專(zhuān)利名稱(chēng):新的α，α-二芳基-4-芳基-4-羥基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物的制作方法
在美國(guó)專(zhuān)利第3，714，159號(hào)中提到的2，2-二芳基-4-(4′-羥基-哌啶子基)丁酰胺類(lèi)化合物，據(jù)報(bào)道具有有益的抗腹瀉-和止痛活性。本發(fā)明中地化合物與上述化合物的不同處就在于都含有一個(gè)1-哌啶氧化物部分并具有更好的藥理學(xué)特性。
本發(fā)明是關(guān)于新的α，α-二芳基-4-芳基-4-羥基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物、可用于藥物的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體等，其結(jié)構(gòu)可用下式表示(Ⅰ)
其中R是氫或甲基;
Ar1和Ar2分別是苯基或鹵代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;
R1和R2分別是氫，C1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基;或R1和R2與氮原子結(jié)合，即R1和R2可組成一個(gè)吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-嗎啉基，或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基;
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多達(dá)3個(gè)，取代基可選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素和三氟甲基。
正如前面的定義，術(shù)語(yǔ)鹵素代表氟、氯、溴和碘，“C1-6烷基”指有1-6個(gè)碳原子直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
本發(fā)明中好的化合物是那些R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基的化合物。
更好的化合物是那些好的化合物中，Ar3是任意取代的苯基，苯環(huán)上分別帶有1或2個(gè)鹵素和三氟甲基取代基的化合物。
本發(fā)明中特別好的化合物是4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物類(lèi)的化合物、其可用于藥物的酸的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明中最好的化合物是反式-4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺、N-氧化物類(lèi)的化合物、其可用于藥物的酸的加成鹽等。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物一般通過(guò)N-氧化式(Ⅱ)的起始物質(zhì)來(lái)制備
所謂N-氧化反應(yīng)一般可通過(guò)式(Ⅱ)類(lèi)起始物質(zhì)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。例如適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化鈉，過(guò)氧化鉀，過(guò)氧化鋇等;適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物包括過(guò)氧酸，象過(guò)氧化苯甲酸，或鹵代過(guò)氧化苯甲酸，例如3-氯過(guò)氧化苯甲酸等;過(guò)氧化鏈烷酸，例如過(guò)氧化乙酸等;烷基過(guò)氧化氫，例如叔丁基過(guò)氧化氫等。合適的溶劑例如有水，低級(jí)鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烴類(lèi)，例如苯，甲苯，二甲苯等;酮類(lèi)例如2-丙酮，2-丁酮等;鹵代烴類(lèi)例如二氯甲烷，三氯甲烷等;以及這些溶劑的混合物。為了提高反應(yīng)速度，也可以加熱反應(yīng)混合物。
在前面和以后的制備中，可以從反應(yīng)混合物中分離出反應(yīng)產(chǎn)物，如果需要，可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域：
中已知方法，進(jìn)一步提純反應(yīng)產(chǎn)物。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物具有堿性，因而用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，可以將它們轉(zhuǎn)化成有治療性，非毒性的酸加成鹽形式。例如可用的酸有無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，象鹽酸，溴氫酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧(代)丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己胺基磺酸、苯甲酸、2-羥基苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸、α-羥基苯乙酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反地，用堿處理其鹽形式，可以將它們轉(zhuǎn)變成游離堿形式。
式(Ⅱ)類(lèi)中間體是已知化合物，可根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第3714，159號(hào)中敘述的步驟制備。
從式(Ⅰ)，可明顯看出在本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)中，有幾個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。每個(gè)手性中心可用R-或S-構(gòu)型表示，這種R-或S-符號(hào)與J.Org.Chlm，35卷，2849-2867頁(yè)(1970)中敘述的規(guī)則一致。
使用本領(lǐng)域已知技術(shù)方法，可以得到式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體。使用物理分離方法象選擇性結(jié)晶法，和色譜技術(shù)象逆流分配法，可以分離出它的非對(duì)映異構(gòu)體;并且通過(guò)選擇性結(jié)晶它的對(duì)映異構(gòu)體與有光學(xué)活性酸組成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，可以分離出它的對(duì)映異構(gòu)。
假定反應(yīng)按立體專(zhuān)一性進(jìn)行，純立體化學(xué)異構(gòu)體也可以從相應(yīng)起始物質(zhì)的純立體化學(xué)異構(gòu)體衍生出來(lái)。
很顯然的，那些熟悉本領(lǐng)域的人使用已知方法，可以進(jìn)一步將順式和反式非對(duì)映外消旋體拆分成它們的光學(xué)異構(gòu)體，順式(+)、順式(-)，反式(+)，反式(-)。
式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體自然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
對(duì)于一些化合物和起始物質(zhì)，立體化學(xué)構(gòu)型不是經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定的，在這種情況下按慣例約定，指定第一個(gè)分離出的立體化學(xué)異構(gòu)體為“A”構(gòu)型，第二個(gè)為“B”構(gòu)型，而不深究其實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型。
式(Ⅰ)化合物，其可用于藥物的酸的加成鹽和立體異構(gòu)體具有很有用的藥理學(xué)性質(zhì)，它們顯示出具有抗腹瀉活性，例如，從“老鼠的蓖麻油試驗(yàn)”中獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)就證實(shí)了有這種活性。
式(Ⅰ)化合物，其可用于藥物的酸加成鹽和立體異構(gòu)體有特殊吸引力，因?yàn)樗鼈兣c美國(guó)專(zhuān)利第3，714，159號(hào)中以前制造的化合物相比，大大減小了中樞作用。例如，這可從“老鼠的抽尾試驗(yàn)”的結(jié)果看出，這個(gè)試驗(yàn)被認(rèn)為是中樞作用出現(xiàn)的指示器。本發(fā)明中的化合物具有特殊吸引力，還因?yàn)樗鼈冇休^低的毒性，特別是與美國(guó)專(zhuān)利第3，714，159號(hào)中以前制備的化合物的毒性相比。
因?yàn)槭?Ⅰ)化合物，其可用于藥物的酸的加成鹽和立體異構(gòu)體具有很有用的藥理學(xué)特性，所以它們可用于治療腹瀉。
因?yàn)闆](méi)有不必要的中樞作用，它們特別適用于如果用有中樞作用的藥物有毒害作用的患腹瀉的病人的治療，例如對(duì)于治療患腹瀉的兒童和嬰兒。
考慮到它們可用于抗腹瀉，可以把主題化合物按配方制成各種形式的藥物，以便于服用。
為了制備本發(fā)明中的藥物配方，有效量的特定化合物，以堿或酸加成鹽形式作為有效成分，與一種藥物可用的載體均勻混合而成。根據(jù)服用所需的制劑類(lèi)型，載體可以是各種形式。這些藥物配方是適于口服，直腸給藥或腸道外給藥的均一的制劑形式。例如在制備口服藥劑的配方時(shí)，可以使用常用的任何藥物介質(zhì)。例如如果制備口服液劑象懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液劑，可使用水、二醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)等;如果制備散劑、丸劑膠囊和片劑，使用固體載體象淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑等。因?yàn)槠瑒┖湍z囊易于服用，它們具備口服劑型大多數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，顯然使用固體載體。對(duì)消化道外給藥的配方，載體通常含有無(wú)毒水，且占有很大一部分，同時(shí)可能含有其它成分，例如增加溶解度的成分。制備注射液，例如可用包括鹽水溶液載體，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合液。也可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等制備注射用懸浮劑。式(Ⅰ)的酸的加成鹽形式比其相應(yīng)的堿有較大的水溶性，顯然更適用于制備水性藥劑。
為了易于服用和統(tǒng)一劑量，以劑量單位形式制備前面所述藥物配方特別有利。正如用在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求
書(shū)中的劑量單位形式，出自適合單元?jiǎng)┝康奈锢愍?dú)立單位;與所需藥物載體一起，每單位藥物含有據(jù)計(jì)算能產(chǎn)生預(yù)期療效的預(yù)定量的活性成分。這樣的例子有片劑(包括有分割線和包衣的片劑)、膠囊、丸劑、袋裝藥粉、薄片劑、注射液或懸浮液、茶匙劑、大湯匙劑等以及間隔性的多次服劑
鑒于在治療腹瀉時(shí)，使用主題化合物，很明顯本發(fā)明提供了一種治療患腹瀉熱血?jiǎng)游锏姆椒?。所述方法包括系統(tǒng)給予有效量的式(Ⅰ)化合物，其可用于藥物的酸的加成鹽或立體異構(gòu)體。
那些精通治療患腹瀉熱血?jiǎng)游锏娜丝筛鶕?jù)下面提供的試驗(yàn)結(jié)果，容易地決定有效用量。一般認(rèn)為有效用量范圍是從0.001毫克/公斤到20毫克/公斤體重;較好的范圍是0.005毫克/公斤到5毫克/公斤體重;更好的范圍是0.01毫克/公斤到0.1毫克/公斤體重。
下列實(shí)例意圖進(jìn)行說(shuō)明，但不限制本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，否則所有的份是按重量計(jì)算的。
A)成品化合物的制備
實(shí)例1
在60℃下，將26.5份4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，17.1份30%的過(guò)氧化氫溶液，200份甲醇和315份甲苯的混合物攪拌20小時(shí)，然后在70℃攪拌96小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上用柱色譜法(高壓液相色譜法)提純，用三氯甲烷、甲醇和氨飽和甲醇(體積比90∶9∶1)的混合液作為洗脫劑，收集純餾分并蒸去洗脫劑，殘余物用2，2′-氧雙丙烷和少量甲醇的混合液結(jié)晶，濾出產(chǎn)品，在干燥槍中用甲苯在回流溫度干燥30分鐘，得到2.0份(7%)反式-4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物;熔點(diǎn)149.7℃(1)。
實(shí)例2
在80℃下，將21.5份4-〔4-氯-3-(三氟甲基)-苯基〕-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，8.6份30%的過(guò)氧化氫溶液和260份4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌24小時(shí)。冰浴中冷卻后，過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物并干燥，得到10.4份(46%)(A)-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)-苯基〕-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物;熔點(diǎn)185.3℃(2)。
實(shí)例3
在80℃下，將20份4-〔4-氯-3-(三氟甲基)-苯基〕-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，8份30%過(guò)氧化氫溶液和240份4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌24小時(shí)，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，濾除沉淀產(chǎn)物并蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上用柱色譜法提純，用三氯甲烷和甲醇(體積比90∶10)的混合液作為洗脫劑，收集第二個(gè)餾分，蒸發(fā)洗脫劑，殘余物再在硅膠柱上用柱色譜法(高壓液相色譜法)提純，用己烷、三氯甲烷、甲醇和氫氧化銨(體積比45∶50∶5∶0.05)的混合液作為洗脫劑，收集純餾分，蒸發(fā)洗脫劑，殘余物放入2，2′-氧雙丙烷中攪拌，過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.2份(B)-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)-苯基〕-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物含1.5個(gè)水分子的水合物;熔點(diǎn)152.9℃(3)。
實(shí)例4
向攪拌著的含133.0份4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在2000份4-甲基-2-戊酮的溶液中，加入57.0份30%過(guò)氧化氫溶液。反應(yīng)物在80℃攪拌20小時(shí)。冷卻過(guò)夜后，濾出沉淀(濾液Ⅰ放在一邊)，放入4-甲基-2-戊酮中煮沸。濾除不溶性部分，濾液與濾液Ⅰ合并，一起蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上用柱色譜法提純，用三氯甲烷和甲醇(體積比90∶10)的混合物作為洗脫劑，收集第二個(gè)餾分并蒸發(fā)洗脫液，殘余物提純兩次首先在硅膠柱上用柱色譜法提純，用三氯甲烷，甲醇和氫氧化銨(體積比90∶10∶1)的混合物作為洗脫劑;然后再在硅膠柱上用柱色譜法(高壓液相色譜法)提純，用三氯甲烷、己烷、甲醇和氨飽和的甲醇(體積比45∶45∶9∶1)的混合液作為洗脫劑。收集純餾分并蒸發(fā)洗脫液，殘余物放入2，2′-氧雙丙烷中攪拌，濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.3份順式-4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物;熔點(diǎn)146.6℃(4)。
可以類(lèi)似方法制備下列化合物(Ⅲ)
B、藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)例
實(shí)例5老鼠的蓖麻油試驗(yàn)
將雌性Wistar老鼠禁食過(guò)夜，給每個(gè)老鼠靜脈注射入所需量的試驗(yàn)化合物。1小時(shí)后，給每個(gè)老鼠口服1毫升蓖麻油，在用蓖麻油處理后2小時(shí)，將每個(gè)老鼠放入一個(gè)單獨(dú)的籠內(nèi)觀察患腹瀉和未患腹瀉的老鼠。ED50為使受試?yán)鲜笾械?0%老鼠未患腹瀉的每公斤體重所用藥的毫克數(shù)。本發(fā)明中的化合物和4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，此化合物一般命名為L(zhǎng)operamide，在美國(guó)專(zhuān)利第3，714，159號(hào)中談到，其ED50可在表Ⅰ中找到。
實(shí)例6老鼠的抽尾試驗(yàn)
將雌性Wistar老鼠禁食過(guò)夜，給每個(gè)老鼠靜脈注射入所需量的試驗(yàn)化合物。然后把處理過(guò)的老鼠分別放入單獨(dú)的約束籠內(nèi)，在服入試驗(yàn)化合物后，把下段5厘米的尾巴浸入一個(gè)充滿恒溫在55℃的水的杯子中。浸入后，典型的抽尾反應(yīng)可在10秒內(nèi)確定出來(lái)，ED50值為能抑制受試動(dòng)物中50%動(dòng)物的在大于10秒期間的典型抽尾反應(yīng)的每公斤體重所用藥的毫克數(shù)。本發(fā)明中的化合物和4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(如loperamide)得到的ED50值，也收集在表Ⅰ中。從這些ED50值，可以得出結(jié)論以前本領(lǐng)域中的化合物對(duì)抗典型的抽尾反應(yīng)，而化合物Ⅰ不具有這樣的活性。
實(shí)例7毒性的測(cè)定
用試驗(yàn)化合物在各種劑量水平上，對(duì)雌性Wistar老鼠進(jìn)行處理。LD50值為使50%的試驗(yàn)動(dòng)物致死，每公斤體重使用的劑量。從本發(fā)明中化合物和4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(例如loperamide)得到的LD50值也列在表Ⅰ中。從這些LD50值可以得出結(jié)論本發(fā)明中的化合物有較低的毒性。
實(shí)例8安全系數(shù)和抗腹瀉專(zhuān)一性的測(cè)定
抗腹瀉作用的安全系數(shù)為L(zhǎng)D50值與從蓖麻油試驗(yàn)得到的ED50值的比例?？垢篂a專(zhuān)一性為抽尾試驗(yàn)得的ED50值與蓖麻油試驗(yàn)得到的ED50值的比值。這些數(shù)值也列在表Ⅰ。
本發(fā)明中化合物，它們的抗腹瀉作用的安全系數(shù)和抗腹瀉專(zhuān)一性均超過(guò)本領(lǐng)域中以前的同類(lèi)化合物。
C、配方實(shí)例
下面的配方根據(jù)本發(fā)明，采用適用于動(dòng)物和人試驗(yàn)者服用的劑量單位形式，舉例說(shuō)明了典型的藥物配方。
用于所有實(shí)例中的活性成分是分子式(Ⅰ)化合物或可用作藥物的酸的加成鹽。
實(shí)例9口服滴劑
在60-80℃下，將500克活性成分溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中，冷卻到30-40℃后，加入35升聚乙二醇，將混合物攪拌均勻，然后加入1750克鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉鹽在2.5升純水中的溶液，攪拌下，再加2.5升可可香料，并加入聚乙二醇直到總體積達(dá)50升，制得的口服滴劑，每毫升含活性成分10毫克，將最后制得的溶液裝入合適的容器。
實(shí)例10口服溶液劑
9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰的純水中，在3升此溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸，然后再溶解20克活性成份，將這個(gè)溶液和先前所制溶液的剩余部分合并，加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。將40克鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉鹽溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子香精和2毫升鵝
香精，將這個(gè)溶液與前面所制溶液合并，加水到總體積達(dá)20升，制得的口服溶液劑每茶匙(5毫升)含活性成分20毫克，所得溶液裝入合適的容器。
實(shí)例11膠囊劑
將20克活性成分，6克十二烷基硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克二氧化硅膠體和1.2克硬脂酸鎂猛烈地?cái)嚢柙谝黄穑S后將所得混合物裝入1000個(gè)合適的硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊中含20毫升活性成分。
實(shí)例12薄膜包衣片
片芯的制備
將100克活性成分，570克乳糖和200克淀粉均勻混合，用5克十二烷基硫酸鈉、10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)在約200毫升水中的溶液，使混合物濕潤(rùn)，將潮濕的粉末混合物過(guò)篩、干燥，再過(guò)篩，然后加入100克微晶纖維素(Avicel)和15克氫化植物油(Sterotex)，將混合物混合均勻，壓制成片，制得10，000片，每片含10毫升活性成分。
包衣
向5克甲基纖維素與75毫升變性酒精制成的溶液中，加入5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷，2.5毫升1，2，3-丙三醇。再加入10克聚乙二醇熔化后，溶解在75毫升二氯甲烷中的溶液。加入2.5克硬脂酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升深色懸浮劑(Opaspray K-1-2109)，將混合物混合均勻。在包衣機(jī)上，用制得的混合物給片芯包衣。
實(shí)例13注射液
將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于0.5升注射用沸水中，冷卻到50℃后，攪拌下加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克活性成分，溶液冷卻到室溫后，補(bǔ)充注射用水到總體積達(dá)1升，制得每毫升含活性成分4毫克的溶液，溶液經(jīng)過(guò)濾消毒(美國(guó)藥典ⅩⅦ811頁(yè))后，灌入消毒容器。
實(shí)例14栓劑
將3克活性成分溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中;向12克表面活性劑(SPAN
中加入甘油三酯(Witepsol555
)到總重達(dá)300克，使它們?nèi)刍谝黄?。將此混合物與前面所制溶液均勻混合，把制得的混合物倒入溫度在37-38℃間的模子中，制成100個(gè)栓劑，每個(gè)栓劑含活性成分30毫克。
權(quán)利要求
1、有下列分子式的化合物(Ⅰ)可用作藥物的酸的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體，
其中R是氫或甲基；
Ar1和Ar2分別是苯基或鹵代苯基；
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R1和R2分別是氫，C1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基；或R1和R2與氮原子結(jié)合即R1和R2可組成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶烷基，4-嗎啉烷基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基；
Ar3是任意取代的苯基。取代基可多達(dá)3個(gè)。取代基可選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素和三氟甲烷；
2、權(quán)利要求
1中的化合物，其中R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基。
3、權(quán)利要求
2中的化合物，其中Ar3是任意取代的苯基，取代基可以1-2個(gè)，取代基可分別選自鹵素和三氟甲基。
4、權(quán)利要求
1的化合物，其中化合物是4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
5、權(quán)利要求
1的化合物，其中化合物是反式-4(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
6、由合適的藥物載體和有效量的作為活性成分的抗腹瀉化合物組成的配方，抗腹瀉化合物有下列分子式(Ⅰ)可用作藥物的酸的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
其中R是氫或甲基;
Ar1和Ar2分別是苯基或鹵代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;
R1和R2分別是氫，C1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基;或R1和R2與氮原結(jié)合，即R1和R2可組成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基。
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多達(dá)3個(gè)，取代基進(jìn)自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素和三氟甲基。
7、權(quán)利要求
6中的配方，其中R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基。
8、權(quán)利要求
7中的配方，其中Ar3是任意取代的苯基，取代基是1-2個(gè)，可分別選自鹵基和三氟甲基。
9、權(quán)利要求
6的配方，其中化合物是4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
10、權(quán)利要求
6中的配方，其中化合物是反式-4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
11、治療患腹瀉熱血?jiǎng)游锏姆椒?，此法包括系統(tǒng)地給熱血?jiǎng)游镉靡欢康?，分子式如?Ⅰ)的抗腹瀉化合物，可用作藥物的酸的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
其中R是氫或甲基;
Ar1和Ar2分別是苯基或鹵代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;
R1和R2分別是氫，C1-6烷基，苯基甲基或2-丙烯基;或R1和R2與氮原子結(jié)合，即R1和R2可組成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-嗎啉基或2.6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基。
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多達(dá)3個(gè)，選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵基和三氟甲基。
12、權(quán)利要求
11中的方法，其中R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基。
13、權(quán)利要求
12中的方法，其中Ar3是任意取代的苯基，取代基可以是1-2個(gè)，分別選自鹵素和三氟甲基。
14、權(quán)利要求
11中的方法，其中化合物是4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
15、權(quán)利要求
11中的方法，其中化合物是反式-4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
16、制備分子式如下(Ⅰ)的化合物，可用于藥物的酸的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體，
其中R是氫或甲基;
Ar1和Ar2分別是苯基或鹵代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;
R1和R2分別是氫，C1-6烷基，苯基甲基或2-丙烯基;或R1和R2與氮原子結(jié)合，即R1和R2組成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基基。
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多達(dá)3個(gè)，選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵基和三氟甲基;此方法的特征是在反應(yīng)惰性溶劑中，用無(wú)機(jī)或有機(jī)過(guò)氧化物對(duì)分子式(Ⅱ)的哌啶進(jìn)行N-氧化。
并且如果需要，用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，把分子?Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成有治療活性無(wú)毒的酸的加成鹽形式，或相反地用堿可把酸加成鹽形式轉(zhuǎn)變成游離堿形式;或制成其立體化學(xué)異構(gòu)體。
17、制備4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物類(lèi)中化合物可用于藥物的酸的加成鹽和立體異構(gòu)體的方法;其特征是在反應(yīng)惰性溶劑中，用4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺或其酸加成鹽與過(guò)氧化氫反應(yīng)。如果需要，可用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，將得到的化合物轉(zhuǎn)變成有治療活性而無(wú)毒的酸的加成鹽形式，或相反地也可用堿將酸加鹽形式轉(zhuǎn)變成游離堿;和/或制成其立體化學(xué)異構(gòu)體。
專(zhuān)利摘要
有抗腹瀉活性的α，α-二芳基-4-芳基-4-羥基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物，含上述物質(zhì)的治療腹瀉配方和治療腹瀉方法。
文檔編號(hào)C07D211/94GK86106848SQ86106848
公開(kāi)日1987年4月8日 申請(qǐng)日期1986年10月8日
發(fā)明者洛倫斯·沃爾斯, 路德維格·保羅·庫(kù)曼斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan