專利名稱:5-嘧啶甲酰胺類的提純的制作方法
本發(fā)明涉及5-嘧啶甲酰胺類如2-硫代或2-硒基-巴比士酸的5-甲酰胺基或5-硫代甲酰胺基衍生物[公開在1985年2月8日提交的共同未決美國專利申請699，720號(593 KON-IIA)]，或N-苯基-5-甲酰胺基-2-硫代巴士酸衍生物[公開在1985年2月8日提交的共同未決美國專利申請699，776號(599，KON-IA)]的提純。
5-嘧啶甲酰胺類和相應的化合物已經用如柱色譜法或重結晶等方便的技術得到提純。例如，美國專利3，784，547號(Somour等人)，美國專利3，999，974(Hirono等人)，美國專利4，460，588號(Serban等人)和日本專利公告1445/64號[39(1964)-1445]公開了各種5-取代的巴比士酸和其它嘧啶衍生物類的提純技術。
在上述共同未決申請中描述的5-嘧啶甲酰胺類顯示出抗白血病和抗腫瘤活性，因此具有潛在藥物上的用途，在這以前不能得到化學純的這種物質。由于這些化合物在有機或無機溶劑中極不溶解，所以，它們的處理和加工較困難。這種不溶性妨礙用如上述專利描述的或其它常用于有機化學制備法的重結晶技術使之得到提純。另外，這些化合物不易于用僅在小規(guī)模情況下應用色譜法技術來提純，該技術需要昂貴的儀器和高級培訓人員，并且效率勉強合格，產率低。因為用于人類疾病治療的試劑要求特殊的純度，所以在用作抗癌藥品的發(fā)展中，5-嘧啶甲酰胺類提純的困難性是嚴重的問題。
因此，本發(fā)明的目的是提供5-嘧啶甲酰胺類，特別是上述共同未決申請中提純法的改進方法，通過該方法可得到大批量很高藥品純度級別的所期望的化合物。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點從本發(fā)明下列優(yōu)選方案的詳細描述中明顯地看出。
本發(fā)明的提純方法對公開在上述共同未決申請中的5-嘧啶甲酰胺類，特別是公開在上述申請669，776號中的5-甲酰胺基-2-硫代巴比士酸的提純是適用的。這種化合物具有化學式
式中R是氫、2或3-囟代、2-甲基、4-氟代、4-(C1-C6烷氧基)、2或4-三氟甲基、或羥基、且R1是氫;或R是2-氟代且R1是4-氟代;或R是2-甲氧基且R1是5-甲基;
R2和R3是氫原子或糖基。
糖基可以是呋喃糖基(例如，呋喃核糖基)、吡喃糖基(例如，阿拉伯吡喃糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基)、它們的去氧衍生物、或它們的脂族類似物(例如，其每個烷氧基和烷基部分含有2至12個碳原子的羥基烷氧基烷基或多羥基烷基，如2-羥基乙氧基甲基或2，3-二羥基丙基)。本文所用的“糖基”一詞意指那些形成嘧啶核苷或假核苷的環(huán)狀和非環(huán)狀的基因，例如，包括上文特指的成環(huán)和不成環(huán)兩種基團。
根據本發(fā)明，提純的5-甲酰胺基-2-硫代巴比士酸衍生物能以上面化學式說明的形式或它的任一種互變異構體的形式存在。
根據本發(fā)明，這些5-嘧啶甲酰胺類通過它們與合適的有機堿反應生成相應的加合物，提純加合物，用酸使5-嘧啶甲酰胺類從純化的加合成中再生的方法得到提純。令人驚奇的是，由此形成的加合物易被提純，例如，通過從溶劑中重結晶一次或多次的方法(在該溶劑中的溶解度隨著溫度的不同而有很大差異)，而起始甲酰胺類以化學純得到再生。此外，可以進行大規(guī)模的提純而不需要較高的投資或加工費用。
根據本發(fā)明的優(yōu)先具體化說明，最初，用適宜的堿與5-嘧啶甲酰胺類反應生成加合物。有機堿是具有化學式R′R″R″′N的烷基或鏈烷醇胺，式中，R′，R″和R″′中至少一個是烷基，或1至24個碳原子(最好是C1-12)的羥烷基，或R′，R″和R″′中二個或三個基團形成堿性的含氮雜環(huán)部分，并且剩余的取代基是氫?？梢岳玫挠袡C胺的例子包括單烷基胺類如十二烷胺;三烷基胺類如三乙胺;三鏈烷醇胺類如三乙醇胺和堿性含氮雜環(huán)胺類如2，6-二甲基嗎啉或哌啶。
5-嘧啶甲酰胺和堿在摩爾比率約為1∶1至1∶5，最好約為1∶2至1∶3的變化范圍內(甲酰胺∶堿)順利進行反應，由此生成甲酰胺的一對一加合物。
最初反應是將5-嘧啶甲酰胺懸浮在相應的極性有機溶劑中進行，已發(fā)現(xiàn)某些有用的溶劑，如低級(C1-C5)醇類(例如，乙醇)，低級脂族酮類(例如，甲基異丁基酮)，雜環(huán)醚類(例如，1，4-二噁烷)，雜環(huán)溶劑類(例如吡啶或四氫噻吩砜)，或其混合液(例如，乙醇和吡啶)。
溫熱懸浮液并加入有機堿，形成所期望的在懸浮液中部分溶解的加合物。再使懸浮液沸騰，在所需的條件下緩慢回流，并加入附加溶劑直到所有的固體溶解在溶液中。
再用重結晶法提純加合物，通過冷卻加合物/溶劑混合液直到提純的加合物結晶完成這一過程，溫度大體上約為+20℃至-20℃。
最后，提純的加合物用酸處理，使純化的5-嘧啶甲酰胺再生。最好是用酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、或其它無機酸)研制純化的加合物的方法進行再生，然后用水洗滌再生的結晶。測定再生的5-嘧啶甲酰胺的純度，如果需要更高純度的產物，可重復該過程。
根據所處理的5-嘧啶甲酰胺，在連續(xù)重復提純操作期間，通過交替選擇所使用的有機堿和/或溶劑的方法可獲得更好的純度。
本發(fā)明的方法，特別適用于N-取代的苯基-5-甲酰胺基-2-硫代巴士酸，即1，2，3，4-四氫-6-羥基-4-氧代-N-苯基-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺的純化。使用本技術，化合物能被提純至純度接近100%。下列實施例(但不限于此例)系使用此方法說明該化合物和類似的5-嘧啶甲酰胺類的純化。除非另外指明，實施例中指定的所有份數(shù)和百分率均按重量計，所有的溫度為攝氏度。
實施例1按上述共同未決申請699，766號實施例1A所描述的方法制備1，2，3，4-四氫-6-羥基-4-氧代-N-苯基-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺的樣品。通過高壓液相色譜法(HPLC)發(fā)現(xiàn)該樣品含有96.1%的甲酰胺，即該樣品具有純度96.1%;其它三種作為雜質存在的未作鑒定的組份(A，B和C)的量分別為0.8，2.7和0.4%(按重量計)。
將不太純的甲酰胺樣品懸浮在無水乙醇中，并加入二當量三乙胺，煮沸懸浮液，再加入乙醇直到所有的固體溶解在溶液中。將溫度冷卻至0℃，收集沉積的結晶固體，用少量的乙醇洗滌，再用稀鹽酸研制。用水洗滌純化的產物并干燥，得到純度為98.8%所期望的甲酰胺。該過程重復二次，生成具有純度99.2%的中間產物，最終產品具有純度99.7%。
實施例2使用與實施例1相同的不太純的樣品，重復實施例1中所描述的過程，用乙醇和吡啶之比為50∶50的混合液(按重量計)作為重結晶溶劑，由此生成純度為99.7%和99.8%所期望的甲酰胺的兩種連續(xù)產物。
實施例3按照實施例1的步驟，使用相同的初始樣品，用二當量的三乙醇胺代替三乙胺，由此生成純度為99.99%和100%的兩種連續(xù)產物。
實施例4按照實施例1的步驟，使用相同的樣品，用二當量的正-十二烷胺代替三乙胺，一次提純，得到含有甲酰胺99.96%的產物。
實施例5按實施例1所描述的方法，但用不同的批量制備1，2，3，4-四氫-6-羥基-4-氧化-N-苯基-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺的另一個樣品。通過高壓液相色譜法測定其純度為93.6%。然后用上面實施例1所描述的方法提純樣品，用三乙胺使初始生成的加合物結晶。結晶后再用正-十二烷胺生成第二加合物。用鹽酸研制第一加合物，所生成的產物含有甲酰胺99.94%，而用鹽酸研制第二加合物所生成的產物具有純度99.98%。
實施例6使用部分實施例5處理的相同樣品，重復其所描述的提純過程，使用作為堿的正-十二烷胺生成第一加合物，并用三乙胺生成第二加合物。兩種連續(xù)產物具有純度99.90%和99.95%。
實施例7按共同未決申請699.766號實施例3所描述的方法制備1，2，3，4-四氫-6-羥基-N-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺的樣品。粗原料具有純度73.8%，按實施例1所描述的方法，用三乙胺和乙醇處理該原料。純化的產物是化學純(100%純度)。
實施例8按上述共同未決申請實施例6所描述的方法制備1，2，3，4-四氫-6-羥基-N-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺樣品。除了用二當量的稀硫酸代替鹽酸外，用上面實施例1所描述的方法提純該樣品。用高壓液相色譜法測定產品純度為100%。
實施例9用前面所描述的相同方法制備1，2，3，4-四氫-6-羥基-N-苯基-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺的另一個樣品。被處理的樣品純度是98%，將樣品懸浮在乙醇中(10毫升/克)，將懸浮液溫熱至50℃，加入三乙胺(1克/每克不太純的樣品)。將懸浮液攪拌緩慢回流2小時，然后真空蒸發(fā)使成固體。再從沸騰的乙醇中使懸浮液重結晶;過濾熱溶液并冷卻，得到大量要收集的略呈綠色的針狀物并干燥。用過量的稀(3N)鹽酸充分研制該固體，過濾由此產生的白色固體，用水洗滌直到洗滌不再產生酸反應，然后干燥，得到的產物基本上是純的。
下列表格匯總了被處理的樣品和上述實施例生成的各種中間產物和最終純化的產物的分析結果，各種測出的雜質(用高壓液相色譜法)分別用雜質A-E表示。
提純實施例的分析甲酰胺組份 雜質組份(重量%)(重量%)[純度] A B C D E實施例1原樣品 96.1 0.8 2.7 0.4 - -第一中間提純產物 98.8 0.6 0.3 0.3 - -第二中間提純產物 99.2 0.3 0.2 0.3 - -最終提純產物 99.7 - - 0.3 - -實施例2原樣品 96.1 0.8 2.7 0.4 - -中間提純產物 99.7 - - 0.3 - -最終提純產物 99.8 - - 0.2 - -
實施例3原樣品 96.1 0.8 2.7 0.4 - -中間提純產物 99.9 - 0.01 - - -最終提純產物 100 - - - - -實施例4原樣品 96.1 0.8 2.7 0.4 - -最終提純產物 99.96 - - 0.04 - -實施例5原樣品 93.6 - 6.4 - - -中間提純產物 99.94 - 0.06 - - -最終提純產物 99.98 - 0.02 - - -實施例6原樣品 93.6 - 6.4中間提純產物 99.90 - 0.10 - - -最終提純產物 99.95 - 0.05 - - -實施例7原樣品 73.8 1.6 24.4 - 0.2 -中間提純產物 100 - - - - -實施例8原產物 99.5 - - - - 0.5中間提純產物 100 - - - - -
權利要求
1.5-嘧啶甲酰胺的提純方法包括下列步驟(a)5-嘧啶甲酰胺與有機堿反應生成加合物，(b)提純加合物，(c)使5-嘧啶甲酰胺從提純的加合物中再生得到純化的5-嘧啶甲酰胺。
2.根據權利要求
1的方法，其中用從溶劑中重結晶的方法提純加合物。
3.根據權利要求
2的方法，其中5-嘧啶甲酰胺是具有以下化學式的5-甲酰胺基-2-硫代巴比士酸衍生物，
式中，R是氫、2或3-囟代、2-甲基、4-氟代、4-(C1-C6烷氧基)、2或4-三氟甲基、或羥基，且R1是氫，或R是2-氟代且R1是4-氟代;或R是2-甲氧基且R1是5-甲基;R2和R3是氫原子或糖基。
4.根據權利要求
2的方法，其中5-嘧啶甲酰胺是1，2，3，4-四氫-6-羥基-4-氧代-N-苯基-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺。
5.根據權利要求
2的方法，其中5-嘧啶甲酰胺是1，2，3，4-四氫-6-羥基-N-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺。
6.根據權利要求
2的方法，其中5-嘧啶甲酰胺是1，2，3，4-四氫-6-羥基-N-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺。
7.根據權利要求
2的方法，其中步驟(a)包括將5-嘧啶甲酰胺懸浮在溶劑中，加入化學式R′，R″R″′N的有機堿，式中R′，R″和R″′中至少一個是具有1至24個碳原子的烷基或羥烷基，或R′，R″和R″′中二個或三個形成堿性含氮雜環(huán)部分，并且剩余的取代基是氫，攪拌時產生懸浮液，溫熱懸浮液，與5-嘧啶甲酰胺形成1∶1的加合物，加熱懸浮液，加合物溶解在溶劑中。步驟(b)包括冷卻溶劑/加合物混合液使加合物結晶，分離加合物晶體，步驟(c)包括用酸研制加合物晶體，回收5-嘧啶甲酰胺晶體。
8.根據權利要求
7的方法，當將溶劑加熱超出室溫時，其中所述溶劑實際上一種易于溶解加合物的溶劑。
9.5-嘧啶甲酰胺和有機堿的加合物，其中5-嘧啶甲酰胺是具有以下化學式的5-甲酰胺基-2-硫代巴比士酸衍生物，
式中，R是氫、2或3-囟代、2-甲基、4-氟代、4-(C1-C6烷氧基)、2或4-三氟-甲基、或羥基，且R1是氫;或R是2-氟代且R1是4-氟代;或R是2-甲氧基且R1是5-甲基;R2和R3是氫原子或糖基。
10.權利要求
9的加合物，其中，有機堿是具有分子式R′R″R″′N的烷基胺或鏈烷醇胺，式中，R′，R″和R″′中至少一個具有1到12個碳原子的烷基或羥烷基，或R′，R″和R″′中二個或三個形成堿性含氮雜環(huán)部分，且剩余取代基是氫。
11.權利要求
10的加合物，其中，有機堿是三乙胺，三乙醇胺，十二烷胺，2，6-二甲基嗎啉或哌啶。
專利摘要
本發(fā)明提供了提純基本上不溶于有機和無機溶劑的5-嘧啶甲酰胺類至高純態(tài)的方法。需要提純的5-嘧啶甲酰胺與有機堿接觸生成加合物。通過重結晶法提純加合物，所期望的5-嘧啶甲酰胺用酸從高純態(tài)的加合物中再生。此外，本發(fā)明提供了用有機堿與5-嘧啶甲酰胺相結合而產生的加合物，其加合物能夠用重結晶技術得到提純，由于5-嘧啶加合物在有機和無機溶劑中相對不溶性，其本身不能得到純化。
文檔編號C07D239/68GK86103314SQ86103314
公開日1986年12月17日 申請日期1986年5月16日
發(fā)明者阿瑟·D·布里沃 申請人:尤尼羅亞爾有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan