4-〔4，4-雙(4-甲氧基苯基)丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.138-142℃。
1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.40-2.25(m，4H)，2.71(t，2H)，3.75(s，6H)，此處有一峰(t，1H)，6.78(d，4H)，6.83(s，1H)，7.08(d，4H)，9.02(s，1H)。
4-(4，5-二苯基戊基)-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)1.20-1.90(m，4H)，2.57(t，2H)，2.83(m，3H)，6.71(s，1H)，6.80-7.40(m，10H)，8.84(s，1H)，4-(5，5-二苯基戊基)-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.8-2.3(m，2H)，2.656(t，2H)，3.746(t，1H)，7.06-7.2(m，11H)，8.716(d，1H)。
4-(6.6-二苯基己基)-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)1.1-1.7(m.6H)，1.8-2.2(m，2H)，2.530(t，2H)，3.847(t，1H)，6.685(s，1H)，7.2(s，10H)，7.470(s，1H)，9.6(寬s，1H)。
4-〔4，4-雙(4-甲苯基)丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.176-179℃。
4-〔4-(4-氟苯基)-4-苯基丁基)-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.175-182℃。
4-〔4-(2-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.182-190℃。
4-〔4-(4-乙基苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.18(t，3H)，1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.57(q，2H)，2.75(t，2H)，3.91(t，1H)，6.95-7.30(m，10H)，8.73(d，1H)。
4-〔4，4-雙(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.85(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.77(t，2H)，3.98(t，1H)，6.80-7.40(m，9H)，8.72(d，1H)。
實施例24-〔4-(4-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑?qū)⒁粷獾募姿徜@水溶液(0.98g，15.6mmol)滴加到16ml沸騰的含有1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑(1.5g，3.9mmol)和10%Pd/C(0.156g)的50%乙醇的混合物中。將混合物回流2小時。過濾除去催化劑，蒸去溶劑。加入2MNaOH，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯相干燥并蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量1.02g，鹽酸鹽的熔點(從乙酸乙酯中得到)是175-182℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.40-1.90(m，2H)，1.90-2.30(m，2H)，2.75(t，2H)，3.96(t，1H)，6.85-7.36(m，10H)，8.74(d，1H)。
按本例同樣方法制備下列取代的衍生物4-〔4-(2-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.182-190℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.45-1.95(m，2H)，1.95-2.30(m，2H)，2.77(t，2H)，4.29(t，1H)，6.85-7.45(m，10H)，8.74(d，1H)。
實施例34-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑a).1-芐基-5-(4-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑?qū)㈡V屑(0.49g)置于4ml無水四氫呋喃中，將溶于7ml無水四氫呋喃中的溴苯(3.18g)滴加到混合物中，其滴加速度要使反應平緩進行。反應混合物回流1小時，然后將15ml4-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丁酸乙酯(1.10g)的無水四氫呋喃溶液滴加到Grignard試劑中。并將反應混合物回流2小時，冷卻，加入飽和氯化銨，蒸去四氫呋喃，收集沉淀的產(chǎn)物，產(chǎn)量1.41g，鹽酸鹽的熔點是197-201℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.35-1.80(m，2H)，2.20-2.45(m，2H)，2.61(t，2H)，5.33(s，2H)，7.0-7.5(m，16H)，8.81(d，1H)。
b).1-芐基-5-(4，4-二苯基-3-丁烯基)-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-(4-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑(1.3g)在20ml含5%(w/w)氯化氫的乙醇中回流1小時，蒸去溶劑，用乙酸乙酯沉淀出產(chǎn)物的HCl-鹽，產(chǎn)量1.1g，M.P.161-168℃。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)2.22-2.60(m，2H)，2.60-2.90(m，2H)，5.29(S，2H)，6.06(t，1H)，6.90-7.60(m，16H)，8.88(d，1H)C).1-芐基-5-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑按照實施例1C)中描述的方法，使1-芐基-5-(4，4-二苯基-3-丁烯基)-1H-咪唑鹽酸鹽在乙醇中氫化。產(chǎn)物鹽酸鹽的M.P.是200-202℃。
d).4-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑按照實施例(1d)所述方法氫化1-芐基-5-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑的芐基實施例44-〔4，4-雙(4-硝基苯基)丁基〕-1H-咪唑在10℃下，將1.8g(14.6mmol)硝酸脲一點點地加入到2.0g(7.3mmol)的4-(4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑在6，4ml濃硫酸中的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，用2M氫氧化鈉使混合物呈堿性，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。產(chǎn)物通過快速色譜提純，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)作洗脫劑。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.4-1.95(m，2H)，2.0-2.45(m，2H)，2.81(t，2H)，4.34(t，1H)，7.27(寬s，1H)，7.5(d，4H)，8.17(d，4H)8.73(d，1H)。
實施例54-〔4，4-雙(4-氨基苯基)丁基〕-1H-咪唑在乙醇中用10%鈀碳(Pd/C)作催化劑氫化4-〔4，4-雙(4-硝基苯基)丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.4-2.25(m，4H)，2.69(t，2H)，3.70(t，1H)，6.77(d，4H)，6.95(d，4H)7.08(寬s，1H)，8.57(d，1H)。
實施例64-(4，4-二苯基-1-丁烯基)-1H-咪唑a).4-(1-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑?qū)獾募姿徜@(4.0g)水溶液滴加到沸騰的含有1-芐基-5-(1-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑(4.5g)和10%Pd/c(0.5g)的50ml50%乙醇混合物中。將混合物回流2小時，濾掉催化劑，蒸去溶劑，加入2MNaOH，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將乙酸乙酯相干燥并蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物，將其用于下面步驟b)。
b).4-(4，4-二苯基-1-丁烯基)-1H-咪唑在150℃下將4-(1-羥基-4，4-二苯基丁基)-1H-咪唑(3.0g)和20g無水硫酸氫鉀加熱4小時。將混合物冷卻并加入90ml乙醇溶解該產(chǎn)物。用氫氧化鈉使混合物呈堿性。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗滌并蒸發(fā)至干。然后在乙酸乙酯中用無水氯化氫將產(chǎn)物制成鹽酸鹽。M.P.高于240℃1H-NMR(HCl-鹽，CDCl3)2.904-3.068(m，2H)，4.116(t，1H)，6.05-6.35(m，2H)，6.998(d，1H)，7.22-7.25(m，10H)8.719(d，1H)，實施例74-〔1-(4-氟苯基)-5-苯基戊基〕-1H-咪唑a).1-芐基-5-(1-羥基-5-苯基戊基)-1H-咪唑?qū)?.1g鎂屑置于60ml無水四氫呋喃中，然后向混合物中滴加20ml4-苯基丁基溴化物(18.8g)的無水四氫呋喃溶液，滴加速度使反應平緩進行。加完后，將反應混合物再回流1小時并冷至室溫。在60℃下，將反應混合物滴加到80ml1-芐基-5-咪唑甲醛(6.5g)的四氫呋喃溶液中。加完后，將反應混合物回流2小時，冷卻并傾入冷水中，蒸除四氫呋喃并向溶液中加入濃鹽酸。分離得到油狀產(chǎn)物，用二氯甲烷萃取并蒸發(fā)至干。
b).4-(1-羥基-5-苯基戊基)-1H-咪唑在60℃下，以Pd/c(10%)作催化劑，在100ml2N鹽酸和10ml乙醇的混合物中氫化步驟a中制得的1-芐基-5-(1-羥基-5-苯基戊基)-1H-咪唑鹽酸鹽(8.5g)當氫氣吸收停止時，該反應混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)至干。加入水，并用氫氧化鈉使之呈堿性。然后將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。剩余物即為產(chǎn)物堿，將它用于步驟c。
1H-NMR(堿，MeOH-d4+1滴CDCl3)1.2-2.0(m，6H)，2.61(變形的t，2H)，4.65(t，1H)，6.91(dd，1H)，7.0-7.3(m，5H，7.56(d，1H)。
c).4-(1-氧代-5-苯基戊基)-1H-咪唑?qū)?.5g4-(1-羥基-5-苯基戊基)-1H-咪唑和7.0g二氧化錳在四氯乙烯中回流攪拌4小時。過濾反應混合物，濾液蒸發(fā)至干。加入水并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。合并萃取液用水洗滌并蒸發(fā)至干。
d).4-〔1-(4-氟苯基)-1-羥基-5-苯基戊基〕-1H-咪唑?qū)?.52g鎂屑置于60ml無水四氫呋喃中，然后向混合物中滴加60ml含有1-溴-4-氟苯(3.8g)的無水四氫呋喃溶液，滴加速度要使反應保持平緩進行。加完后，將反應混合物再回流1小時并冷至室溫。然后在60℃下，將反應混合物滴加到40ml含有4-(1-氧代-5-苯基戊基)-1H-咪唑(3.8g)的四氫呋喃溶液中。加完后，將反應混合物回流3小時，冷卻并傾入冷水中，蒸去四氫呋喃，并向溶液中加入濃鹽酸。產(chǎn)物以鹽酸鹽形式萃取到二氯甲烷中，然后將合并的二氯甲烷萃取液蒸發(fā)至干。
e).4-〔1-(4-氟苯基)-5-苯基-1-戊烯基〕-1H-咪唑在150℃下，將4-〔1-(4-氟苯基)-1-羥基-5-苯基戊基〕-1H-咪唑鹽酸鹽(5.0g)和30.0g無水硫酸氫鉀加熱4小時。將混合物冷卻，并加入90ml乙醇溶解產(chǎn)物。然后將混合物過濾，濾液蒸發(fā)至較小體積。加水并用氫氧化鈉使混合物呈堿性。將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，用水洗滌并蒸發(fā)至干。然后在無水乙酸乙酯中用無水氯化氫將產(chǎn)物制成鹽酸鹽。
1H-NMR(堿，CDCl3)1.5-2.7(m，6H)。4.8(寬S，1H)，6.34(t，1H)，6.48(寬S，1H)，6.9-7.4(m，9H)，7.52(寬S，1H)。
用本例同樣方法制備本發(fā)明包括的下列化合物4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基苯基)-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔5-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔5-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-戊烯基〕-1H-咪唑。
f).4-〔1-(4-氟苯基)-5-苯基戊基〕-1H-咪唑?qū)?-〔1-(4-氟苯基)-5-苯基-1-戊烯基〕-1H-咪唑鹽酸鹽(2.0g)溶于乙醇中，并加入催化量的10%Pd/C。反應混合物在室溫下氫氣氛下劇烈攪拌至氫氣不再吸收。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物通過快速色譜提純，用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫。收率82%。
1H-NMR(堿，CDCl3)1.1-2.7(m，8H)，3.84(t，1H)，6.7(寬S，1H)，6.80-7.38(m，9H)，7.47(寬S，1H)，9.22(寬S，1H)。
用本例同樣的方法制備本發(fā)明包括的下列化合物4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑MS322(20，M+)，189(28)，176(38)，175(72)，149(100)，125(20)，121(14)，109(42)，105(16)，97(21)。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.1-2.7(m，8H)，2.27(S，3H)，4.06(t，1H)，6.7-7.5(m，8H)，7.37(d，1H)，8.77(d，1H)。
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑1H-NMR(Hcl-鹽，MeOH-d4)1.1-2.7(m，8H)，2.26(S，3H)，4.05(t，1H)，6.8-7.6(m，9H)，8.78(d，1H)。
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(2-甲基苯基)戊基〕-1H-咪唑MS322(53，M+.)，189(30)，176(55)，175(100)，148(18)，121(12)，105(42)，101(11)，79(12)，77(13)。
1H-NMR(Hcl-鹽，MeOH-d4)1.1-2.7(m，8H)，2.24(S，3H)，4.11(t，1H)，6.9-7.5(m，9H)，8.79(d，1H)。
4-〔5-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊基〕-1H-咪唑MS336(47，M+.)，189(90)，176(67)，175(100)，166(13)，148(16)，121(12)，119(16)，91(14)。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.1-2.6(m，8H)，2.22(S，6H)，4.09(t，1H)，6.6-7.4(m，7H)，7.40(寬S，1H)，8.80(寬S，1H)。
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)戊基〕-1H-咪唑4-〔5-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)戊基〕-1H-咪唑?qū)嵤├?4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑a).1-芐基-5-(1-氧代-3-苯基丙基)-1H-咪唑按照實施例7C)所述的方法，在四氯乙烯中用二氧化錳氧化1-芐基-5-(1-羥基-3-苯基丙基)-1H-咪唑。
1H-NMR(堿，CDCl3)3.03(m，4H)，5.53(S，2H)，7.07-7.4(m，10H)，7.60(S，1H)，7.77(S，1H)。
用本例同樣的方法制備本發(fā)明包括的下列化合物1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代戊基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.175-180℃。
1-芐基-5-(1-氧代-5-苯基戊基)-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.185-189℃。
b)1-芐基-5-(1-羥基-1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑由5.0g溴苯和0.76g鎂屑在四氫呋喃中制備Grignard試劑。然后將該溶液加到3.1g1-芐基-5-(1-氧代-3-苯基丙基)-1H-咪唑的四氫呋喃溶液中，并將反應混合物回流3小時。然后將混合物傾入冷水中，蒸去四氫呋喃，溶液用鹽酸酸化。過濾得到產(chǎn)物的鹽酸鹽。用甲苯洗滌并干燥。M.P.196-198℃。
用本例同樣方法制備本發(fā)明包括的下列化合物1-芐基-5-(1-羥基-1，5-二苯基戊基)-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.193-196℃。
1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-1-羥基-1-苯基戊基〕-1H-咪唑鹽酸鹽M.P.190-192℃。
c).1-芐基-5-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑在150℃下，用無水硫酸氫鉀處理1-芐基-5-(1-羥基-1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑，如實施例7e)所示。按照實施例7f)所述的方法，將所得中間體1-芐基-5-(1，3-二苯基-1-丙烯基)-1H-咪唑中的雙鍵氫化。其鹽酸鹽的M.P.是154-174℃(從二乙醚中得到)。
1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)2.2-2.7(m，4H)，3.90(t，1H)，5.12(AB q，q的中間位置，2H)，6.90-7.37(m，15H)，7.70(寬S，1H)，8.88(d，1H)。
用本例同樣的方法制備下列化合物1-芐基-5-(1，5-二苯基戊基)-1H-咪唑
1H-NMR(堿，CDCl3)1.18-2.61(m，8H)，3.56(t，1H)，4.59和4.81(AB q，2H)，6.76-7.40(m，17H)。
1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-1-苯基戊基〕-1H-咪唑d).4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑60℃下，以10%Pd/C作催化劑，在2N鹽酸和乙醇的混合物中氫化1-芐基-5-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑。按照實施例7b)的方法將產(chǎn)物分離，并通過快速色譜提純，二氯甲烷-甲醇(9.5∶0.5)作洗脫劑。收率73%。
1H-NMR(堿，CDCl3)2.1-2.7(m，4H)，3.88(t，1H)，6.71(寬S，1H)，7.01-7.26(m，10H)，7.30(d，1H)，10.5(寬S，1H)。
用本例同樣方法制備下列化合物4-(1，5-二苯基戊基)-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.2-2.3(m，6H)，2.57(變形的t，2H)，4.05(t，1H)，7.05-7.40(m，11H)，8.73(d，1H)。
實施例91-芐基-4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑在室溫下將5ml芐基溴(2.0g)的甲苯溶液滴加到4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑(2.6g)，48%NaOH(10ml)，甲苯(20ml)和四丁基溴化銨(0.2g)的混合物中。加完后，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入水，分出甲苯層。甲苯相用水洗滌并蒸發(fā)至干，剩余物含有異構(gòu)體1-芐基-4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-芐基-5-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑，分離出前者并通過快速色譜提純(二氯甲烷-甲醇9.5∶0.5)。
實施例104-〔1，4-雙(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑a).1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-羥甲基〕-1H-咪唑類似于實施例7a)，4-溴氟苯和1-芐基-5-咪唑甲醛進行Grignard反應。產(chǎn)物從乙酸乙酯中以鹽酸鹽的形式結(jié)晶出來。收率94%。
1H-NMR(堿，CDCl3+MeOH-d4)5.05和5.21(ABq，2H)，5.64(S，1H)，6.61(S，1H)，6.97-7.1(m，4H)，7.26-7.33(m，5H)，7.41(S，1H)。
MS282(22，M+.)，265(5)，191(18)，91(100)。
b).1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-氧代甲基〕-1H-咪唑類似于實施例7C)，氧化1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-羥甲基〕-1H-咪唑。粗產(chǎn)物從甲醇中以堿的形式重結(jié)晶出來。產(chǎn)率72%。
1H-NMR(堿，CDCl3)5.62(S，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5-8.0(m，4H)。
MS280(46，M+.)，123(13)，107(4)，95(19)，91(100)。
c).1-芐基-5-〔1，4-雙(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑類似于實施例7a)，以3-(4-氟苯基)-1-溴代丙烷和1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-氧代甲基〕-1H-咪唑為原料，制得1-芐基-5-〔1，4-雙(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑。產(chǎn)物通過快速色譜提純。
1H-NMR(堿，CDCl3)1.2-1.4(m，1H)，1.65-1.85(m，1H)，2.1-2.25(m，2H)，2.52(t，2H)，4.73和4.81(AB q，2H)，6.75-7.3(m，15H)。
用本例同樣方法制備本發(fā)明包括的下列化合物1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-羥基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑MS386(M+.，8)，368(22)，281(100)，159(26)，91(99)，65(34)。
1-芐基-5-〔1，3-雙(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑MS404〔M+.，2)，386(18)，195(16)，281(33)，123(34)，91(100)，65(20)。
1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-羥基-4-苯基丁基〕-1H-咪唑
MS400(M+.，2)，382(2)，281(38)，191(3)，91(100)，65(9)。
1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-羥基-5-(3-甲氧基苯基)戊基〕-1H-咪唑1H-NMR(HCl-鹽，MeOH-d4)1.0-1.8(m，4H)，2.26(t，2H)，2.52(t，2H)，4.71(S，3H)，5.06和5.31(AB q，2H)，6.6-7.5(m，13H)，7.7(S，1H)，8.6(S，1H)。
1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥戊基〕-1H-咪唑MS442(M+.，19)，281(71)，256(5)，191(7)，119(21)，91(100)。
d).4-〔1，4-雙(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-〔1，4-雙(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑(10g)溶于濃乙酸(100ml)中。向溶液中加入0.1g的鈀碳和0.8g的甲酸銨。將混合物回流1小時并冷至室溫，通過硅球過濾，蒸發(fā)乙酸濾液。將剩余物溶于二氯甲烷中并分別用2M氫氧化鈉水溶液和水各洗滌一次。用硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液并在減壓下蒸發(fā)。然后在二乙醚中用無水氯化氫將產(chǎn)物制成鹽酸鹽。M.P.135-137℃。
1H-NMR(堿，CDCl3)1.4-1.65(m，2H)，1.8-1.95(m，1H)，2.05-2.2(m，1H)，2.5-2.65(m，2H)，3.87(t，1H)，6.7(S，1H)，6.8-7.2(m，8H)，7.5(S，1H)。
用本例同樣方法制備本發(fā)明包括的下列化合物4-〔1-(4-氟苯基)-3-苯基丙基)-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.0-2.7(m，4H)，3.7-4.0(m，1H)，6.7(S，1H)，6.75-7.45(m，9H)，7.57(S，1H)。
MS280(4，M+.)，189(9)，176(100)，148(15)，121(9)，91(12)。
4-〔1，3-雙(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)2.1-2.25(m，1H)，2.3-2.6(m，3H)，3.88(t，1H)，6.76(S，1H)，6.9-7.2(m，8H)，7.63(S，1H)。
MS298(5，M+.)，189(8)，176(100)，122(22)，109(42)。
4-〔1-(4-氟苯基)-4-苯基丁基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)1.3-2.3(m，4H)，2.6(t，2H)，3.88(t，1H)，6.67(S，1H)，6.7-7.3(m，9H)，7.39(S，1H)。
MS294(31，M+.)，189(24)，175(100)，91(31)。
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)戊基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)1.1-2.3(m，6H)，2.5(t，2H)，3.76(S，3H)，3.85(變形的t，1H)，6.6-7.6(m，10H)。
MS338(19，M+.)，189(43)，175(70)，148(12)，121(20)，36(100)。
4-〔1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)戊基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)1.1-2.3(m，6H)，2.49(t，2H)，3.75(S，3H)，3.8(變形的t，1H)，6.6-7.6(m，10H)。
MS338(10，M+.)，189(20)，175(22)，148(6)，121(22)，36(100)。
4-〔5-(2.6-二甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊基〕-1H-咪唑1H-NMR(堿，CDCl3)1.25-1.5(m，4H)，1.8-1.95(m，1H)，2.05-2.2(m，1H)，2.25(S，6H)，2.52(t，2H)，3.86(t，1H)，6.71(S，1H)，6.9-7.0(m，5H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4(S，1H)。
MS336(50，M+.)，217(20)，189(75)，175(100)，148(13)，119(23)。
實施例11
1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-3-苯基-1-丙烯基〕-1H-咪唑在-10℃無水氮氣氛下，將四氯化鈦(0.03mol)滴加到攪拌著的鋅粉(0.06mol)四氫呋喃(30ml)懸浮液中。將混合物加熱至回流并繼續(xù)回流1小時。溶液冷至0℃并分別加入1-芐基-5-〔1-(4-氟苯基)-1-氧代甲基〕-1H-咪唑(0.005mol)的四氫呋喃(10ml)溶液和苯乙醛(0.006mol)的四氫呋喃(10ml)溶液。將混合物攪拌回流1小時。將黑色混合物傾入水(60ml)中，蒸去四氫呋喃。混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。用2N氫氧化鈉和水洗滌二氯甲烷溶液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。剩余物通過快速色譜提純。
1H-NMR(堿，CDCl3)3.35和3.45(2d，2H)，4.62和4.65(2S，2H)，6.03和6.20(2t，1H)，6.8-7.3(m，15H)，7.50和77.64(2S，1H)。
實施例124-〔1，3-雙(4-硝基苯基)丙基〕-1H-咪唑在10℃下，將1.8g(14.6mmol)的硝酸脲一點點地加到2.7g(7.3mmol)4-(1，3-二苯基丙基)-1H-咪唑于6.4ml濃硫酸中的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌2小時。用2M氫氧化鈉使混合物呈堿性。產(chǎn)物通過快速色譜提純，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)作洗脫劑。
在式(Ⅰa)中，優(yōu)選的R1，R2，R1′和R2′均是H，R4，R5，R6和R7均是H。如果式Ⅰa中的一個苯基是單取代的，那么最好R1，R2′和R2是H，而R1不是H并在苯基的鄰位、間位或?qū)ξ?，最好是在對位。當一個苯基是對位單取代，而另一個苯基是未取代的時，優(yōu)選的取代基是OCH3。
如果式Ⅰa中的兩個苯基都是單取代的，那么最好R2和R2′是H，而R1和R1′不是H，并都在各自苯基的對位上。R1和R1′最好都是F。
如果一個苯基是雙取代的，那么最好R1′和R2′是H，而R1和R2不是H，并在苯基的3和5或3和4位上。
式Ⅰa的優(yōu)選化合物也包括那些R4和R6共同成鍵的化合物，以及那些R′是H的化合物。
在式Ⅰb中，最好R4，R5和R′都是H，如果式Ⅰb中的一個苯基是單取代的，那么最好R1，R2和R2′是H，而R1′不是氫并在苯基的對位上。優(yōu)選的R1′是F。
如果式Ⅰb中的兩個苯基都是單取代的，那么最好R2和R2′是H，而R1和R1′不是H，R1在苯基的鄰位、間位或?qū)ξ簧希鳵1′在苯基的對位上。最好R1在對位上。優(yōu)選的取代基是CH3和F，最為優(yōu)選的是R1和R1′都是F或R1是CH3，R1′是F。
如果一個苯基是雙取代的，而另一個是單取代的，那么最好R2′是H，而R1，R2和R1′不是H，R1′在苯基的對位上，而R1和R2在苯基的3和5或2和6位上。
權(quán)利要求
1.一種制備下式取代咪唑或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，
其中R1、R2、R′1和R′2可以相同或不同，是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素，R′是H或
，其中R3是H，CH3或鹵素；R4是H；R5是H或OH；R6是H或OH；R7是H或R4和R6一起形成一個鍵或R5和R7一起形成一個鍵；X和Y可以相同或不同，是一個鍵，一個直鏈C1-2烷基或相應的鏈烯基，Z是0-2，該方法包括下式4(5)-咪唑衍生物
其中R′和Z定義如上，R是烷基，與下式Grignard試劑反應，
其中R1和R2定義如上，n是0-2，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
2.一種制備如權(quán)利要求1中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式4(5)-咪唑衍生物
其中R′和Z定義如上，R是烷基，與下式Grignard試劑反應
其中R1和R2定義如上，n是0-2，得到下式化合物
該化合物進一步與另一個Grignard試劑(下式)反應，
其中R1′和R2′定義如上，m是0-2，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的制備如權(quán)利要求1中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中下式的酰胺
其中R′和Z定義如上，被用作起始原料代替相應的酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2的制備如權(quán)利要求1中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中下式的腈
其中R′和Z定義如上，被用作起始原料代替相應的酯。
5.一種制備如權(quán)利要求1中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式4(5)-咪唑甲醛
其中R′定義如上，與下式Grignard試劑反應，
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
6.一種制備下式取代咪唑或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，
其中R1，R2，R1′和R2′可以相同或不同，是H，CH3，C2H5，C3H7，OCH3，OH，CH2OH，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F或鹵素;R′是H或
，其中R3是H，CH3或鹵素;R4是H;R5是H或OH;R6是H或OH;R7是H或R4和R6一起形成一個鍵或R5和R7一起形成一個鍵;X和Y可以相同或不同，是一個鍵，一個直鏈C1-2烷基或相應的鏈烯基，Z是0-2，該方法包括下式4(5)-咪唑衍生物
其中R′和Z定義如上，R是烷基，與下式Grignard試劑反應，
其中n是0-2，R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，得到下式化合物，
其中R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，該化合物進一步被氫化得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
其中Z和n定義如上，R1和/或R2是OH，不是OH的R1或R2是H，CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素。
7.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式4(5)-咪唑衍生物
其中R′和Z定義如上，R是烷基，與下式Grignard試劑反應
其中n是0-2，并且ⅰ)R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，或ⅱ)R1和R2既不是OCH2Ph也不是OTHP，得到下式化合物
R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，或ⅳ)R1′和R2′既不是OCH2Ph也不是OTHP，其中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OCH2Ph或OTHP，該化合物進一步氫化得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
其中Z是0-2，m和n可以相同或不同，是0-2，取代基R1，R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH，不是OH的那些取代基是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求6-7的制備如權(quán)利要求6中定義的式(Ⅰa)化合物或其無毒的藥學上可接受甲酸加成鹽的方法，其中下式酰胺
其中R′和Z定義如上，被用作起始原料代替相應的酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-7的制備如權(quán)利要求6中定義的式(Ⅰa)化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中下式腈
其中R′和Z定義如上，被用作起始物料代替相應的酯。
10.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式4(5)-咪唑甲醛
其中R′定義如上，與下式Grignard試劑反應，
其中X、Y和Z定義如上，取代基R1、R2、R1′、R2′中的一個或多個是OCH2Ph或OTHP，得到下式化合物，
其中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OCH2Ph或OTHP，該化合物進一步氫化得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)化合物
其中X、Y和Z定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH，不是OH的那些取代基是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素。
11.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰa)化合物進行脫烷基化反應，
其中R′、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OCH3，得到式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH的化合物。
12.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰa)化合物進行水解反應，
其中R′、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CN，該化合物進一步還原，得到式(Ⅰa)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CH2OH的化合物。
13.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰa)化合物進行重氮化反應。
其中R′，R4，R5，R6，R7，X，Y和Z定義如上，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是NH2，得到式(Ⅰa)中取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是CN的化合物。
14.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰa)化合物進行氫化反應，
其中R′，R4，R5，R6，R7，X，Y和Z定義如上，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是NO2，得到式(Ⅰa)中R′是H，R4，R5，R6，R7，X，Y和Z定義如上，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是NH2的化合物。
15.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行脫水反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物，
其中R′，R1，R2，R1′，R2′和Z定義如上。
16.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物，
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上。
17.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
其中R′是取代的或未取代的芐基，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
18.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
其中R′是取代的或未取代的芐基，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
19.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物，
其中R′，R1，R2，R1′R2′，X，Y和Z定義如上。
20.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上。
21.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上。
22.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行脫水反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
其中R′，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上。
23.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上。
24.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
其中R′是取代的或未取代的芐基，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
25.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
其中R′是取代的或未取代的芐基，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
26.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
其中R′，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上。
27.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
其中R′，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
28.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
其中R′，R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
29.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應。
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，R′是取代的或未取代的芐基，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
30.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，R′是取代的或未取代的芐基，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
31.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物
其中R1，R2，R1′，R2′，R4，R5，R6，R7，X，Y和Z定義如上，與一強堿反應，然后進一步與下式芐基鹵化物反應，其中R3定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
32.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰa)化合物進行硝化反應，
其中R′，R4，R5，R6，R7，X，Y和Z定義如上，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是H，得到式(Ⅰa)中取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是NO2的化合物。
33.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式鹵代烴
其中R1，R2，R1′，R2′，X，Y和Z定義如上，與三苯基膦反應，得到下式鏻鹽
該化合物進一步與強堿反應，然后再與下式4(5)-咪唑甲醛反應
其中R′定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
34.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式鹵代4(5)-咪唑衍生物
其中R′和Z定義如上，與三苯基膦反應，得到下式鏻鹽
該化合物進一步與強堿反應，然后再與下式酮反應
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物
35.一種制備如權(quán)利要求6中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式鹵代烴
其中R1、R2、R1′、R2′、X、Y和Z定義如上，與膦酸三酯反應，得到下式化合物
其中R是烷基，該化合物進一步與堿反應，然后與下式4(5)-咪唑甲醛反應
其中R′定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰa)化合物。
36.一種制備下式取代咪唑或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法
其中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不同，是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素;R′是H或
，其中R3是H、CH3或鹵素;R4是H或OH;R5是H或R4和R5一起形成一個鍵;Y是0-4，該方法包括下式4(5)-咪唑甲醛
其中R′定義如上，與適當?shù)姆纪榛u化鎂(下式)反應
其中R1、R2和Y定義如上，得到下式化合物
如果R′是取代的或未取代的芐基，那么該式化合物可被任意氫化除去芐基R′，該式化合物進一步被氧化得到下式化合物，
然后進一步與下式芳基鹵化鎂反應，
其中R1′和R2′定義如上，Hal是鹵素，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
37.一種制備如權(quán)利要求36中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式4(5)-咪唑甲醛
其中R′定義如上，與下式芳基鹵化鎂反應，
其中R1′和R2′定義如上，Hal是鹵素，得到下式化合物
其中R′、R1′和R2′定義如上，如果R′是取代的或未取代的芐基，那么該式化合物可被任意氫化除去芐基R′，該式化合物被氧化得到下式化合物
然后該式化合物進一步與適當?shù)姆纪榛u化鎂(下式)反應，
其中R1、R2和Y定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物。
38.一種制備下式取代咪唑或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，
其中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不同，是H、CH3、C2H5C3H7、OCH3、OH、CH2OH、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F或鹵素;R′是H或
，其中R3是H，CH3或鹵素;R4是H或OH;R5是H或R4和R5一起形成一個鍵;Y是0-4;該方法包括下式4(5)-咪唑甲醛
其中R′定義如上，與下式芳烷基鹵化鎂反應，
其中Y是0-4，Hal是鹵素，并且ⅰ)R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，或ⅱ)。R1和/或R2既不是OCH2Ph也不是OTHP，得到下式化合物
該式化合物進一步被氧化得到下式化合物
該式化合物進一步與下式芳烷基鹵化鎂反應
其中ⅲ)R1′和/R2′是OCH2ph或OTHP，或Ⅳ)R1′和R2′既不是OCH2ph也不是OTHP，條件是ⅱ)和ⅳ)不同時成立，得到下式化合物
其中R′和Y定義如上，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是OCH2ph或OTHP，該式化合物進一步被氫化得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中Y是0-4，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一個或多個是OH，不是OH的取代基是H，CH3，C2H5，C3H7，OCH3NO2，CF3，CHF2，CH2F或鹵素。
39.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式4(5)-咪唑甲醛
其中R′定義如上，與下式芳基鹵化鎂反應
其中Hal是鹵素，并且ⅰ)R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，或ⅱ)R1′和/或R2′既不是OCH2Ph也不是OTHP，得到下式化合物
該式化合物被氧化得到下式化合物
該式化合物進一步與下式芳烷基鹵化鎂反應，
其中Y定義如上，Hal是鹵素，并且ⅲ)R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，或ⅳ)R1和R2既不是OCH2Ph也不是OTHP，條件是ⅱ)和ⅳ)不同時成立，得到下式化合物
其中R′和Y定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OCH2Ph或OTHP，該式化合物進一步被氫化得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中Y是0-4，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH，不是OH的取代基是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素。
40.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰb)化合物進行脫烷基反應，
其中R′、Y、R4和R5定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OCH3，得到式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是OH的化合物。
41.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰb)化合物進行水解反應，
其中R′、R4、R5和Y定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CN，該式化合物進一步被還原得到式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CH2OH的化合物。
42.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰb)化合物進行重氮化反應，
其中R′、R4、R5和Y定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NH2，得到式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是CN的化合物。
43.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰb)化合物進行氫化反應，
其中R′、R4、R5和Y定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NO2，得到式(Ⅰb)中R′是H，Y是0-4，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NH2的化合物。
44.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行脫水反應
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
45.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R1、R2、R1′，R2′和Y定義如上。
46.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應
其中R′是取代的或未取代的芐基，R1、R2、R1′和R2′定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物。
47.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應
其中R′是取代的或未取代的芐基，R1、R2、R1′和R2′定義如上，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
48.一種制備如權(quán)利要求36或38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式苯甲酰咪唑
其中R′、R1′和R2′定義如權(quán)利要求36，在有低價鈦試劑存在下，與下式醛反應，
其中R1、R2和Y定義如權(quán)利要求38，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物。
49.一種制備如權(quán)利要求36或38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式苯甲酰咪唑
其中R′定義如上，R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，在有低價鈦試劑存在下與下式醛反應，
其中R1、R2和Y定義如權(quán)利要求38，得到下式化合物
其中R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，該式化合物進一步被氫化得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R1′和/或R2′是OH，不是OH的取代基R1′或R2′是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或鹵素，R1和R2定義如權(quán)利要求38。
50.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
51.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合進行氫化反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
52.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上。
53.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫化反應，
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上，R′是取代的或未取代的芐基，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物。
54.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物進行氫轉(zhuǎn)移反應，
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定義如上，R′是取代的或未取代的芐基，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物。
55.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括下式化合物
其中R1、R2、R1′、R2′、R4、R5和Y定義如上，與一強堿反應，然后進一步與下式芐基鹵化物反應，
其中R3定義如上，Hal是鹵素，得到結(jié)構(gòu)式如下的式(Ⅰb)化合物。
56.一種制備如權(quán)利要求38中定義的化合物或其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括式(Ⅰb)化合物進行硝化反應，
其中R′、R4、R5和Y定義如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是H，得到式(Ⅰb)中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一個或多個是NO2的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了新型的具有通式(Ia)和(Ib)的咪 唑衍生物和它們的無毒的，藥學上可接受的酸加成 鹽，以及含有上述化合物的藥物組合物的制備方法和 治療乳腺癌的用途。式(Ia)和(Ib)中，R1，R2，R′， R′
文檔編號A61K31/4164GK1046527SQ9010267
公開日1990年10月31日 申請日期1990年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月30日
發(fā)明者阿圖·約翰內(nèi)斯·卡雅拉倫, 賴諾·佩爾康倫, 馬亞-利沙·索達沃爾, 馬蒂·安特羅·拉迪, 里斯托·阿沃·沙卡里·蘭明陶斯塔, 阿雅·林納·卡雅拉倫, 阿雅·馬凱塔·卡拉普達斯 申請人:發(fā)莫斯泰馬股份公司