專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療心臟病和過(guò)敏癥、具有抑制pde iv作用和 t n f拮抗作用的4－(亞芐基氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物， 其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H、OH、OR6、SR6、SOR6、SO2R6、鹵素，或R1和R2一起形成-O-CH2-O-，A為R3-和R4-取代的苯基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、3-或4-噠嗪基或2-或3-吡嗪基，R3和R4各自獨(dú)立地為H、OH、OR6、SR6、SOR6、SO2R6、R6、鹵素，或R3和R4一起形成-O-CH2-O-，R5為H或具有1至10個(gè)碳原子的烷基，R6為具有1至10個(gè)碳原子的可被1至5個(gè)F和/或Cl原子取代的烷基、具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有5至10個(gè)碳原子的亞烷基環(huán)烷基或具有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，鹵素為F、Cl、Br或I。
類(lèi)似的化合物是已知的(例如CAS登記號(hào)為292057-55-7的化合物)，但本發(fā)明的化合物在性質(zhì)和取代基位置方面不同于已知的化合物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的具有有用性質(zhì)的化合物，尤其是那些可用于制備藥物的化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽和溶劑化物具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)且耐受性良好。
它們尤其表現(xiàn)出選擇性的磷酸二酯酶IV抑制作用，并伴以細(xì)胞內(nèi)cAMP的增加(N.Sommer等人，Nature Medicine，1，244-248(1995))。
PDE IV抑制作用可例如按照與C.W.Davis在Biochim.biophys，Acta797，354-362(1984)中所述類(lèi)似的方法證明。
本發(fā)明化合物可用于治療哮喘性疾病。PDE IV抑制劑的抗哮喘作用已由例如T.J.Torphy等人在Thorax，46，512-523(1991)中述及并可以例如通過(guò)T.Olsson，Acta allergologica 26，438-447(1971)中所述方法進(jìn)行確定。
由于cAMP可抑制破骨細(xì)胞并刺激成骨細(xì)胞(S.Kasugai等人，M 681和K.Miyamoto，M 682，美國(guó)骨和礦物研究會(huì)第18次年會(huì)摘要)，所以本發(fā)明的化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明因此還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由過(guò)低的cAMP水平引起和/或可因cAMP水平的增加而受到影響。
此外，所述化合物對(duì)TNFα(腫瘤壞死因子)的生成顯示拮抗作用，并因此適合用于治療過(guò)敏性和炎性疾病、自身免疫疾病，如例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、局限性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植物排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)和敗血癥。
本發(fā)明物質(zhì)的抗炎作用及其用于治療例如自身免疫疾病如多發(fā)性硬化癥或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的功效可以通過(guò)與N.Sommer等人，Nature Medicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等人，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)所述類(lèi)似的方法確定。
所述化合物可用于治療惡病質(zhì)。抗惡病質(zhì)作用可在惡病質(zhì)的TNF依賴(lài)型模型中得到驗(yàn)證(P.Costelli等人，J.Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等人，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。
PDE IV抑制劑也可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并因此適合用于腫瘤治療(D.Marko等人，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。PDE IV抑制劑在治療腫瘤中的作用在例如WO9535281、WO9517399或WO9600215中述及。
本發(fā)明因此還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由腫瘤壞死因子(TNF)的過(guò)量生成引起和/或可因TNF生成減少而受到影響。
PDE IV抑制劑可抑制敗血癥病模型的死亡率并因此適合用于治療敗血病(W.Fisher等人，Biochem.Pharmacol.45，2399ff.(1993))。
此外，它們還可以用于治療記憶障礙、動(dòng)脈粥狀硬化、特應(yīng)性皮炎和AIDS.
PDE IV抑制劑在治療哮喘、炎性疾病、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、AIDS、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用在例如EP779291中述及。
式I化合物作為PDE IV同工酶抑制劑具有廣泛、潛在的治療用途，因?yàn)镻DE IV家族的同工酶在所有哺乳動(dòng)物的生理學(xué)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。PDE IV同工酶可影響前炎性白細(xì)胞中的腺苷3’，5’-單磷酸酯(cAMP)的細(xì)胞內(nèi)水解。而cAMP又擔(dān)負(fù)著調(diào)節(jié)體內(nèi)各種激素作用的任務(wù)。
大量的文獻(xiàn)描述了PDE抑制劑對(duì)多種炎性細(xì)胞反應(yīng)的作用，其除了增加cAMP水平外，還包括抑制過(guò)氧化物的生成、脫粒作用、化學(xué)趨化作用以及嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子(TNF)的釋放。
本發(fā)明因此還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由人嗜酸性粒細(xì)胞的活化和脫粒作用的調(diào)控失調(diào)引起。
式I化合物在人和獸藥中可用作藥物活性成分。它們還可以用作制備其它藥物活性成分的中間體。
式I化合物也可優(yōu)選與一種或多種已知的PDE IV抑制劑一起使用。式I化合物優(yōu)選與一種或多種以下文件中公開(kāi)的PDE IV抑制劑一起使用EP0763534、WO99/65880、WO99/08047、WO98/06704、WO00/59890、DE19604388、DE19932315、EP0723962、EP0738715。
本發(fā)明還涉及式I化合物作為PDE IV抑制劑用于治療心肌病的用途。
血冠心病在西方國(guó)家是最常見(jiàn)的死亡原因。如果冠狀動(dòng)脈緊急變窄，則使流量減少，可導(dǎo)致心肌局部缺血。隨心肌局部缺血前期的嚴(yán)重程度不同，再灌注的發(fā)生可導(dǎo)致可逆或不可逆的心肌損傷，其特征為收縮功能的持久抑制或不可逆喪失。隨受累的心肌面積的大小不同，可出現(xiàn)急性或慢性心衰。
上述情形中的具體臨床問(wèn)題是在最初通過(guò)PTCA(經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)血管成形術(shù))進(jìn)行成功再灌注干預(yù)后、甚至在內(nèi)支架術(shù)、溶解血栓或插入主動(dòng)脈-冠脈旁路后出現(xiàn)的再狹窄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明炎性過(guò)程在各種上述心臟疾病中發(fā)揮起因性作用，所述心臟病例如冠心病本身、可逆或不可逆的心肌局部缺血/再灌注損傷、急性或慢性心衰和再狹窄，包括支架內(nèi)再狹窄和藥物灌注支架內(nèi)(stent-in-stent)再狹窄。在這些炎性過(guò)程中涉及固有和侵入的巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞和TH1和TH2輔助細(xì)胞。這種白細(xì)胞反應(yīng)可導(dǎo)致特征性的細(xì)胞因子模式，其包括TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6以及IL-10和IL-13(Pulkki KJ細(xì)胞因子和心肌細(xì)胞死亡，Ann.Med.1997 29339-343.Birks EJ，Yacoub MH一氧化氮和細(xì)胞因子在心衰中的作用，Coron.Artery.Dis.1997 8389-402)。
已發(fā)現(xiàn)這些種類(lèi)的細(xì)胞因子形成于患有心肌局部缺血的人體患者中。動(dòng)物模型顯示細(xì)胞因子的生成與外周巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的侵入相關(guān)聯(lián)，其可將損傷擴(kuò)展至尚完整的心肌。
但是，細(xì)胞因子反應(yīng)的主要作用由TNF-α發(fā)揮，其可介入炎性和促細(xì)胞調(diào)亡反應(yīng)，除此之外還對(duì)心肌細(xì)胞具有直接的負(fù)離子移變作用(CeconiC、Curello S、Bachetti T、Corti A、Ferrari R充血性心衰中的腫瘤壞死因子新千年的疾病機(jī)理？Pro.Cardiovas.Dis.1998 4125-30；MannDL腫瘤壞死因子對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響兩種細(xì)胞因子的神話(huà)，J.Card.Fail.1996 2S165-S175；Sauadrito F、Altavilla D、Zingarelli B等人腫瘤壞死因子在心肌局部缺血-再灌注損傷中的作用，Eur.J.Pharmacol.1993 237223-230)。
心肌梗塞的動(dòng)物模型已顯示TNF-α的迅速釋放可發(fā)生于再灌注期間(Herskowitz A、Choi S、Ansari AA、Wesselingh S局部缺血后/再灌注的心肌中細(xì)胞因子mRNA表達(dá)，Am.J.Pathol.1995 146419-428)，且藥物的保護(hù)作用與循環(huán)系統(tǒng)中TNF-α的減少有關(guān)，所述藥物如地塞米松(ArrasM、Strasser R、Mohri M等人心臟微栓塞后單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子及環(huán)孢菌素對(duì)其的拮抗作用，Basic.Res.Cardiol.1998 9397-107)、環(huán)孢菌素A(Arras M、Strasser R、Mohri M等人心臟微栓塞后單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子及環(huán)孢菌素對(duì)其的拮抗作用，Basic.Res.Cardiol.1998 9397-107；Squadrito F、Altavilla D、SquadritoG等人環(huán)孢菌素A減少大鼠白細(xì)胞聚集并防止心肌局部缺血/再灌注損傷，Eur.J.Pharmacol.1999 364159-168)或氯克羅孟(Squadrito F、AltavillaD、Zingarelli B等人一種香豆素衍生物氯克羅孟對(duì)心肌局部缺血-再灌注損傷中的白細(xì)胞聚集、心肌壞死和TNF-α生成的影響，Life Sci.1993 53341-355)。
本發(fā)明因此還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病可因腫瘤壞死因子(TNF)生成的減少而受到影響。
式I的PDE IV抑制劑是潛在的巨噬細(xì)胞和T-細(xì)胞細(xì)胞因子生成的拮抗劑。此外，它們可抑制T-細(xì)胞的增殖。因此，PDE IV抑制可在與細(xì)胞因子的生成和炎性過(guò)程有因果聯(lián)系的心肌疾病中具有有益的作用。
式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的過(guò)量生成引起和/或可因巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的減少而受到影響的疾病的藥物中的用途同樣也是本發(fā)明的主題。
此外，本發(fā)明涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由T細(xì)胞的過(guò)量增殖引起和/或可因抑制T細(xì)胞的增殖而受到影響。
與PDE III抑制劑和早期的PDE IV抑制劑環(huán)戊苯吡酮相比，優(yōu)選的式I的PDE IV抑制劑不顯示任何在大部分心血管疾病的治療中具有劑量限制作用的血流動(dòng)力學(xué)副作用。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有益性質(zhì)的化合物的新的用途，尤其是那些適合于制備藥物的化合物的新用途。
已發(fā)現(xiàn)式I的PDE IV抑制劑和其鹽和溶劑化物在心肌疾病的治療中可顯示非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)且耐受性良好。
優(yōu)選的化合物可選擇性地抑制磷酸二酯酶IV，其與細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的增加有關(guān)(N.Sommer等人，Nature Medicine，1，244-248(1995))。
對(duì)PDE IV的抑制作用可例如按照C.W Davis，Biochim.Biophys.Acta797，354-362(1984)所述得到證明。
本發(fā)明化合物對(duì)磷酸二酯酶IV的親和性是通過(guò)測(cè)定其IC50值(抑制50％的酶活性所需的抑制劑濃度)而測(cè)量的。
本申請(qǐng)因此還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防可因cAMP水平升高而受到影響的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明優(yōu)選提供了以上所述化合物在制備用于治療具有炎性和免疫學(xué)特征的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明尤其優(yōu)選地提供了以上所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療冠心病、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注損傷、急性或慢性心衰、失代償性心臟機(jī)能不全(充血性心衰，CHF)和再狹窄，包括支架內(nèi)再狹窄和藥物灌注支架內(nèi)(stent-in-stent)再狹窄。
式I化合物和/或其鹽和/或溶劑化物還適合于制備用于預(yù)防和治療不同嚴(yán)重程度的心肌梗塞或失代償性心臟機(jī)能不全(充血性心衰，CHF)后的心室重構(gòu)。
用于治療所述疾病的制劑在人和獸藥中可作為藥物使用。
可能的賦形劑為有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，其適合用于腸內(nèi)(例如口服)或胃腸外施用或局部施用，并且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。具體而言，片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑、糖漿劑、juice或滴劑用于口服施用；栓劑用于直腸施用；溶液劑、優(yōu)選油性基質(zhì)或水性溶液劑，還有混懸劑、乳劑或植入劑用于胃腸外施用；以及軟膏劑、乳膏劑或粉末劑用于局部施用。也可將所述新化合物凍干并使用得到的凍干物例如制備注射制劑。所述制劑可以是無(wú)菌的和/或包含佐劑，如例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、染料、矯味劑和/或一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
在這些適應(yīng)癥中，所述物質(zhì)的施用劑量通常優(yōu)選為每劑量單位約1至500mg、尤其是5至100mg。日劑量?jī)?yōu)選為每kg體重約0.02至10mg。但是用于特定患者的具體劑量取決于眾多因素，例如所使用化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、施用時(shí)間和方法、排泄率、藥物聯(lián)合和治療所針對(duì)疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服施用。
本發(fā)明因此涉及式I化合物和制備權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于使其中R1和R2如所定義的式II化合物 與其中A和R5如上所定義的式III化合物反應(yīng)， 和/或其特征在于通過(guò)用酸進(jìn)行處理將式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
新的式III化合物同樣也是本發(fā)明的主題之一。
術(shù)語(yǔ)“式I化合物的溶劑化物”指的是由于優(yōu)選的惰性溶劑分子和式I化合物的相互吸引力而形成的加合物。溶劑化物為例如一水合物或二水合物或醇化物。
在上下文中，除非另外指明，基團(tuán)R1、R2、A、R3、R4、R5和R6如式I、式II和式III下所定義。
R6優(yōu)選為烷基，還優(yōu)選被1至5個(gè)氟和/或氯原子取代的烷基，此外優(yōu)選環(huán)烷基。
在以上通式中，烷基優(yōu)選為直鏈烷基且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，且優(yōu)選為甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，還優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，而且還優(yōu)選正戊基、新戊基、異戊基或正己基。特別優(yōu)選的是甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
環(huán)烷基優(yōu)選具有3至7個(gè)碳原子且優(yōu)選為環(huán)丙基和環(huán)丁基，還優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，此外還優(yōu)選環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。
鏈烯基優(yōu)選為烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，還優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。
亞烷基優(yōu)選直鏈亞烷基且優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，還優(yōu)選亞丙基或亞丁基。
亞烷基環(huán)烷基優(yōu)選具有5至10個(gè)碳原子且優(yōu)選為亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基，還優(yōu)選亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基，此外或者是亞乙基環(huán)丙基、亞乙基環(huán)丁基、亞乙基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)己基或亞乙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)戊基、亞丙基環(huán)己基、亞丁基環(huán)戊基或亞丁基環(huán)己基。
鹵素優(yōu)選為F、Cl或Br，或者為I。
基團(tuán)R1和R2可以相同或不同。R2優(yōu)選處于苯環(huán)的3位?；鶊F(tuán)R1和R2各自獨(dú)立地為例如羥基、-S-CH3、-SO-CH3-、-SO2-CH3、F、Cl、Br或I，或一起形成亞甲二氧基。但是它們優(yōu)選各自為甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基，而且優(yōu)選為氟-、二氟-或三氟甲氧基或1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。
R1特別優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、環(huán)戊氧基或異丙氧基。R2特別優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。
A優(yōu)選為苯基、2-、3-或4-吡啶基，或4-或5-嘧啶基，特別優(yōu)選為苯基或2-、3-或4-吡啶基，尤其是苯基或3-吡啶基。
R3和R4優(yōu)選處于環(huán)A上-CH2S-的鄰位和對(duì)位。當(dāng)A為芳雜環(huán)時(shí)，基團(tuán)R3和R4也總是與環(huán)中碳原子鍵合。在這種情況下R3和R4尤其優(yōu)選各自為H原子。
R3和R4各自獨(dú)立地優(yōu)選具有R6的含義或所提及的R1和R2的其中一種含義。R3尤其優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基，或者為氟-、二氟-、或三氟甲氧基或1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。R4尤其優(yōu)選為烷氧基或烷基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基，或甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
R5優(yōu)選在所有情況下各自獨(dú)立地為H或甲基、尤其是甲基。
在本發(fā)明全文中，所有出現(xiàn)多于一次的基團(tuán)可以相同也可以不同，即是各自獨(dú)立的。
因此，本發(fā)明尤其涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有一種以上所述的優(yōu)選含義。一些優(yōu)選的化合物組可通過(guò)以下亞通式Ia至If表示，其與通式I一致且其中沒(méi)有較為詳細(xì)定義的基團(tuán)具有通式I中所指出的含義，但其中，在Ia中，R1和R2各自獨(dú)立地為OR6；在Ib中，R1和R2各自獨(dú)立地為OR6，R6為具有1至10個(gè)碳原子的烷基或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；在Ic中，R1和R2各自獨(dú)立地為OR6，R6為具有1至10個(gè)碳原子的烷基或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A 為苯基、2-、3-或4-吡啶基，或4-或5-嘧啶基，R3和R4各自獨(dú)立地為R6、H、Cl、CF3或OR6；在Id中，R1和R2各自獨(dú)立地為OR6，R6為具有1至10個(gè)碳原子的烷基或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，
A 為苯基、2-、3-或4-吡啶基，或4-或5-嘧啶基，R3和R4各自獨(dú)立地為H、Cl、F、CF3或OR6；R5為H或甲基；在Ie中，R1和R2各自獨(dú)立地為OR6，R6為具有1至10個(gè)碳原子的烷基或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A 為苯基、2-、3-或4-吡啶基，或4-或5-嘧啶基，R3和R4各自獨(dú)立地為H、Cl、F、CF3或OR6，R5為甲基。
另外，式I化合物以及用于其制備的起始物質(zhì)可通過(guò)如文獻(xiàn)中(例如在標(biāo)準(zhǔn)書(shū)籍如Houben-Weyl，“有機(jī)化學(xué)方法”，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)所述的本身已知的方法制備，具體而言即在已知且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。這里也可以使用本身已知的方法變體，但在此不作更詳細(xì)的描述。
如果需要，起始物質(zhì)也可原位形成，不將其從反應(yīng)混合物中分離，而是迅速將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
另一方面，可以逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式I化合物可優(yōu)選通過(guò)使式II化合物與式III化合物反應(yīng)而獲得。
一些式II和式III的起始物質(zhì)是已知的(例如U.S.3,905,801)。如果它們是未知的，可通過(guò)本身已知的方法制備。
具體而言，式II化合物與式III化合物的反應(yīng)是在約20℃至約150℃、優(yōu)選20℃至100℃的溫度下、在存在或不存在優(yōu)選的惰性溶劑下進(jìn)行的。
適宜的溶劑的例子有烴類(lèi)如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類(lèi)如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類(lèi)如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類(lèi)如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；乙二醇醚類(lèi)如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類(lèi)如丙酮或丁酮；酰胺類(lèi)如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類(lèi)如乙腈；亞砜類(lèi)如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類(lèi)如乙酸乙酯；或以上各種溶劑的混合物。
在式II化合物與式III化合物的反應(yīng)中，如已知對(duì)于類(lèi)似的羰基化合物和氨基化合物的反應(yīng)而言，可以使用脫水劑以將反應(yīng)平衡移至產(chǎn)物一邊。例如可以使用硅膠、分子篩、吸濕鹽、溶劑或酸。反應(yīng)過(guò)程中生成的水同樣也可通過(guò)常規(guī)的方法如蒸發(fā)或通過(guò)水分離器從反應(yīng)混合物中除去。此外，通過(guò)使用起始化合物II和III在其中可溶而式I化合物在其中不溶的溶劑，同樣可以使平衡移動(dòng)，以便從平衡體系中除去所生成的產(chǎn)物。
反應(yīng)所需的pH可以根據(jù)類(lèi)似的羰基化合物與氨基化合物的反應(yīng)所選用的pH值而設(shè)定。適宜的所加入的酸優(yōu)選為羧酸，尤其是乙酸。
使用酸可將式I的堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如通過(guò)使等量的堿和酸在優(yōu)選的惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的適宜的酸尤其是那些可形成生理可接受鹽的酸。因此，可使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，此外可使用有機(jī)酸，尤其是脂肪酸、脂環(huán)酸、araliphatic、芳香族酸或雜環(huán)單元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基-乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，或月桂基磺酸。與生理不可接受的酸所形成的鹽例如苦味酸鹽可用于式I化合物的分離和/或純化。
另一方面，如果需要，也可以用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)從式I化合物的鹽中將其游離堿釋放出來(lái)。
本發(fā)明涉及作為藥物的式I化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶IV抑制劑的式I化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在尤其是通過(guò)非化學(xué)方法制備藥物制劑中的用途。在這種情況下，可將它們與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或佐劑一起并且如果需要與一種或多種其它活性成分組合而轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽和/或溶劑化物的藥物制劑。
這些制劑可在人或獸藥中用做藥物。適宜的賦形劑為有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，其適合于經(jīng)腸內(nèi)(例如口服)、胃腸外或局部施用且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適用于口服施用的制劑特別地為片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑、糖漿劑、juice或滴劑；適用于直腸施用的有栓劑；適用于胃腸外施用的有溶液劑，優(yōu)選油性基質(zhì)或水性溶液，此外還有混懸液、乳劑或植入劑；適用于局部施用的有軟膏、乳膏或粉末劑。也可將所述新化合物凍干并將得到的凍干物用于例如制備注射制劑。所述制劑可以是無(wú)菌的和/或包含佐劑，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染料和矯味劑和/或一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式I化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物可用于對(duì)抗cAMP(環(huán)腺苷一磷酸)水平增高的疾病，導(dǎo)致炎癥過(guò)程受到抑制或阻礙并使肌肉松弛。特別地，本發(fā)明的PDE IV抑制劑可用于治療過(guò)敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病和其它皮膚疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病，如例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、局限性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植物排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、敗血癥、記憶障礙、動(dòng)脈粥狀硬化和AIDS。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以相當(dāng)于化合物環(huán)戊苯吡酮的劑量施用，即每劑量單位1至500mg、尤其是5至100mg。日劑量?jī)?yōu)選為約0.02至10mg/kg體重。但是，每位患者的具體劑量取決于很多種因素，例如所使用具體化合物的功效、年齡、體重、基本健康狀態(tài)、性別、飲食、施用的時(shí)間和方法、排泄率、藥物聯(lián)合和治療所針對(duì)的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服施用。
實(shí)施例I式I的PDE IV抑制劑對(duì)T細(xì)胞增殖的影響使用Lymphoprep梯度法從健康獻(xiàn)血者的血液中分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。于37℃和10％CO2下，將每孔200000個(gè)PBMC置于平底96孔微量滴定板中、于含有5％熱失活人血清(AB pool)的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天。用單克隆抗體針對(duì)CD3選擇性地刺激PBMC配制物中的T細(xì)胞。在每種情形下均制備三批培養(yǎng)物，包括一個(gè)未經(jīng)處理的對(duì)照組。將式I的PDE IV抑制劑溶解于DMSO中，使其濃度為10-2M，并用培養(yǎng)基進(jìn)行稀釋。在對(duì)照培養(yǎng)物中加入濃度相當(dāng)于抑制劑濃度的DMSO。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束前18小時(shí)，向培養(yǎng)物中加入3H-胸腺嘧啶核苷。然后在beta計(jì)數(shù)器中測(cè)量細(xì)胞中放射性的攝入量。對(duì)得自至少三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，以未加抑制劑的對(duì)照的百分抑制率表示(均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。由這些數(shù)據(jù)確定IC50值。
結(jié)果式I的PDE IV抑制劑使T細(xì)胞增殖顯著減少。
實(shí)施例II式I的PDE IV抑制劑對(duì)人外周血單核細(xì)胞中細(xì)胞因子生成的影響使用Lymphoprep梯度法從健康獻(xiàn)血者的血液中分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。于37℃和10％CO2下，將每孔200000個(gè)PBMC置于平底96孔微量滴定板中、于含有5％熱失活人血清(AB pool)的RPMI1640培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。在每種情形下均制備三批培養(yǎng)物，包括一個(gè)對(duì)照組。制備10-2M式I的PDE IV抑制劑的DMSO溶液，然后用培養(yǎng)基稀釋。在對(duì)照培養(yǎng)物中加入濃度相當(dāng)于抑制劑濃度的DMSO。對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行刺激。
將得自三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的培養(yǎng)上清液匯總，用市售可得的ELISA實(shí)驗(yàn)試劑盒測(cè)定上清液中細(xì)胞因子的活性。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束前18小時(shí)，向培養(yǎng)物中加入3H-胸腺嘧啶核苷。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，以未加抑制劑的對(duì)照的百分抑制率/刺激率表示，并確定了刺激情形下相應(yīng)的IC50值或EC50值。
結(jié)果式I的PDE IV抑制劑使IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的釋放顯著減少。
實(shí)施例III式I的PDE IV抑制劑對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞的影響在大鼠中，于可逆性封閉左冠狀動(dòng)脈前1小時(shí)經(jīng)腹膜內(nèi)施用1、3或10mg/kg的化合物5，可引起梗塞面積的顯著、劑量依賴(lài)性的減少，減少量達(dá)38％。與這種保護(hù)作用相一致，使用ELISA進(jìn)行測(cè)量，觀察到血漿中TNF-alpha濃度的降低。
實(shí)施例IV式I的PDE IV抑制劑對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞的影響在冠狀動(dòng)脈(左冠狀動(dòng)脈旋支側(cè)臂)被關(guān)閉30分鐘并隨后再灌注120分鐘的麻醉家兔中，PDE IV抑制具有心臟保護(hù)作用。與安慰劑相比，在冠狀動(dòng)脈關(guān)閉前施用式I的PDE IV抑制劑減少了梗塞面積。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，受到危害的部位相當(dāng)。因?yàn)樾穆屎椭鲃?dòng)脈壓在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中保持恒定，所以可將心臟保護(hù)作用歸功于不利的血流動(dòng)力學(xué)作用。
在上下文中，所有的溫度以“℃”表示。在以下實(shí)施例中，“常規(guī)處理”指的是隨終產(chǎn)物的組成不同，必要時(shí)加入水，必要時(shí)將pH調(diào)節(jié)至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并使之蒸發(fā)，產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法和/或通過(guò)結(jié)晶純化。術(shù)語(yǔ)“鄰”、“間”和“對(duì)”涉及位于環(huán)上的-CH2S-或-CHN-基團(tuán)。
實(shí)施例1將0.272g 4-氨基-3-巰基-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮(其可通過(guò)A.Dornow、H.Menzel、P.Marx，Chem.Ber. 97，2173(1964)所述的方法制備)混懸于0.86ml 2N的氫氧化鈉水溶液中，隨后逐滴加入0.218g芐基氯在乙醇中的溶液，并將混合物在80℃下加熱30分鐘。將得到的沉淀通過(guò)抽吸濾出，得到4-氨基-3-芐基硫基-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮。
以下式IIIa化合物是使用相應(yīng)的前體、按照類(lèi)似的方法而獲得 R3R4R5(2)o-F H CH3(3)m-F H CH3(4)p-F H CH3(5)o-ClH CH3(6)m-ClH CH3(7)p-ClH CH3(8)o-Clo-ClCH3(9)m-Clo-ClCH3(10) p-Clo-ClCH3(11) m-Clm-ClCH3(12) p-Clm-ClCH3(13) o-Clo-F CH3(14) m-Clo-F CH3(15) p-Clo-F CH3(16) o-Clm-F CH3(17) m-Clm-F CH3
(18)p-Clm-F CH3(19)o-Clp-F CH3(20)m-Clp-F CH3(21)o-F o-F CH3(22)m-F o-F CH3(23)p-F o-F CH3(24)m-F m-F CH3(25)p-F m-F CH3(26)o-OCH3HCH3(27)m-OCH3HCH3(28)p-OCH3HCH3(29)o-OCH3o-Cl CH3(30)m-OCH3o-Cl CH3(31)p-OCH3o-Cl CH3(32)m-OCH3m-Cl CH3(33)p-OCH3m-Cl CH3(34)o-OCH3o-F CH3(35)m-OCH3o-F CH3(36)p-OCH3o-F CH3(37)o-OCH3m-F CH3(38)m-OCH3m-F CH3(39)p-OCH3m-F CH3(40)o-OCH3p-F CH3(41)m-OCH3p-F CH3(42)o-OCH3o-OCH3CH3(43)m-OCH3o-OCH3CH3(44)p-OCH3o-OCH3CH3(45)m-OCH3m-OCH3CH3(46)p-OCH3m-OCH3CH3(47)o-OHHCH3(48)m-OHHCH3(49)p-OHHCH3(50)o-OHo-Cl CH3(51)m-OHo-Cl CH3(52)p-OHo-Cl CH3(53)m-OHm-Cl CH3
(54)p-OHm-Cl CH3(55)o-OHo-FCH3(56)m-OHo-FCH3(57)p-OHo-FCH3(58)o-OHm-FCH3(59)m-OHm-FCH3(60)p-OHm-FCH3(61)o-OHp-FCH3(62)m-OHp-FCH3(63)o-OHo-OH CH3(64)m-OHo-OH CH3(65)p-OHo-OH CH3(66)m-OHm-OH CH3(67)p-OHm-OH CH3(68)o-CH3H CH3(69)m-CH3H CH3(70)p-CH3H CH3(71)o-CH3o-Cl CH3(72)m-CH3o-Cl CH3(73)p-CH3o-Cl CH3(74)m-CH3m-Cl CH3(75)p-CH3m-Cl CH3(76)o-CH3o-FCH3(77)m-CH3o-FCH3(78)p-CH3o-FCH3(79)o-CH3m-FCH3(80)m-CH3m-FCH3(81)p-CH3m-FCH3(82)o-CH3p-FCH3(83)m-CH3p-FCH3(84)o-CH3o-CH3CH3(85)m-CH3o-CH3CH3(86)p-CH3o-CH3CH3(87)m-CH3m-CH3CH3(88)p-CH3m-CH3CH3(89)o-F H C2H5
(90)m-F H C2H5(91)p-F H C2H5(92)o-ClH C2H5(93)m-ClH C2H5(94)p-ClH C2H5(95)o-Clo-ClC2H5(96)m-Clo-ClC2H5(97)p-Clo-ClC2H5(98)m-Clm-ClC2H5(99)p-Clm-ClC2H5(100) o-Clo-F C2H5(101) m-Clo-F C2H5(102) p-Clo-F C2H5(103) o-Clm-F C2H5(104) m-Clm-F C2H5(105) p-Clm-F C2H5(106) o-Clp-F C2H5(107) m-Clp-F C2H5(108) o-F o-F C2H5(109) m-F o-F C2H5(110) p-F o-F C2H5(111) m-F m-F C2H5(112) p-F m-F C2H5(113) o-OCH3H C2H5(114) m-OCH3H C2H5(115) p-OCH3H C2H5(116) o-OCH3o-ClC2H5(117) m-OCH3o-ClC2H5(118) p-OCH3o-ClC2H5(119) m-OCH3m-ClC2H5(120) p-OCH3m-ClC2H5(121) o-OCH3o-F C2H5(122) m-OCH3o-F C2H5(123) p-OCH3o-F C2H5(124) o-OCH3m-F C2H5(125) m-OCH3m-F C2H5
(126)p-OCH3m-F C2H5(127)o-OCH3p-F C2H5(128)m-OCH3p-F C2H5(129)o-OCH3o-OCH3C2H5(130)m-OCH3o-OCH3C2H5(131)p-OCH3o-OCH3C2H5(132)m-OCH3m-OCH3C2H5(133)p-OCH3m-OCH3C2H5(134)o-OHH C2H5(135)m-OHH C2H5(136)p-OHH C2H5(137)o-OHo-ClC2H5(138)m-OHo-ClC2H5(139)p-OHo-ClC2H5(140)m-OHm-ClC2H5(141)p-OHm-ClC2H5(142)o-OHo-F C2H5(143)m-OHo-F C2H5(144)p-OHo-F C2H5(145)o-OHm-F C2H5(146)m-OHm-F C2H5(147)p-OHm-F C2H5(148)o-OHp-F C2H5(149)m-OHp-F C2H5(150)o-OHo-OHC2H5(151)m-OHo-OHC2H5(152)p-OHo-OHC2H5(153)m-OHm-OHC2H5(154)p-OHm-OHC2H5(155)o-CH3H C2H5(156)m-CH3H C2H5(157)p-CH3H C2H5(158)o-CH3o-ClC2H5(159)m-CH3o-ClC2H5(160)p-CH3o-ClC2H5(161)m-CH3m-ClC2H5
(162)p-CH3m-Cl C2H5(163)o-CH3o-FC2H5(164)m-CH3o-FC2H5(165)p-CH3o-FC2H5(166)o-CH3m-FC2H5(167)m-CH3m-FC2H5(168)p-CH3m-FC2H5(169)o-CH3p-FC2H5(170)m-CH3p-FC2H5(171)o-CH3o-CH3C2H5(172)m-CH3o-CH3C2H5(173)p-CH3o-CH3C2H5(174)m-CH3m-CH3C2H5(175)p-CH3m-CH3C2H5以下式IIIb化合物是使用相應(yīng)的前體、按照類(lèi)似的方法獲得 R3R4R5(176)o-F H CH3(177)m-F H CH3(178)p-F H CH3(179)o-Cl H CH3(180)m-Cl H CH3(181)p-Cl H CH3(182)HH CH3(183)o-OCH3H CH3(184)m-OCH3H CH3(185)p-OCH3H CH3
以下式IIIc化合物是使用相應(yīng)的前體、按照類(lèi)似的方法獲得 R3R4R5(186) o-FH CH3(187) m-FH CH3(188) o-Cl H CH3(189) m-Cl H CH3(190) H H CH3(191) o-OCH3H CH3(192) m-OCH3H CH3實(shí)施例193將0.054g 3-乙氧基-4-甲氧基芐醛和0.017ml乙酸加入到0.080g 4-氨基-3-(2-氟芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮在4ml乙醇的溶液中，并在65℃下攪拌混合物。將得到的沉淀通過(guò)抽吸濾出，得到4-[(3-乙氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(2-氟芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮。
以下式Ia化合物是使用相應(yīng)的起始化合物、按照類(lèi)似的方法而獲得
R1R2R3R4R5(194) OCH3m-OC2H5H H CH3(195) OCH3m-OC2H5o-ClH CH3(m.p.157℃)(196) OCH3m-OC2H5m-ClH CH3(197) OCH3m-OC2H5p-ClH CH3(198) OCH3m-OC2H5o-F H CH3(m.p.155℃)(199) OCH3m-OC2H5m-F H CH3(200) OCH3m-OC2H5p-F H CH3(201) OCH3m-OC2H5o-Clo-Cl CH3(202) OCH3m-OC2H5m-Clo-Cl CH3(203) OCH3m-OC2H5p-Clo-Cl CH3(204) OCH3m-OC2H5m-Clm-Cl CH3(205) OCH3m-OC2H5p-Clm-Cl CH3(206) OCH3m-OC2H5o-Clo-F CH3(m.p.234℃)(207) OCH3m-OC2H5m-Clo-F CH3(208) OCH3m-OC2H5p-Clo-F CH3(209) OCH3m-OC2H5o-Clm-F CH3(210) OCH3m-OC2H5m-Clm-F CH3(211) OCH3m-OC2H5p-Clm-F CH3(212) OCH3m-OC2H5o-Clp-F CH3(213) OCH3m-OC2H5m-Clp-F CH3(214) OCH3m-OC2H5o-F o-F CH3(215) OCH3m-OC2H5m-F o-F CH3(216) OCH3m-OC2H5p-F o-F CH3(217) OCH3m-OC2H5m-F m-F CH3(218) OCH3m-OC2H5p-F m-F CH3(219) OCH3m-OC2H5o-OCH3H CH3
(220)OCH3m-OC2H5m-OCH3HCH3(221)OCH3m-OC2H5p-OCH3HCH3(222)OCH3m-OC2H5o-OCH3o-Cl CH3(223)OCH3m-OC2H5m-OCH3o-Cl CH3(224)OCH3m-OC2H5p-OCH3o-Cl CH3(225)OCH3m-OC2H5m-OCH3m-Cl CH3(226)OCH3m-OC2H5p-OCH3m-Cl CH3(227)OCH3m-OC2H5o-OCH3o-F CH3(228)OCH3m-OC2H5m-OCH3o-F CH3(229)OCH3m-OC2H5p-OCH3o-F CH3(230)OCH3m-OC2H5o-OCH3m-F CH3(231)OCH3m-OC2H5m-OCH3m-F CH3(232)OCH3m-OC2H5p-OCH3m-F CH3(233)OCH3m-OC2H5o-OCH3p-F CH3(234)OCH3m-OC2H5m-OCH3p-F CH3(235)OCH3m-OC2H5o-OCH3o-OCH3CH3(236)OCH3m-OC2H5m-OCH3o-OCH3CH3(237)OCH3m-OC2H5p-OCH3o-OCH3CH3(238)OCH3m-OC2H5m-OCH3m-OCH3CH3(239)OCH3m-OC2H5p-OCH3m-OCH3CH3(240)OCH3m-OC2H5o-OHHCH3(241)OCH3m-OC2H5m-OHHCH3(242)OCH3m-OC2H5p-OHHCH3(243)OCH3m-OC2H5o-OHo-Cl CH3(244)OCH3m-OC2H5m-OHo-Cl CH3(245)OCH3m-OC2H5p-OHo-Cl CH3(246)OCH3m-OC2H5m-OHm-Cl CH3(247)OCH3m-OC2H5p-OHm-Cl CH3(248)OCH3m-OC2H5o-OHo-F CH3(249)OCH3m-OC2H5m-OHo-F CH3(250)OCH3m-OC2H5p-OHo-F CH3(251)OCH3m-OC2H5o-OHm-F CH3(252)OCH3m-OC2H5m-OHm-F CH3(253)OCH3m-OC2H5p-OHm-F CH3(254)OCH3m-OC2H5o-OHp-F CH3(255)OCH3m-OC2H5m-OHp-F CH3
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(544) OCH3o-Clm-Cl m-Cl CH3(545) OCH3o-Clp-Cl m-Cl CH3(546) OCH3o-Clo-Cl o-FCH3(547) OCH3o-Clm-Cl o-FCH3(548) OCH3o-Clp-Cl o-FCH3(549) OCH3o-Clo-Cl m-FCH3(550) OCH3o-Clm-Cl m-FCH3(551) OCH3o-Clp-Cl m-FCH3(552) OCH3o-Clo-Cl p-FCH3(553) OCH3o-Clm-Cl p-FCH3(554) OCH3o-Clo-F o-FCH3(555) OCH3o-Clm-F o-FCH3(556) OCH3o-Clp-F o-FCH3(557) OCH3o-Clm-F m-FCH3(558) OCH3o-Clp-F m-FCH3(559) OCH3o-Clo-OCH3H CH3(560) OCH3o-Clm-OCH3H CH3(561) OCH3o-Clp-OCH3H CH3(562) OCH3o-Clo-OCH3o-Cl CH3(563) OCH3o-Clm-OCH3o-Cl CH3(564) OCH3o-Clp-OCH3o-Cl CH3(565) OCH3o-Clm-OCH3m-Cl CH3(566) OCH3o-Clp-OCH3m-Cl CH3(567) OCH3o-Clo-OCH3o-FCH3(568) OCH3o-Clm-OCH3o-FCH3(569) OCH3o-Clp-OCH3o-FCH3(570) OCH3o-Clo-OCH3m-FCH3(571) OCH3o-Clm-OCH3m-FCH3(572) OCH3o-Clp-OCH3m-FCH3(573) OCH3o-Clo-OCH3p-FCH3(574) OCH3o-Clm-OCH3P-FCH3(575) OCH3o-Clo-OCH3o-OCH3CH3(576) OCH3o-Clm-OCH3o-OCH3CH3(577) OCH3o-Clp-OCH3o-OCH3CH3(578) OCH3o-Clm-OCH3m-OCH3CH3(579) OCH3o-Clp-OCH3m-OCH3CH3
(580)OCH3o-Cl o-OH H CH3(581)OCH3o-Cl m-OH H CH3(582)OCH3o-Cl p-OH H CH3(583)OCH3o-Cl o-OH o-ClCH3(584)OCH3o-Cl m-OH o-ClCH3(585)OCH3o-Cl p-OH o-ClCH3(586)OCH3o-Cl m-OH m-ClCH3(587)OCH3o-Cl p-OH m-ClCH3(588)OCH3o-Cl o-OH o-F CH3(589)OCH3o-Cl m-OH o-F CH3(590)OCH3o-Cl p-OH o-F CH3(591)OCH3o-Cl o-OH m-F CH3(592)OCH3o-Cl m-OH m-F CH3(593)OCH3o-Cl p-OH m-F CH3(594)OCH3o-Cl o-OH p-F CH3(595)OCH3o-Cl m-OH p-F CH3(596)OCH3o-Cl o-OH o-OHCH3(597)OCH3o-Cl m-OH o-OHCH3(598)OCH3o-Cl p-OH o-OHCH3(599)OCH3o-Cl m-OH m-OHCH3(600)OCH3o-Cl p-OH m-OHCH3(601)OCH3o-Cl o-CH3H CH3(602)OCH3o-Cl m-CH3H CH3(603)OCH3o-Cl p-CH3H CH3(604)OCH3o-Cl o-CH3o-ClCH3(605)OCH3o-Cl m-CH3o-ClCH3(606)OCH3o-Cl p-CH3o-ClCH3(607)OCH3o-Cl m-CH3m-ClCH3(608)OCH3o-Cl p-CH3m-ClCH3(609)OCH3o-Cl o-CH3o-F CH3(610)OCH3o-Cl m-CH3o-F CH3(611)OCH3o-Cl p-CH3o-F CH3(612)OCH3o-Cl o-CH3m-F CH3(613)OCH3o-Cl m-CH3m-F CH3(614)OCH3o-Cl p-CH3m-F CH3(615)OCH3o-Cl o-CH3p-F CH3
(616)OCH3o-Cl m-CH3p-F CH3(617)OCH3o-Cl o-CH3o-CH3CH3(618)OCH3o-Cl m-CH3o-CH3CH3(619)OCH3o-Cl p-CH3o-CH3CH3(620)OCH3o-Cl m-CH3m-CH3CH3(621)OCH3o-Cl p-CH3m-CH3CH3(622)OCH3m-OC2H5H HC2H5(623)OCH3m-OC2H5o-Cl HC2H5(624)OCH3m-OC2H5m-Cl HC2H5(625)OCH3m-OC2H5p-Cl HC2H5(626)OCH3m-OC2H5o-Cl o-Cl C2H5(627)OCH3m-OC2H5m-Cl o-Cl C2H5(628)OCH3m-OC2H5p-Cl o-Cl C2H5(629)OCH3m-OC2H5m-Cl m-Cl C2H5(630)OCH3m-OC2H5p-Cl m-Cl C2H5(631)OCH3m-OC2H5o-Cl o-F C2H5(632)OCH3m-OC2H5m-Cl o-F C2H5(633)OCH3m-OC2H5p-Cl o-F C2H5(634)OCH3m-OC2H5o-Cl m-F C2H5(635)OCH3m-OC2H5m-Cl m-F C2H5(636)OCH3m-OC2H5p-Cl m-F C2H5(637)OCH3m-OC2H5o-Cl p-F C2H5(638)OCH3m-OC2H5m-Cl p-F C2H5(639)OCH3m-OC2H5o-F o-F C2H5(640)OCH3m-OC2H5m-F o-F C2H5(641)OCH3m-OC2H5p-F o-F C2H5(642)OCH3m-OC2H5m-F m-F C2H5(643)OCH3m-OC2H5p-F m-F C2H5(644)OCH3m-OC2H5o-OCH3HC2H5(645)OCH3m-OC2H5m-OCH3HC2H5(646)OCH3m-OC2H5p-OCH3HC2H5(647)OCH3m-OC2H5o-OCH3o-Cl C2H5(648)OCH3m-OC2H5m-OCH3o-Cl C2H5(649)OCH3m-OC2H5p-OCH3o-Cl C2H5(650)OCH3m-OC2H5m-OCH3m-Cl C2H5(651)OCH3m-OC2H5p-OCH3m-Cl C2H5
(652)OCH3m-OC2H5o-OCH3o-F C2H5(653)OCH3m-OC2H5m-OCH3o-F C2H5(654)OCH3m-OC2H5p-OCH3o-F C2H5(655)OCH3m-OC2H5o-OCH3m-F C2H5(656)OCH3m-OC2H5m-OCH3m-F C2H5(657)OCH3m-OC2H5H H H(658)OCH3m-OC2H5o-ClH H(659)OCH3m-OC2H5m-ClH H(660)OCH3m-OC2H5p-ClH H(661)OCH3m-OC2H5o-Clo-ClH(662)OCH3m-OC2H5m-Clo-ClH(663)OCH3m-OC2H5p-Clo-ClH(664)OCH3m-OC2H5m-Clm-ClH(665)OCH3m-OC2H5p-Clm-ClH(666)OCH3m-OC2H5o-Clo-F H(667)OCH3m-OC2H5m-Clo-F H(668)OCH3m-OC2H5p-Clo-F H(669)OCH3 H H CH3(670)OCH3 o-ClH CH3(671)OCH3 m-ClH CH3(672)OCH3 p-ClH CH3(673)OCH3 o-FHCH3(m.p.155℃)(674)OCH3 m-FHCH3(675)OCH3 p-FHCH3(676)OCH3 o-Cl o-Cl CH3(677)OCH3 m-Cl o-Cl CH3(678)OCH3 p-Cl o-Cl CH3(679)OCH3 m-Cl m-Cl CH3
(680)OCH3 p-Clm-Cl CH3(681)OCH3 o-Clo-F CH3(m.p.180℃)(682)OCH3 m-Clo-F CH3(683)OCH3 p-Clo-F CH3(684)OCH3 o-Clm-F CH3(685)OCH3 m-Clm-F CH3(686)OCH3 p-Clm-F CH3(687)OCH3 o-Clp-F CH3(688)OCH3 m-Clp-F CH3(689)OCH3 o-F o-F CH3(690)OCH3 m-F o-F CH3(691)OCH3 p-F o-F CH3(692)OCH3 m-F m-F CH3(693)OCH3 p-F m-F CH3(694)OCH3 o-OCH3HCH3(695)OCH3 m-OCH3HCH3(696)OCH3 p-OCH3HCH3(697)OCH3 o-OCH3o-Cl CH3(698)OCH3 m-OCH3o-Cl CH3(699)OCH3 p-OCH3o-Cl CH3(700)OCH3 m-OCH3m-Cl CH3(701)OCH3 p-OCH3m-Cl CH3
(702) OCH3 o-OCH3o-F CH3(703) OCH3 m-OCH3o-F CH3(704) OCH3 p-OCH3o-F CH3(705) OCH3 o-OCH3m-F CH3(706) OCH3 m-OCH3m-F CH3(707) OCH3 p-OCH3m-F CH3(708) OCH3 o-OCH3p-F CH3(709) OCH3 m-OCH3p-F CH3(710) OCH3 o-OCH3o-OCH3CH3(711) OCH3 m-OCH3o-OCH3CH3(712) OCH3 p-OCH3o-OCH3CH3(713) OCH3 m-OCH3m-OCH3CH3(714) OCH3 p-OCH3m-OCH3CH3(715) OCH3 o-OHHCH3(716) OCH3 m-OHHCH3(717) OCH3 p-OHHCH3(718) OCH3 o-OHo-Cl CH3(719) OCH3 m-OHo-Cl CH3(720) OCH3 p-OHo-Cl CH3(721) OCH3 m-OHm-Cl CH3(722) OCH3 p-OHm-Cl CH3(723) OCH3 o-OHo-F CH3
(724) OCH3 m-OHo-F CH3(725) OCH3 p-OHo-F CH3(726) OCH3 o-OHm-F CH3(727) OCH3 m-OHm-F CH3(728) OCH3 p-OHm-F CH3(729) OCH3 o-OHp-F CH3(730) OCH3 m-OHp-F CH3(731) OCH3 o-OHo-OH CH3(732) OCH3 m-OHo-OH CH3(733) OCH3 p-OHo-OH CH3(734) OCH3 m-OHm-OH CH3(735) OCH3 p-OHm-OH CH3(736) OCH3 o-CH3HCH3(737) OCH3 m-CH3HCH3(738) OCH3 p-CH3HCH3(739) OCH3 o-CH3o-Cl CH3(740) OCH3 m-CH3o-Cl CH3(741) OCH3 p-CH3o-Cl CH3(742) OCH3 m-CH3m-Cl CH3(743) OCH3 p-CH3m-Cl CH3(744) OCH3 o-CH3o-F CH3(745) OCH3 m-CH3o-F CH3
(746) OCH3 p-CH3o-F CH3(747) OCH3 o-CH3m-F CH3(748) OCH3 m-CH3m-F CH3(749) OCH3 p-CH3m-F CH3(750) OCH3 o-CH3p-F CH3(751) OCH3 m-CH3p-F CH3(752) OCH3 o-CH3o-CH3CH3(753) OCH3 m-CH3o-CH3CH3(754) OCH3 p-CH3o-CH3CH3(755) OCH3 m-CH3m-CH3CH3(756) OCH3 p-CH3m-CH3CH3以下式Ib化合物是使用相應(yīng)的起始化合物、按照類(lèi)似的方法獲得 R1R2R3R4R5(757)OCH3m-OC2H5HH CH3(m.p.220℃)(758)OCH3m-OC2H5o-Cl H CH3
(759)OCH3m-OC2H5m-Cl H CH3(760)OCH3m-OC2H5p-Cl H CH3(761)OCH3m-OC2H5o-F H CH3(762)OCH3m-OC2H5m-F H CH3(763)OCH3m-OC2H5p-F H CH3(764)OCH3 H H CH3(m.p.169℃)(765)OCH3 o-ClH CH3(766)OCH3 m-ClH CH3(767)OCH3 p-ClH CH3(768)OCH3 o-F H CH3(769)OCH3 m-F H CH3(770)OCH3 p-F H CH3以下式Ic化合物是使用相應(yīng)的起始化合物、按照類(lèi)似的方法獲得 R1R2R3R4R5(771)OCH3m-OC2H5H H CH3(772)OCH3m-OC2H5o-ClH CH3(773)OCH3m-OC2H5m-ClH CH3(774)OCH3m-OC2H5o-F H CH3(775)OCH3m-OC2H5m-F H CH3
以下實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射針劑(vial)用2N的鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，對(duì)其進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，將溶液轉(zhuǎn)移至注射小瓶中、在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每只注射針劑含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆磷脂和1400g可可脂熔融，倒入模具中并使之冷卻。每粒栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液將1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于940ml重蒸餾水中，制得溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，將溶液補(bǔ)充至1L并通過(guò)輻射進(jìn)行滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物按照常規(guī)方法進(jìn)行壓制，以使每片含有10mg活性成分的片劑。
實(shí)施例F包衣片劑按照與實(shí)施例E類(lèi)似的方法壓制片劑，隨后以常規(guī)的方式、使用由蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料構(gòu)成的包衣物進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊劑將2kg式I的活性成分按照常規(guī)方式填充至硬明膠膠囊中，以使每粒膠囊含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I的活性成分在60L重蒸餾水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾、轉(zhuǎn)移至安瓿中、無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分溶于10L等滲氯化鈉溶液中，并將溶液轉(zhuǎn)移至市售可得的具有泵裝置的噴霧容器中。該溶液可噴入口或鼻中。一次噴射(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物， 其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H、OH、OR6、SR6、SOR6、SO2R6、鹵素，或R1和R2一起形成-O-CH2-O-，A為R3-和R4-取代的苯基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、3-或4-噠嗪基或2-或3-吡嗪基，R3和R4各自獨(dú)立地為H、OH、OR6、SR6、SOR6、SO2R6、R6、鹵素，或R3和R4一起形成-O-CH2-O-，R5為H或具有1至10個(gè)碳原子的烷基，R6為具有1至10個(gè)碳原子的可被1至5個(gè)F和/或Cl原子取代的烷基、具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有5至10個(gè)碳原子的亞烷基環(huán)烷基或具有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，鹵素為F、Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R5具有甲基的含義。
3.權(quán)利要求1和2的其中之一或全部的式I化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為OR6。
4.權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中R6為具有1至10個(gè)碳原子的烷基或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中A為苯基、2-、3-或4-吡啶基，或4-或5-嘧啶基，且R3和R4各自獨(dú)立地為R6、H、Cl、F、CF3或OR6。
6.權(quán)利要求1的式(a)至(h)的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物(a)4-[(3-乙氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(b)4-[(3-乙氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(2-氟芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(c)4-[(3-乙氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(2-氯-6-氟芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(d)4-[(3-乙氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-6-甲基-3-(吡啶-3-基甲基硫基)-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(e)4-[(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(f)4-[(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(2-氟芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(g)4-[(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-3-(2-氯-6-氟芐基硫基)-6-甲基-4H-1，2，4-三嗪-5-酮；(h)4-[(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基亞芐基)氨基]-6-甲基-3-(吡啶-3-基甲基硫基)-4H-1，2，4-三嗪-5-酮。
7.制備權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于使其中R1和R2如所定義的式II化合物， 與其中A和R5如權(quán)利要求1中所定義的式III化合物反應(yīng)， 和/或其特征在于通過(guò)用酸進(jìn)行處理將堿性式I化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
8.式III化合物， 其中A和R5如權(quán)利要求1所定義，條件是不包括其中A為苯基且R3和R4同時(shí)為氫的式III化合物。
9.作為藥物的權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物。
10.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備藥物的用途。
11.作為磷酸二酯酶IV抑制劑的權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物。
12.藥物制劑，其特征在于其含有至少一種權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽和/或一種其溶劑化物。
13.制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽和/或一種其溶劑化物以及至少一種固體、液體或半固體賦形劑或佐劑轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
14.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防心肌疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其鹽和/或溶劑化物在制備用于治療具有炎性和免疫學(xué)特征的心肌疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其鹽和/或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療冠心病、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注損傷、急性或慢性心衰和再狹窄，包括支架內(nèi)再狹窄和藥物灌注支架內(nèi)再狹窄。
17.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防不同嚴(yán)重程度的梗塞或失代償性心臟機(jī)能不全(充血性心衰，CHF)后的心室重構(gòu)。
18.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于預(yù)防和治療疾病的藥物中的用途，所述疾病由過(guò)低的cAMP水平引起和/或可因cAMP水平增加而受到影響。
19.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病可因腫瘤壞死因子(TNF)生成減少而受到影響。
20.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的過(guò)量生成引起和/或可因巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞生成減少而受到影響。
21.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療和預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由T細(xì)胞的過(guò)量增殖引起和/或可因T細(xì)胞增殖抑制而受到影響。
22.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病由人嗜酸性粒細(xì)胞的活化和脫粒作用的調(diào)節(jié)失調(diào)引起。
23.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物，其用于對(duì)抗過(guò)敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病和其它皮膚疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病，如例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、局限性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植物排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、敗血癥、記憶障礙、動(dòng)脈粥狀硬化和AIDS。
24.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于對(duì)抗過(guò)敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病和其它皮膚疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病，如例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、局限性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植物排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、敗血癥、記憶障礙、動(dòng)脈粥狀硬化和AIDS。
25.權(quán)利要求1至6的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在對(duì)抗疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的三嗪衍生物和其生理可接受的鹽和溶劑化物，式如圖其中R
文檔編號(hào)A61P37/06GK1531529SQ02814356
公開(kāi)日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2002年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月18日
發(fā)明者H－M·埃根韋勒, H-M 埃根韋勒, M·沃爾夫, 悸蘅, N·拜爾, J·萊布羅克, P·舍林, M·加森, T·埃林 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司