專利名稱:新型堿性取代吡啶化合物，制備方法，所含藥物及其應(yīng)用的制作方法
在人體組織中，通過(guò)變應(yīng)原引起的稱之為“即發(fā)型”的變應(yīng)反應(yīng)，在接觸變應(yīng)原之后幾秒鐘內(nèi)便產(chǎn)生，例如，癢刺激(皮炎)、打噴啼(鼻炎)或咳嗽和呼吸困難(哮喘)。這些癥狀是由組織的肥大細(xì)胞在抗原抗體反應(yīng)中，爆發(fā)性地釋放出來(lái)的有致痙作用的遞質(zhì)所引起，如組胺，緩激肽，血小板活化因子(PAF)，白細(xì)胞三烯(Leukotriene)(C4，D4，E4)，前列腺素(D2)等。過(guò)敏性抗體歸屬于免疫球蛋白E(IgE)。前三種介質(zhì)在肥大細(xì)胞中以儲(chǔ)存形式存在，而白細(xì)胞三烯和前列腺素僅在過(guò)敏性即發(fā)反應(yīng)過(guò)程中，過(guò)量地從花生四烯酸形成。
相應(yīng)地，有成效的變應(yīng)性治療必須針對(duì)一連串由IgE參與的免疫反應(yīng)自動(dòng)破壞過(guò)程，至少需有效地阻斷幾個(gè)可能的作用點(diǎn)中的一個(gè)。為此，基本上可提供兩個(gè)治療原則，即原因治療和對(duì)癥治療。原因治療系采取中止暴露于變應(yīng)原中的辦法，或降低對(duì)變應(yīng)原的特殊敏感度?？墒前凑张R床經(jīng)驗(yàn)，所有患外因引起變應(yīng)性疾病的病人中，只有15%以內(nèi)用這種方法可以治愈。因此在變應(yīng)性治療中，用藥物對(duì)癥治療將是經(jīng)得起考驗(yàn)的;或者用藥物阻止有致痙作用的介質(zhì)釋放;或者抑制其與它們的特殊受體之間的相互作用。因此，抗組胺劑作為H1-受體拮抗劑起到了主導(dǎo)的作用。因?yàn)橛袡C(jī)體不僅在外周組織(如支氣管系統(tǒng))，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有H1-受體，故非選擇性作用的抗組胺劑同時(shí)對(duì)中樞受體阻斷，導(dǎo)致明顯的鎮(zhèn)靜作用(疲乏)是重要的副作用，強(qiáng)烈地?fù)p害了病人日常的生活過(guò)程。經(jīng)典的例子是酮替芬(Ketotifen)這個(gè)化合物。
為掌握由IgE參與的即發(fā)型變應(yīng)性疾病的最佳治療時(shí)機(jī)，提供這樣的藥物，它們能持久地抑制組胺的釋放物以及別的提到的變應(yīng)性遞質(zhì)的釋放;除此而外，阻斷外周H1-受體，同時(shí)在口服給藥后發(fā)揮它們極其快速的作用。
專利DE-OS 29 00 504(＝US-PS4 289 765)披露了對(duì)支氣管痙攣有效的吡啶化合物，無(wú)疑地它們具有抗組胺活性，然而通過(guò)對(duì)比研究，如同在藥理實(shí)驗(yàn)部分?jǐn)⑹鏊赋龅哪菢?，?duì)IgE介導(dǎo)的自肥大細(xì)胞釋放的變應(yīng)性遞質(zhì)顯示無(wú)效，因而在治療外因引起的變應(yīng)性疾病時(shí)用不上。
在GB-PS 1 444 905中所敘述的，作為肥大細(xì)胞穩(wěn)定物質(zhì)的色甘酸，無(wú)疑可被吸入而不用口服途徑給藥，尤其可作為預(yù)防藥用。三環(huán)化合物酮替芬和苯并咪唑酮衍生物奧沙米特(Oxatomid)對(duì)組胺及白細(xì)胞三烯有拮抗作用，可是不能通過(guò)吸入途徑給藥。因?yàn)閵W沙米特要在服后數(shù)天之后才產(chǎn)生作用，它僅限于治療慢性變應(yīng)性病例。此外，上述兩藥制劑在動(dòng)物和人體上能引起明顯的鎮(zhèn)靜作用，即不希望有的副作用。與此對(duì)比，丁醇衍生物特非那定(Terfenadin)和苯并咪唑類化合物阿司咪唑(Astemizol)沒(méi)有鎮(zhèn)靜的副作用。然而，這兩種藥水溶性差而不能通過(guò)吸入給藥，且像其他抗組胺藥物一樣，在長(zhǎng)時(shí)期治療中導(dǎo)致不希望有的體重增加。所有上述活性物質(zhì)，沒(méi)有其注射液，在緊急情況下，允許通過(guò)腸胃外迅速給藥。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在3-位取代的2，6-二烴基吡啶化合物及其1-氧化物結(jié)構(gòu)4-位上，引進(jìn)具特殊堿性功能的烴氨基后，可得到一批新化合物。由于它們具有價(jià)值的藥理性質(zhì)，非常適合于由IgE介導(dǎo)的即發(fā)型變應(yīng)性疾病的治療。它們顯出對(duì)致痙物質(zhì)組胺、緩激肽、血小板活性因子和白細(xì)胞三烯有明顯的抑制作用。通過(guò)對(duì)肥大細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)，持久地抑制變應(yīng)性遞質(zhì)釋放，并能經(jīng)過(guò)腸胃外、吸入或口服等途徑給藥，從而確保快速起作用。它們具有迄今未知的最佳作用特征，因此有可能作為一種變應(yīng)性疾病長(zhǎng)遠(yuǎn)的有效療法。和它們相比，同類的一些藥物只顯示出上述理想的藥物作用譜中的部分活性。
此外，這些發(fā)明創(chuàng)造的化合物，也適合用作合成更廣泛的，更有價(jià)值的藥物原料。
如前所述，當(dāng)前的發(fā)明涉及到新型堿性取代吡啶化合物，包括所有的鹽類、制備方法和藥物應(yīng)用，特別指出在特異反應(yīng)性的呼吸道疾病中，如在變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏性休克、變應(yīng)性皮炎和變應(yīng)性結(jié)膜炎中的應(yīng)用。
因此，該發(fā)明的主題是具結(jié)構(gòu)通式Ⅰ的吡啶衍生物(見(jiàn)專利權(quán)限1)，其中R1和R2互相獨(dú)立，表示氫原子或帶有1～4個(gè)碳原子的烴基;R3表示氫原子或者1或2個(gè)碳原子的烴基;A表示直鏈或支鏈的帶2～4個(gè)碳原子的亞烴基;n為0或1;Z表示Za，Zb或Zc通式中的一個(gè)(見(jiàn)專利權(quán)限1)，其中R4表示氫原子，R5表示苯基或肉桂基;或者R4，R5，R7和R8互相獨(dú)立，通常是吡啶基或苯基，其中苯基在實(shí)際情況中帶有1或2個(gè)相同的或不同的取代基，即囟素及帶有1～2個(gè)碳原子的烷氧基;R6表示氫原子或羥基;X表示氫原子，氰基，氨基或硝基，或者-CO-R9，其中R9表示羥基或帶有1～4個(gè)碳原子的烷氧基。
還有在生理上可耐受的這些化合物的鹽酸鹽的制備方法。
然而，這些具通式Ⅰ的化合物及其鹽類最為重要，它們所含R1和R2的碳原子，總數(shù)不超過(guò)6個(gè)，尤其是不超過(guò)2個(gè);倘若存在囟素，則在苯環(huán)上出現(xiàn)氟，氯或溴;亞烴基橋A表示次乙基。在這些化合物及其鹽的結(jié)構(gòu)中，突出地顯示了R1和R2通常是甲基，R3為氫原子，A為次乙基，Z為通式Za或Zb;X表示氰基或硝基。進(jìn)一步獲得特別有興趣的化合物及其鹽，結(jié)構(gòu)中Z表示Za，R4和R5表示苯環(huán)。在實(shí)際情況中，苯環(huán)上帶有2個(gè)以內(nèi)相同的或不同的囟原子取代基。在這些化合物中有3-硝基及3-氰基-2，6-二甲基-4[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶及其1-氧化物，還有這些化合物的鹽類。
于是，發(fā)明的主題是制備具有通式Ⅰ的吡啶化合物，以及它們?cè)谏砩峡赡褪艿柠}的方法，從而通過(guò)如下特征表示a)以具通式Ⅲ的環(huán)胺
，置換具通式Ⅱ的化合物(見(jiàn)專利權(quán)限1)，其中R1～R3，n，X，A和帶R4～R8的Z具上述說(shuō)明的重要性。Y表示離開(kāi)基團(tuán)，如囟素，尤其是氯，溴或碘，磺酸酯基或磷酸酯基;或者，b)以具通式Ⅴ的化合物(
，R4，R5和Y具有上述說(shuō)明的重要性)置換具通式Ⅳ的化合物(見(jiàn)專利權(quán)限1，其中R1～R3，n，X和A具有事先說(shuō)明的重要性)成為具通式Ⅰ帶結(jié)構(gòu)成分Za的化合物;或者，c)以具通式Ⅶ的化合物(
，其中Y，A和帶有R4～R8的Z具有事先說(shuō)明的重要性)置換具通式Ⅵ的化合物(見(jiàn)專利權(quán)限1，其中R1～R3，n，X和A具有事先說(shuō)明的重要性);或者d)以具通式Ⅸ的胺(
置換具通式Ⅷ的化合物(見(jiàn)專利權(quán)限1)，其中R1～R3，n，X，A和帶有R4～R8的Z具有上述說(shuō)明的重要性;Hal表示囟原子。按照改變法a)，b)，c)或d)分離出所得產(chǎn)物。
e)也能制得具通式Ⅰ的化合物(其中X表示氨基)，優(yōu)先的是按照改變法a)，b)，c)或d)還原所得到的具通式Ⅰ的3-硝基化合物;或者，
f)也能制得具通式Ⅰ的化合物(其中X表示羥基，按照改變法a)，b)，c)或d)水解所得到的3-羧酸酯;或者，g)通式Ⅰ的化合物也能用結(jié)構(gòu)標(biāo)記Zc制得，按照改變法a)，b)，c)或d)，用結(jié)構(gòu)成分Zb(其中R6表示羥基，使具通式Ⅰ的化合物脫水，從而，或者將其通式Ⅰ的化合物呈游離堿狀態(tài)分離出來(lái)，或者用合適的酸制成鹽;X表示羧基的酸也可用合適的堿轉(zhuǎn)變成生理上可耐受的鹽。
為了從具通式Ⅰ的化合物制備酸加成的鹽，可舉礦酸為例硫酸，磷酸或囟化氫，特別是鹽酸。還有有機(jī)酸，例如一，二，三元羧酸，有乙酸，乳酸，馬來(lái)酸，富馬酸，草酸，酒石酸，檸檬酸或葡糖酸或其他生理上可耐受的酸，如一系列磺酸，有對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲基磺酸和環(huán)己基氨基磺酸。
具通式Ⅰ的化合物(其中X表示羧基)也能用堿性試劑形成鹽，如氫氧化物，醇化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，穩(wěn)定的且水溶性的堿金屬或堿土金屬鹽。
具通式Ⅱ～Ⅸ的原料通常是工業(yè)規(guī)格，大多能買(mǎi)到，均為文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的已知化合物，或參照文獻(xiàn)方法可以容易制得的。
舉例說(shuō)明，具通式Ⅱ的合適化合物有來(lái)自專利DE-OS 29 00 504的已知3-取代，2，6-位無(wú)取代的單烴化或二烴化的4-[N-(ω-囟烴基)-氨基]-吡啶，如4-[N-(2-氯乙基或3-氯丙基)-氨基]-2，6-二甲基-3-硝基吡啶，-3-氰基吡啶，-3-乙氧羰基吡啶及其2，6-二丙基衍生物，4-[N-(2-氯乙基或3-氯丙基)-甲氨基]-2，6-二甲基(或-二丙基)-3-硝基吡啶，-3-氰基吡啶以及-3-乙氧羰基吡啶，還有吡啶化合物的1-氧化物，可按照專利DE-OS 35 14 073所描述的方法，通過(guò)N-氧化反應(yīng)制得。
作為按照通式Ⅲ的環(huán)胺，可加以考慮的是1-二苯甲基-，1-(4-氯或4，4′-二氯-二苯甲基)-，1-(4-氟或4，4′-二氟-二苯甲基)-，1-(4-氯-4′-氟二苯甲基)-，1-(苯基-4(3或2)-吡啶甲基)-，1-(4-氯苯基-4-吡啶-甲基)-以及1-(4-甲氧基-或4，4′-二甲氧基-二苯甲基)-哌嗪，還有4-(二苯基-羥甲基)-哌啶(Z＝Zb專利US-PS 2 804 422)及4-二苯亞甲基-哌啶(Z＝Zc專利FR-PS 2 042 313)。為制備前述哌嗪，專利DE-OS 27 14 437(＝GB-PS 1 579 365)描述的方法可采用，按此，以具有通式Ⅴ的化合物，例如，二苯基-，4-氯苯基-苯基-，雙-(4-氟苯基)-，4-氯苯基-4-氟苯基-，苯基-4-吡啶基-以及4-甲氧苯基-苯基-氯甲烷，置換1-甲?；哙?，接著在堿性條件下，使甲酰基分解。
具通式Ⅳ的開(kāi)始原料，在同樣方式下，用1-甲?；哙海ㄟ^(guò)置換具通式Ⅱ的化合物，然后經(jīng)過(guò)堿性水解消除甲酰基的辦法獲得。
作為具通式Ⅵ的合適的吡啶衍生物，例如，3-取代，2，6-無(wú)取代的，帶有4位固定的氨基，甲氨基或乙氨基的單烴化或雙烴化的化合物，及其1-氧化物可以考慮選上，可有利地從相應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的具通式Ⅷ的4-囟代化合物(例如，專利DE-OS 29 00 504和專利報(bào)告P35 14 073)，通過(guò)用氨氣，甲胺或乙胺置換而制得。
進(jìn)一步作為開(kāi)始原料所用的，具通式Ⅶ和Ⅸ的環(huán)胺大部分是已知的，或者通過(guò)文獻(xiàn)方法，容易地從具通式Ⅲ的，前面已知說(shuō)明的胺化合物制得。
與改變法a)，b)，c)和d)相當(dāng)?shù)?，面?duì)反應(yīng)物Ⅱ-Ⅸ的置換反應(yīng)，可適當(dāng)?shù)卦诙栊匀軇┗蚍稚┲羞M(jìn)行。為此，甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇等醇類，各種丁醇;還有其混合物，與醚在一起的混合溶劑，如四氫呋喃，二噁烷或碳?xì)浠衔?，如苯，甲苯和二甲苯，還有對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑，如吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜和六甲基磷酸三酰胺可以考慮選上。在這些縮合反應(yīng)中，至少在兩倍克分子量的胺存在下，反應(yīng)順利進(jìn)行。加進(jìn)等克分子量的兩種反應(yīng)物也可。然而，較為恰當(dāng)?shù)霓k法是加吸酸劑，例如，堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物(氫氧化鉀)或碳酸鹽;或者加有機(jī)堿，如三乙胺，至少需要化學(xué)計(jì)算量。反應(yīng)溫度通常在0℃和反應(yīng)介質(zhì)的沸點(diǎn)之間，優(yōu)先在20°～100℃，反應(yīng)時(shí)間在數(shù)天以內(nèi)。
在上述情況中，所發(fā)明的具通式Ⅰ的3-硝基化合物，按照改變法e)，偶而會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變，生成相應(yīng)的具通式Ⅰ的3-氨基化合物。例如，用具有還原活性的金屬鹽，如二價(jià)鐵鹽，三價(jià)鐵銨絡(luò)合物，亞硫酸鹽，硫化物，連二亞硫酸鹽或三價(jià)鈦化合物;或者用肼或優(yōu)先用鎳，鉑，釕，鈀等催化劑，進(jìn)行催化氫化。如上所述，反應(yīng)可在惰性溶劑或分散劑中完成，優(yōu)先為水，甲醇，乙醇或異丙醇等醇類，二氯甲烷，氯仿或四氯甲烷等囟代烴，或其混合溶劑。反應(yīng)溫度在0°～100°之間，優(yōu)先為20°～80℃。催化氫化可采用高壓，在帕爾(Parr)高壓裝置內(nèi)進(jìn)行，在10巴左右;或者優(yōu)先在氫化振蕩器內(nèi)，一個(gè)大氣壓下進(jìn)行常壓氫化，溫度在0°～100℃，優(yōu)先在室溫。
將所發(fā)明的具通式Ⅰ的3-羧酸酯，按改變法f)，優(yōu)先在堿性條件下進(jìn)行水解，在實(shí)際情況中，在升高溫度的條件下進(jìn)行，可生成相應(yīng)的具通式Ⅰ的3-羧酸。有利的做法是在溶劑中進(jìn)行，如水，醚，酮或低級(jí)的一元醇，二元醇;乙醚，二異丙醚，丙酮，甲乙酮，甲異丁酮;甲醇，乙醇，各種丙醇和丁醇，乙二醇的單乙基醚;優(yōu)先為乙二醇?？芍萌雺A性介質(zhì)，如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，尤其是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
所發(fā)明的帶有結(jié)構(gòu)成分Zb(R6表示羥基)的具通式Ⅰ的叔醇，按改變法g)完成脫水反應(yīng)，生成帶有結(jié)構(gòu)成分Zc的具通式Ⅰ的不飽和化合物，有利反應(yīng)的溶劑為稀礦酸，或用氯化氫飽和的低級(jí)一元醇或二元醇，優(yōu)先為乙醇，反應(yīng)溫度為0℃到反應(yīng)液的沸點(diǎn)，優(yōu)先為室溫。
所發(fā)明的具通式Ⅰ的化合物及其生理上可耐受的鹽類，由于它們具有作為藥物的藥理性質(zhì)，尤其作為特異反應(yīng)性的呼吸道疾病的預(yù)防和/或治療藥物，如對(duì)變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏性休克，還有變應(yīng)性皮炎和變應(yīng)性結(jié)膜炎有效用。單藥如以其微膠囊形式或混合物，或者加進(jìn)合適的賦形劑，如載體物質(zhì)，均適宜服用。
發(fā)明的主題也體現(xiàn)在藥物上，至少包含一種具通式Ⅰ的化合物，在必要情況下用其生理上容易消化吸收的，作為活性物質(zhì)的鹽類形式，真正地豐富了藥物學(xué)的內(nèi)容。
所發(fā)明的藥物能通過(guò)口服，腸胃外，吸入，直腸等途徑給藥;在實(shí)際情況和某些情況下為經(jīng)皮膚給藥。舉例來(lái)說(shuō)，合適的固態(tài)或液態(tài)的藥物劑型為丸劑、粉劑、片劑、糖衣丸劑、微膠囊、小栓劑、糖漿、乳劑、懸浮劑、油膏、氣溶液、滴劑或安瓿型的注射劑、經(jīng)皮膚應(yīng)用系統(tǒng)以及活性物質(zhì)延長(zhǎng)釋放的制劑。在制備時(shí)經(jīng)常使用的賦形劑有載體物質(zhì)、拋射劑、粘合劑、包衣材料、膨脹劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑、緩沖物質(zhì)、抗氧劑、溶劑媒介;用得頻繁的賦形劑有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇及其他糖類、滑石粉、乳白、明膠、淀粉、維生素、纖維素及其衍生物、動(dòng)物油、植物油、聚乙二醇，消過(guò)毒的水、酒精、甘油及其他多元醇。
首先要建立藥物制劑的劑量單位，作為活性成分的具通式Ⅰ的化合物的每一個(gè)單位，含有固定劑量，在實(shí)際情況下為其生理上容易消化吸收的鹽類。在固體劑量單位中，片劑、栓劑和膠囊的劑量在100毫克以內(nèi)，優(yōu)先為5-50毫克，在注射液中為20毫克以內(nèi)，優(yōu)先為1-15毫克，給藥量多少與化合物Ⅰ本身強(qiáng)度有關(guān)。
為治療成年病人，業(yè)已指出，按化合物Ⅰ及其鹽類的效力強(qiáng)弱，口服或直腸給藥的日劑量為5-100毫克活性物質(zhì)，優(yōu)先為10-60毫克;靜脈注射或吸入應(yīng)用為1-40毫克，優(yōu)先為3-30毫克。然而，在有的情況下，高一些或低一些的日劑量也是值得推薦的。不僅通過(guò)單一劑量單位一次給藥方式或多次小劑量單位給藥，都是有成效的。
最后，具通式Ⅰ的新化合物及其鹽類，在上述藥物劑型的生產(chǎn)中，也和其他合適的活性物質(zhì)，如皮質(zhì)類固醇，支氣管解痙劑以及Mucokinetika配在一起處方。
以下實(shí)例中，“在(真空)減壓下”一詞表示在“水泵減壓下”。DC表示薄層色譜法。
實(shí)例下述化合物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)元素分析以及紅外光譜和1H-核磁共振譜確證。
1).2，6-二甲基-3-硝基-4-[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-1-氧化物-三鹽酸鹽-二水合物按改變法a，將11克(0.045克分子)4-(2-氯乙氨基)-2，6-二甲基-3-硝基-吡啶-1-氧化物，14.8克(0.059克分子)1-二苯甲基哌嗪和6克(0.06克分子)三乙胺，于200毫升異丙醇中，加熱煮沸80小時(shí)。反應(yīng)混合液在減壓下蒸除溶劑，殘?jiān)枚燃淄楹退幕旌弦赫袷幊樘?，有機(jī)層濃縮至干，殘?jiān)苡谝掖?，加進(jìn)氯化氫乙醇溶液。蒸除乙醇之后，該三鹽酸鹽用異丙醇/二異丙醚(4∶1混合溶劑)重結(jié)晶。
C26H34Cl3N5O3·2H2O(分子量606.95);熔點(diǎn)219℃(分解)。
分析計(jì)算值C 51，45 H 5，65 Cl 17，52 N 11，54實(shí)驗(yàn)值C 51，23 H 5，50 Cl 17，79 N 11，28該化合物也可按改變法b，從2，6-二甲基-3-硝基-4-[(2-｛1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-1-氧化物和溴代二苯甲烷制得。
2).4-[(2-｛4-芐基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-三鹽酸鹽將13.3克(0.05克分子)4-(2-氯乙氨基)-2，6-二甲基-3-硝基吡啶，8.56克(0.075克分子)1-甲酰哌嗪和10克(0.1克分子)三乙胺，于300毫升異丙醇中，加熱煮沸10小時(shí)。在減壓下蒸除液體，剩留的固體殘?jiān)枚燃淄楹退幕旌弦赫駬u抽提。濃縮二氯甲烷層，殘?jiān)卯惐贾亟Y(jié)晶一次，于6N鹽酸中加熱煮沸2小時(shí)。爾后即用10%氫氧化鈉將溶液調(diào)節(jié)PH至7，蒸除水份。固體殘?jiān)枚燃淄?甲醇(8∶2混合溶劑)通過(guò)硅膠純化?？傻?.5克(0.016克分子，產(chǎn)率31.8%)2，6-二甲基-3-硝基-4-[(2-｛1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-三鹽酸鹽熔點(diǎn)128～129℃，該化合物加2.15克(0.017克分子)氯芐和2克(0.02克分子)三乙胺，按操作方法b，于100毫升異丙醇中回流加熱6小時(shí)。蒸除溶劑，油狀殘?jiān)靡宜嵋阴フ駬u抽提，過(guò)濾，濾液濃縮至干。殘?jiān)苡谝掖?，加進(jìn)氯化氫乙醇溶液，濃縮至干。經(jīng)濃縮后的殘?jiān)卯惐?異二丙醚(4∶1混合溶劑)重結(jié)晶，產(chǎn)量6.2克(產(chǎn)率81%)。
C20H30Cl3N5O2(分子量478.85);熔點(diǎn)230℃。
分析計(jì)算值C 50，17 H 6，31 Cl 22，21 N 14，63實(shí)驗(yàn)值C 50，02 H 6，07 Cl 21，93 N 14，51該化合物也可按類似的改變法d，從4-氯代-2，6-二甲基-3-硝基吡啶和1-(2-氨乙基)-4-芐基哌嗪制得。
3).2，6-二甲基-3-硝基-4-[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-三鹽酸鹽按操作方法c，在500毫升園底燒瓶?jī)?nèi)，將10克(0.08克分子)1-(2-氯乙基)-4-二苯甲基-哌嗪，13.4克(0.08克分子)4-氨基-2，6-二甲基-3-硝基吡啶和10克(0.1克分子)三乙胺溶于300毫升異丙醇，加熱煮沸10小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾出沉淀，用乙酸乙酯振蕩抽提，過(guò)濾，濾液濃縮至干。剩留殘?jiān)苡谝掖贾?，加進(jìn)氯化氫乙醇溶液。在減壓下濃縮溶液至干，殘?jiān)卯惐?二異丙醚(4∶1混合溶劑)重結(jié)晶。產(chǎn)量18.7克(產(chǎn)率39.4%)。
C26H34Cl3N5O2(分子量554.95);熔點(diǎn)248～250℃(分解)。
分析
計(jì)算值C 56，27 H 6，18 Cl 19，17 N 12，62實(shí)驗(yàn)值C 56，03 H 6，17 Cl 19，05 N 12，64該化合物也可按操作方法a，通過(guò)4-(2-氯乙基-氨基)-2，6-二甲基-3-硝基吡啶與1-二苯甲基哌嗪反應(yīng)制得，產(chǎn)率可達(dá)70%。
4).3-氨基-2，6-二甲基-4-[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪｝-乙基)-氨基]-吡啶-三鹽酸鹽-二水合物將例3制得的硝基化合物的游離堿13.5克(0.03克分子)按照改變法e進(jìn)行操作，溶于100毫升甲醇和70毫升二氯甲烷的混合溶劑，用1克10% Pd/c催化劑，在室溫下，進(jìn)行振蕩氫化。證明硝基化合物不復(fù)存在后(用薄層色譜法控制)，將催化劑濾掉，蒸除混合溶劑，無(wú)定形殘?jiān)枚燃淄楹退幕旌先軇┱袷幊樘?，事先已?N鹽酸調(diào)節(jié)PH至6。經(jīng)濃縮的有機(jī)層溶于乙醇，加進(jìn)氯化氫乙醇溶液，濾出生成的沉淀，用異丙醇重結(jié)晶，產(chǎn)量7.2克(產(chǎn)率42.8%)。
C26H36Cl3N5·2HO(分子量564.97);熔點(diǎn)210～212℃。
分析計(jì)算值C 55，27 H 7，14 Cl 18，83 N 12，40實(shí)驗(yàn)值C 54，98 H 7，02 Cl 18，90 N 12，415).2，6-二甲基-4-[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-3-羧酸-三鹽酸鹽-二水合物將8克(0.017克分子)2，6-二甲基-4-[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-3-羧酸乙酯(例11)和1.4克(0.025克分子)氫氧化鉀的混合物，按照改變法f進(jìn)行操作，置于乙二醇中，在170℃加熱。冷卻至室溫后，將溶液用4N鹽酸調(diào)至PH至4。將過(guò)程中生成的沉淀濾出，用水洗滌，干燥，用氯化氫乙醇溶液轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，加進(jìn)二異丙醚后，生成三鹽酸鹽-二水合物沉淀，用異丙醇/二異丙醚(4∶1混合溶劑)重結(jié)晶。產(chǎn)量6.5克(產(chǎn)率65%)。
C27H35Cl3N4O2·2HO(分子量589.96);熔點(diǎn)248～249℃。
分析計(jì)算值C 54，97 H 6，66 Cl 18，03 N 9，50實(shí)驗(yàn)值C 54，72 H 6，92 Cl 17，90 N 9，57該化合物也可按改變法a，通過(guò)4-(2-氯乙基-氨基)-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸及1-二苯甲基哌嗪的置換反應(yīng)制得。
6).2，6-二甲基-3-硝基-4-[(2-｛4-二苯亞甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶-二鹽酸鹽-二水合物按改變法g，將10克(0.02克分子)4-[(2-｛4-(羥基-二苯甲基)-1-哌啶基｝-乙基)-氨基]-2，6-二甲基-3-硝基吡啶-二鹽酸鹽(例17)溶于100毫升乙醇，并在冰冷下，通入氯化氫氣體使之飽和。將此溶液放置過(guò)夜，然后加熱回流一小時(shí)。蒸除溶劑，剩留殘?jiān)啻斡卯惐?二異丙醚(4∶1混合溶劑)重結(jié)晶。產(chǎn)量3.5克(產(chǎn)率31%)。
C27H32Cl2N4O2·2HO(分子量551.49);熔點(diǎn)225～226℃。
分析計(jì)算值C 62，91 H 6，26 N 10，87實(shí)驗(yàn)值C 63，07 H 6，24 N 11，12該化合物也可按改變法a，通過(guò)4-(2-氯乙基-氨基)-2，6-二甲基-3-硝基吡啶及4-二苯亞甲基哌啶的置換反應(yīng)制得。
表1綜合了上述化合物及用類似方法制得的化合物。
藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)和結(jié)果1.變應(yīng)性遞質(zhì)拮抗作用檢驗(yàn)所發(fā)明的化合物對(duì)致痙胺類組胺和緩激肽的抑制作用用H.Konzet和R.Rossler方法(Arch Exp Path.u.Pharmak.1940，19571)進(jìn)行。并與同樣具有支氣管解痙作用的吡啶系列的重要代表化合物(專利DE-OS 29 00 504)，4-(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶)-硫代嗎啉鹽酸鹽(實(shí)例1)作比較。
本方法用雄性豚鼠，烏拉坦(1.25克/公斤腹腔注射)麻醉，靜脈注射組胺或緩激肽產(chǎn)生支氣管痙攣，被試藥物配成水溶液，靜脈注射給藥，注射容量1毫升/公斤。抑制作用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是ED50值及范圍，即使未給對(duì)抗藥物的對(duì)照動(dòng)物支氣管痙攣降到一半的劑量(毫克/公斤)。
2.抑制變應(yīng)性遞質(zhì)釋放(肥大細(xì)胞保護(hù)效應(yīng))a.大白鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)(PCA)(PCA試驗(yàn))被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)是一種IgE介導(dǎo)的即發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。在這種模型結(jié)合在肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞上的抗體和經(jīng)靜脈給予的抗原起反應(yīng)，大量釋放變應(yīng)性遞質(zhì)。所釋放的組胺可以用同時(shí)給予伊文思藍(lán)的辦法在大白鼠剃毛皮膚面上顯示出。用光度計(jì)測(cè)定顏色深度以反映遞質(zhì)釋放量。口服被試化合物的動(dòng)物反應(yīng)和未給藥對(duì)照動(dòng)物比較，測(cè)定被試化合物抑制遞質(zhì)釋放的百分率。在本實(shí)驗(yàn)中也觀察了前面談到的專利DE-OS 29 00 504中化合物實(shí)例1，因其無(wú)效，故不適于治療變應(yīng)性疾病。
b.鈣離子載體A23 187誘發(fā)游離大白鼠肥大細(xì)胞釋放組胺借助一定的藥物，例如鈣離子載體A23 187和堿性肽，可以引起肥大細(xì)胞-類似IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)-大量釋放變應(yīng)性遞質(zhì)。大量進(jìn)入培養(yǎng)基的組胺可以相當(dāng)容易被定量測(cè)定。
用對(duì)這種人工誘導(dǎo)大白鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的抑制作用，來(lái)測(cè)定所發(fā)明的化合物的肥大細(xì)胞保護(hù)作用。將104細(xì)胞懸浮于組織培養(yǎng)基Clicks/RPMI(50∶50體積比;Fa.Serva，Heidelberg)中，與被試化合物溫孵15分鐘，再用鈣離子載體A23 187(濃度10-6克/毫升)處理。用高壓液相色譜儀(HPLC)測(cè)定所釋放的組胺。抑制作用的標(biāo)準(zhǔn)用IC50值，即使不給藥的對(duì)照細(xì)胞，釋放組胺量降低一半的藥物克分子濃度(克分子/升)。IC50值大于10-5克分子/升，從治療觀點(diǎn)出發(fā)，認(rèn)為是沒(méi)有意義的。因此，對(duì)照化合物(專利DE-OS29 00 504中實(shí)例1)在此試驗(yàn)中也無(wú)效。
3.急性毒性試驗(yàn)測(cè)定LD50值用NMRI小白鼠(NMRI為海軍醫(yī)學(xué)研究所)，1次腹腔注射給藥，觀察7天內(nèi)的死亡率。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果利于表2和表3。
在康采-樂(lè)斯勒(Konzett-Rossler)模型的實(shí)驗(yàn)中，顯示出化合物實(shí)例4和實(shí)例5還具有強(qiáng)解膽堿能作用，因此這兩化合物也適用于治療非變應(yīng)性反應(yīng)引起的支氣管痙攣。
進(jìn)一步的特殊實(shí)驗(yàn)也可明確顯示出，這些發(fā)明創(chuàng)造的化合物具有開(kāi)始時(shí)談到的優(yōu)良的作用特點(diǎn)，因此它們比所有類似的，已提到的藥物明顯優(yōu)越在預(yù)先致敏豚鼠體上，用卵清蛋白1毫克/公斤(靜注)，誘發(fā)變應(yīng)性支氣管痙攣，具通式Ⅰ的化合物及其鹽也有強(qiáng)烈抑制作用。例如，實(shí)例3中的化合物的ED50值為0.1和0.3毫克/公斤(靜注)之間。
所發(fā)明的化合物吸入給藥的有效性，可用組胺誘發(fā)清醒豚鼠變應(yīng)性哮喘，觀察化合物的抑制作用來(lái)證明。實(shí)例3中的化合物帶有0.3%氣溶膠，即可明顯抑制實(shí)驗(yàn)性哮喘發(fā)作。
具通式1的化合物及其鹽還對(duì)血小板激活因子(PAF)和白細(xì)胞三烯(Leukotrienen)有明顯抑制作用。后兩者也是在過(guò)敏性即發(fā)反應(yīng)過(guò)程中，從肥大細(xì)胞釋放出來(lái)的致痙性遞質(zhì)。例如，由RAF引起的麻醉的大白鼠支氣管痙攣，用實(shí)例3中的化合物靜脈給藥拮抗的ED50值為1-3毫克/公斤。同樣的已知藥物如奧沙米特(Oxatomid)，酮替芬(Ketotifen)和特非那定(Terfenadin)在此試驗(yàn)中均無(wú)效。在豚鼠離體肺條和離體氣管，由鈣離子載體A23 187誘發(fā)攣縮，用實(shí)例3中的化合物可使其抑制，ⅠC50值為0.1～0.3微克/毫升。鈣離子載體A23 187興奮脂氧合酶，從而加速有致痙作用的白細(xì)胞三烯(Leukotriene)的形成，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可解釋為所發(fā)明的化合物是白細(xì)胞三烯的強(qiáng)效抑制劑。
為了證明對(duì)白細(xì)胞三烯的直接拮抗作用，采用又一個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在豚鼠離體氣管，用白細(xì)胞三烯D4(10微微克/毫升)產(chǎn)生緩慢加強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的痙攣，以觀察實(shí)例3中的化合物的抑制作用，抑制50%的濃度范圍是3～6微克/毫升。
在基礎(chǔ)精神藥理學(xué)研究中，可明確證明所發(fā)明的化合物未顯示鎮(zhèn)靜副作用。例如酮替芬口服只1毫克/公斤，已經(jīng)對(duì)小白鼠自然活動(dòng)有明顯影響，而具通式1的化合物在大劑量時(shí)(50毫克/公斤)，口服也沒(méi)有影響。
用體積描記實(shí)驗(yàn)，給清醒豚鼠吸入0.3%組胺氣溶膠，引起呼吸道阻滯，所發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥后，也很快顯示出抑制作用。例如實(shí)例3中的化合物的ED50值僅為3.15毫克/公斤(口服)，給藥后30分鐘達(dá)作用最高峰，而奧沙米特的ED50值為25毫克/公斤(口服)，給藥后90分鐘才達(dá)作用最高峰。
最后，在15天亞慢性毒性試驗(yàn)中，實(shí)例3中的化合物經(jīng)大劑量口服，對(duì)大白鼠正常體重增長(zhǎng)也沒(méi)有影響。因此，具通式Ⅰ化合物和許多其它抗組胺藥物相反，沒(méi)有食欲促進(jìn)作用。
權(quán)利要求
1.具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(以下簡(jiǎn)稱通式)Ⅰ的吡啶化合物制備方法
其中R1和R2互相獨(dú)立，表示氫原子或帶有1～4個(gè)碳原子的烴基；R3表示氫原子或帶2個(gè)以內(nèi)碳原子的烴基；A表示直鏈或支鏈的帶2～4個(gè)碳原子的亞烴基；n為0或1；Z表示Za，Zb或Zc通式中的一個(gè)，其中R4表示氫原子，R5表示苯基或肉桂基；或者R4，R5，R7
和R8互相獨(dú)立，通常是吡啶基或苯基，其中苯基在實(shí)際情況中，帶有2個(gè)相同或不同的取代基，即囟素和帶有2個(gè)以內(nèi)碳原子的烷氧基；R6表示氫原子或羥基；X表示氫原子，氰基，氨基或硝基，或-CO-R9，其中R9表示羥基或帶有1～4個(gè)碳原子的烷氧基。再有在生理上可耐受的此化合物及其鹽類的制備方法，a)以具通式Ⅲ的環(huán)胺與具通式Ⅱ的化合物反應(yīng)，
在此R1～R3，n，X，A以及帶R4～R8的Z等基團(tuán)，具有上述說(shuō)明。Y表示離開(kāi)基團(tuán)，尤其是囟素，或者，b)具有通式Ⅴ的化合物與具通式Ⅳ的化合物反應(yīng)，成為帶結(jié)構(gòu)成分Za的具通式Ⅰ的化合物，在此，R1～R5，n，X，A及Y等基團(tuán)Y如上述說(shuō)明，或者，
c)具有通式Ⅶ的環(huán)胺與具通式Ⅵ的化合物反應(yīng)，
在此，R1～R3，n，X，A以及帶R4～R8的Z以及Y等基團(tuán)，如上述說(shuō)明，或者，d)具有通式Ⅸ的環(huán)胺與具通式Ⅷ的化合物反應(yīng)，
在此，R1～R3，n，X，A以及帶R4～R8的Z等基團(tuán)，如上述說(shuō)明，Hal表示囟原子，按照改變法a)，b)，c)或d)分離出所得產(chǎn)物，從而，e)也能制得具通式Ⅰ的化合物，其中X表示氨基；方法是將按照改變法a)，b)，c)或d)制得的具通式Ⅰ的3-硝基化合物進(jìn)行還原，或者，f)也能制備具通式Ⅰ的化合物，其中X表示羥基，方法是將按照改變法a)，b)，c)或d)制得的具通式Ⅰ的3-羧酸酯進(jìn)行水解，或者，g)也能制備帶有結(jié)構(gòu)特征Zc的通式Ⅰ的化合物，方法是將按照改變法a)，b)，c)或d)制得的帶有結(jié)構(gòu)成分Zb的化合物進(jìn)行水解，其中R6為羥基，從而，分離出具通式Ⅰ的化合物，或者游離堿，或與合適的酸形成鹽，或是如此情況X表示羧基，可用合適的堿使其轉(zhuǎn)變成生理上可耐受的羧酸鹽。
2.按照專利權(quán)項(xiàng)1的方法，至少通過(guò)如下特征之一表示所含R1及R2的碳原子，總數(shù)不超過(guò)6個(gè)，尤其是不超過(guò)2個(gè);倘若存在囟素，則在苯環(huán)上出現(xiàn)氟、氯或溴;亞烴基橋A表示次乙基。
3.按照專利權(quán)項(xiàng)1的方法，通過(guò)如下特征表示通式Ⅰ中的R1和R2總是甲基;R3為氫原子;橋A為次乙基，基團(tuán)Z為結(jié)構(gòu)通式Za或Zb;X表示氰基或硝基。
4.按照專利權(quán)項(xiàng)1的方法，通過(guò)如下特征表示通式Ⅰ中的Z表示通式Za，其中R4和R5為苯基，在實(shí)際情況下，苯環(huán)上帶有2個(gè)以內(nèi)相同的或不同的囟原子取代基。
5.按照專利權(quán)項(xiàng)4的方法，通過(guò)如下特征表示3-硝基或3-氰基-2，6-二甲基-4-[(2-｛4-二苯甲基-1-哌嗪基｝-乙基)-氨基]-吡啶及其1-氧化物被制得。
6.按照專利權(quán)項(xiàng)1的方法，至少通過(guò)如下特征之一表示通式Ⅱ，Ⅳ，Ⅵ和Ⅷ的吡啶衍生物，和具通式Ⅲ，Ⅴ，Ⅶ和Ⅸ的化合物反應(yīng)，針對(duì)反應(yīng)物情況，可在惰性溶劑或分散劑中進(jìn)行反應(yīng)，要有過(guò)量胺存在或加進(jìn)其他能和酸結(jié)合的物質(zhì)(吸酸劑)，反應(yīng)溫度在0℃和反應(yīng)液的沸點(diǎn)之間，優(yōu)先在20°～100℃之間;采用催化氫化，將具通式Ⅰ的3-硝基化合物還原成3-氨基化合物，溫度在0°～100℃之間，優(yōu)先在室溫，所用氫壓為10巴，優(yōu)先在一個(gè)大氣壓下;在堿性條件下，將具通式Ⅰ的3-羧酸酯水解，生成相應(yīng)的羧酸;在氯化氫乙醇溶液中，將具通式Ⅰ的叔醇進(jìn)行脫水，溫度在0℃到反應(yīng)混合液的沸點(diǎn)之間，優(yōu)先在室溫。
7.藥物復(fù)方制劑制備方法。這類藥物復(fù)方適用于變應(yīng)性疾病的預(yù)防和/或治療，尤其是變應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性哮喘，過(guò)敏性休克，變應(yīng)性皮炎以及過(guò)敏性結(jié)膜炎，通過(guò)如下特征表示加進(jìn)化合物Ⅰ作為活性物質(zhì)，這類藥物已經(jīng)按照專利權(quán)項(xiàng)1的方法制得。這類藥物是生理上可耐受的鹽，結(jié)合一種對(duì)人體生理上無(wú)損害的載體，配制成適合于服用的復(fù)方。
8.藥物處方的建立方法。這類藥物適用于變應(yīng)性疾病的預(yù)防和/或治療，尤其是變應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性哮喘，過(guò)敏性休克，變應(yīng)性皮炎以及過(guò)敏性結(jié)膜炎，通過(guò)如下特征表示化合物Ⅰ已經(jīng)按照專利權(quán)項(xiàng)1的方法制得，這類藥物是生理上可耐受的鹽，采用通常的載體物質(zhì)和佐藥配制和建立藥物處方。
9.按照專利權(quán)限7的方法，通過(guò)如下特征表示生產(chǎn)固體劑量單位，含化合物Ⅰ在100毫克以內(nèi)，特別是含5～50毫克，或者注射液，含化合物Ⅰ在20毫克以內(nèi)，特別是含1-15毫克。化合物Ⅰ作為生理上可耐受的鹽類形式存在。
10.具通式Ⅰ的化合物或在生理上可耐受的鹽類，已經(jīng)按照專利權(quán)限1-6中一個(gè)或多個(gè)方法制得。
專利摘要
具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式I的吡啶化合物的制備方法。再有在生理上可耐受的化合物及其鹽類的制備方法。式中取代基定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)A61K31/445GK86107899SQ86107899
公開(kāi)日1987年7月29日 申請(qǐng)日期1986年11月22日
發(fā)明者尤爾里克·埃爾本, 希里斯托·安格諾斯托普洛斯, 羅伯特·R·巴特利特 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan