專利名稱:堿性硫醚及其鹽的制備方法
本發(fā)明涉及制備分子式為(Ⅰ)的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其鹽酸鹽的新方法。
分子式為(Ⅰ)的化合物[商品名為阮尼替酊(ranitidine)]作為選擇性的組胺H-2受體拮抗藥，是引人注意的抗胃潰瘍和十二指腸潰瘍藥。分子式為(Ⅰ)的化合物的鹽酸鹽用于治療目的。
為了制備分子式為(Ⅰ)的化合物的鹽酸鹽，以下方法已敘述于文獻(xiàn)中。
a)根據(jù)已公布德國專利申請2，734，070號中的實(shí)例32(第75頁)，分子式為(Ⅰ)的化合物的鹽酸鹽的制備方法是，溶解分子式為(Ⅰ)的堿于乙醇中，加乙酸乙酯沉淀出形成的鹽酸鹽，從原料計(jì)算鹽酸鹽的產(chǎn)率為89.6%。
b)根據(jù)比利時書890，574的實(shí)例1(第8頁)，分子式為(Ⅰ)的化合物的鹽酸鹽的制備方法是，加濃的鹽酸水溶液于溶液中，然后，再加異丙醇沉淀出形成的鹽酸鹽。從化合物(Ⅰ)計(jì)算產(chǎn)率為93.9%。
這兩個方法的原料都是分子式為(Ⅰ)的堿。因此，基于現(xiàn)有方法，為了形成鹽酸必須首先制備質(zhì)量合乎要求的分子式為(Ⅰ)的堿。根據(jù)上面引證的已公布德國專利申請2，734，070號的實(shí)例24(第68頁)這種堿的制備方法是，首先分子式為(Ⅱ)的2-[(2-氨乙基)-硫甲基]-5-二甲氨甲基呋喃與分子式為(Ⅲ)的1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯，在乙腈溶液中，在回流溫度下反應(yīng)14小時，然后，除去溶劑并以甲醇溶液回流沸騰此粗蒸餾殘余物[以下，該方法稱作文獻(xiàn)法“A”)。根據(jù)說明書，產(chǎn)率為79.9%。該方法的值得重視的不足之處在于，此兩步反應(yīng)的第一步是特征的。另一不足之處與最后產(chǎn)物有關(guān)，上面引證的已公布德國專利申請的實(shí)例15(第61頁)，雖然，在產(chǎn)率和分子式為(Ⅰ)堿的質(zhì)量方面顯示出其意義，然而并未給出重結(jié)晶的提取條件。
研究該篇德國專利申請實(shí)例24敘述的方法發(fā)現(xiàn)，按照這個方法，第一步形成非常不純的可用分子式(Ⅳ)表征的油狀產(chǎn)物，而按照此實(shí)例敘述的方法，由此產(chǎn)物不能獲得質(zhì)量適合于制備分子式為(Ⅰ)的堿的鹽酸鹽所要求的分子式為(Ⅰ)的堿。
。我們進(jìn)而發(fā)現(xiàn)即便用純的分子式為(Ⅳ)的化合物，通過實(shí)例24敘述的方法，也不能制備質(zhì)量滿足上面要求的分子式為(Ⅰ)的堿。
制備分子式為(Ⅰ)的堿的另一方法報(bào)告于匈牙利專利申請1827/83號(公布號為T/31115)中，根據(jù)這一方法，分子式為(Ⅸ)的化合物，在質(zhì)子結(jié)合劑存在下，以重金屬鹽，例如硝酸銀或氯化亞銅轉(zhuǎn)化為分子式為(Ⅴ)的1-甲基-3-硝基乙烯酮亞胺(keteneimine)，此乙烯酮亞胺與分子式為(Ⅱ)的堿起加成反應(yīng)得到分子式為(Ⅰ)的堿。
O2N-CH＝C＝N-CH3(Ⅴ)這篇專利申請有兩個實(shí)例，但是，沒有一個實(shí)例談到產(chǎn)率。[分子式為(Ⅰ)的粗堿的提純方法也沒有報(bào)告]。在下文中，通稱此方法為文獻(xiàn)法“B”。關(guān)于所得產(chǎn)物的鑒定和質(zhì)量問題，援引了光譜實(shí)驗(yàn)，但是，并未具體說明。另一方面，據(jù)說所得的堿與已公布的德國專利申請2，734，070號實(shí)例15制得的阮尼替酊堿一致，然而，根據(jù)我們自己的研究，后一種堿不適宜于制備純度滿意的阮尼替酊鹽酸鹽。
本發(fā)明的目的是提供一種制備分子式為(Ⅰ)的堿及其鹽酸鹽的方法，本法能夠高產(chǎn)率的生產(chǎn)這些化合物，并以簡單的方式投入工業(yè)生產(chǎn)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，這一目的完全可以達(dá)到。其方法是，通式為(Ⅵ)的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-(取代硫基)-2-硝基乙烯，以簡單的方式高產(chǎn)率地就地轉(zhuǎn)化成分子式為(Ⅶ)的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亞胺，然后，分子式為(Ⅶ)的乙烯酮亞氨與甲胺反應(yīng)。
其中R代表任意的取代烷基或氧代烷基以及芳基，芳烷基或氧代芳烷基。
由于某些原因，這一認(rèn)識是出乎予料的。至今，在文獻(xiàn)中，只是最近公布的文獻(xiàn)法“B”提到了分子式為(Ⅴ)的結(jié)構(gòu)簡單的硝基乙烯酮亞胺。沒有料到分子式為(Ⅶ)的結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的硝基乙烯酮亞胺，可以在意外短的時間內(nèi)(在幾分鐘內(nèi))從通式為(Ⅵ)的化合物生成，而通式為(Ⅵ)的原料也好，形成的分子式為(Ⅶ)的產(chǎn)物也好，不參與反應(yīng)的部分不發(fā)生任何改變。同樣地也沒有料到，分子式為(Ⅶ)的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的硝基乙烯酮亞胺與甲胺的加成反應(yīng)，在很短時間內(nèi)得到純度很高的分子式為(Ⅰ)的堿，根據(jù)我們的觀察，幾乎沒有任何付反應(yīng)。
因此，本發(fā)明涉及制備1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其鹽酸鹽的新方法，該方法包括通式為(Ⅵ)的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-(取代硫基)-2-硝基乙烯，其中R代表含有1-4個碳原子的任意取代烷基或氧代烷基，芳基，芳烷基或氧代芳烷基，在有機(jī)溶劑中，有(或無)酸結(jié)合劑存在下，與能夠分裂硫醇的試劑反應(yīng)，然后，生成的分子式為(Ⅶ)的1-｛[2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亞胺就地與甲胺反應(yīng)，如果需要的話，最后分出所得到的分子式為(Ⅰ)的堿，并提純和/或，如果需要的話，將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。
本發(fā)明的方法中作為中間體生成的分子式為(Ⅶ)的化合物是新化合物。此化合物的形成得到以下事實(shí)的支持，即1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]與硝酸銀反應(yīng)，得到甲硫醇銀。如下面敘述的那樣此反應(yīng)幾乎是定量的產(chǎn)率。
為了制備分子式為(Ⅶ)的化合物，通式為(Ⅵ)的化合物之一種，即分子式為(Ⅳ)的化合物，基于與已公布的德國專利申請2，734，070號的權(quán)利要求
37(第7頁)的改進(jìn)方法b)和實(shí)例24(第68頁)報(bào)告的通式對比，可以認(rèn)為是已知物質(zhì)，但該篇專利申請未給出此物質(zhì)的特性(包括化學(xué)名稱)。在該篇專利申請中沒有提到通式為(Ⅵ)的其它化合物。根據(jù)公布的歐洲專利申請0，002，930號的實(shí)例1，分子式為(Ⅳ)的化合物的熔點(diǎn)為71℃。盡我們所知道，通式為(Ⅵ)的其它化合物還沒有出現(xiàn)在文獻(xiàn)中。因此除了分子式為(Ⅳ)的化合物以外，通式為(Ⅵ)的化合物是新化合物。這些化合物可以按已知方法，由分子式為(Ⅱ)的堿與分子式為(Ⅷ)的化合物反應(yīng)來制備，
其中R的含義如上所述。
通式為(Ⅷ)的化合物的一部分是已知的[Acta chem.Scand.21，2797(1967);chem.Ber.100，591(1967)]。通式為(Ⅷ)的新化合物可以用已知的方法制備。
作為通式為(Ⅵ)一種化合物，分子式為(Ⅳ)的化合物是有用的，例如，制備分子式為(Ⅶ)的硝基乙烯酮亞胺。金屬鹽，金屬氧化物或精細(xì)分散的金屬可以用作能夠分裂硫醇的試劑。例如用硝酸銀或氯化亞酮作金屬鹽是合宜的。有機(jī)堿是合適的酸結(jié)合劑。分子式為(Ⅶ)的化合物的形成以及與甲胺的反應(yīng)最好在室溫或稍低于室溫的溫度下進(jìn)行。有機(jī)溶劑，象乙醇那樣的低級脂肪醇較適用。
本發(fā)明的最佳實(shí)施例是，分子式為(Ⅳ)的化合物的無水乙醇溶液或懸浮液，在5-30℃下，以硝酸銀處理，一形成硫醇銀沉淀立即加甲胺，然后過濾反應(yīng)混合物，從濾液中除去溶劑，并以通用方法處理殘余物，除了甲胺的相應(yīng)鹽以外殘余物由分子式為(Ⅰ)的堿組成。如果需要，所得到的阮尼替酊被重結(jié)晶，并且，如果需要，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一最佳實(shí)施例是，滴加含有硝酸銀的甲胺乙醇溶液到分子式為(Ⅳ)的化合物的乙醇懸浮液中，然后，按上面敘述的方法處理。
本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)可摘要如下一本發(fā)明方法的每一步，即分子式為(Ⅶ)的化合物的生成以及與甲胺反應(yīng)，都在等于或稍低于室溫的溫度下迅速進(jìn)行。這導(dǎo)致分子式為(Ⅶ)的化合物的穩(wěn)定，并因此沒有分解產(chǎn)物污染生成的分子式為(Ⅰ)的堿。另一結(jié)果是節(jié)省能量。因?yàn)榉磻?yīng)時間短(生產(chǎn)周期短)，可以有效的利用設(shè)備。
此反應(yīng)的迅速進(jìn)行，很大程度上是因?yàn)樵诔B(tài)下為氣態(tài)的甲胺可以隨意地過量使用而反應(yīng)后過量的甲胺不需要任何熱量就可容易地被除去。相反，當(dāng)應(yīng)用上面援引的文獻(xiàn)法“B”制備分子式為(Ⅰ)的堿時，首先是將分子式為(Ⅸ)的化合物轉(zhuǎn)變成分子式為(Ⅴ)的硝基乙烯酮亞胺，后一化合物再與分子式為(Ⅱ)的堿發(fā)生加成反應(yīng)，只能以化學(xué)計(jì)算量使用。因此，此加成反應(yīng)不能通過使用過量的分子式為(Ⅱ)的堿來加速。因?yàn)檫@一堿是不穩(wěn)定的，對熱敏感，它只能在高真空下于較高溫度下除去，而在蒸餾期間這一堿不可避免地部分分解。這樣一來，所得分子式為(Ⅰ)的堿被殘余的堿(Ⅱ)或蒸餾期間過量的堿(Ⅱ)的分解產(chǎn)物嚴(yán)重地污染，一在文獻(xiàn)法“A”中，每步都放出一克分子甲硫醇，與此相反，在本發(fā)明的方法中，有毒氣體甲硫醇被結(jié)合為無害形式，即不揮發(fā)的金屬硫醇鹽，因此不污染環(huán)境。
一應(yīng)用本發(fā)明的方法所得分子式(Ⅰ)堿的產(chǎn)率幾乎是定量的。此粗產(chǎn)物只含極少量的雜質(zhì)(所用酸結(jié)合劑的鹽)。通過簡單的提純方法，得到產(chǎn)率很高(約75%)十分純的分子式為(Ⅰ)的堿。這一堿可用于形成鹽酸鹽。這樣形成的鹽酸鹽不需要進(jìn)一步提純。
基于這些事實(shí)，本發(fā)明的方法，也可在工業(yè)上高產(chǎn)率地簡易地制備分子式為(Ⅰ)的堿及其鹽酸鹽。
本發(fā)明的方法通過下面非限定性實(shí)例詳細(xì)地闡明。
實(shí)例11-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅰ)的堿]的制備
于10℃下將51.0g(0.30mole)硝酸銀溶解于4000ml無水乙醇中，并于1分鐘內(nèi)加到99.5g(0.30mole)1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]與2500ml無水乙醇的溶液中，立即生成甲硫醇銀。然后加入557ml29.2%甲胺的乙醇溶液，于室溫下攪拌此混合物2小時。過濾生成的沉淀(根據(jù)其重量和組成為產(chǎn)率98.1%的甲硫醇銀)，濾液于室溫下蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)殘余物溶解于600ml水中并以乙酸乙酯提取8次，每次1200ml，如果需要，調(diào)節(jié)PH值至10。合并有機(jī)相，干燥、減壓蒸發(fā)。蒸發(fā)殘余物為粗阮尼替酊，產(chǎn)量79g(84%)。
為了制備鹽酸鹽，將粗制阮尼替酊堿溶解于380ml無水乙醇中，并于0-5℃以濃鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至5.5。于0℃下再攪拌此混合物40分鐘。
過濾出結(jié)晶沉淀，以乙醇洗滌，干燥，得到阮尼替酊鹽酸鹽，產(chǎn)量57.45g(54.6%)m.p.143℃，從母液中又得到第二批鹽酸鹽，產(chǎn)量23.15g(22.0%)m.p.143℃。
用作原料的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲硫基)-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]，例如可以按照已公布的歐洲專利申請0，002，930號的實(shí)例1制備。
實(shí)例21-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅰ)的堿]及其鹽酸鹽的制備在6℃和攪拌下于1分鐘內(nèi)，將2.55g(0.015mole)硝酸銀與200ml無水乙醇的溶液加到5g(0.015mole)1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]與125ml無水乙醇的溶液中，立即形成甲硫醇銀。于5℃下再攪拌此混合物3分鐘，然后，加入30ml27%甲胺的乙醇溶液。于室溫下攪拌此混合物2小時，然后過濾。濾液于5℃下放置過夜，再次過濾，濾液于室溫下減壓蒸發(fā)。殘余物中加50ml水后，以1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至5.5。此混合物以二氯甲烷提取二次，每次70ml，然后，以1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至10，并以二氯甲烷提取四次，每次70ml。最后提取液與有機(jī)相合并，干燥，蒸發(fā)，加四倍體積的乙酸乙酯于蒸發(fā)殘余物中。過濾沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到3.02g(64.0%)所要的堿，m.p.68-70。母液重復(fù)蒸發(fā)后，殘余物重結(jié)晶，又得到0.55g(11.2%)所要的堿。
實(shí)例2制得的堿，例如可以按以下方法轉(zhuǎn)變成其鹽酸鹽。
將3.5g粗制阮尼替酊溶解于17.5ml無水乙醇中，于0℃和攪拌下加濃鹽酸水溶液調(diào)節(jié)該溶液的PH值至5-5.5。于0℃下再攪拌此混合物40分鐘，并于0-5℃放置過夜。過濾沉淀出的結(jié)晶，以乙醇洗滌，干燥，得到3.72g(84.4%)所要的鹽酸鹽，m.p.143℃。
實(shí)例31-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅰ)的堿]的制備于室溫和攪拌下，將由0.85g(0.005mole)硝酸銀與10ml甲胺乙醇溶液制得的溶液加到懸浮于10ml無水乙醇中的1.66g(0.005mole)1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]中。于室溫下，再攪拌此混合物30分鐘，過濾，減壓蒸發(fā)。然后，按實(shí)例2中所述的方法處理，得到1.21g(77.1%)所要的堿，m.p.68～70℃。
實(shí)例41-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅰ)的堿]的制備在8～10℃和攪拌下，于2～3分鐘內(nèi)將在60ml烯丙醇中含有0.85g(0.005mole)硝酸銀的溶液分批加入在20ml烯丙醇中含有1.66g(0.005mole)1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]的溶液中。在同樣溫度下，于1～2分鐘內(nèi)，加入8ml甲胺乙醇溶液。于室溫下攪拌此混合物二小時。然后，按實(shí)例2中所述的方法處理，得到0.95g(60.5%)所要的堿，m.p.70～72℃。
實(shí)例5對比實(shí)驗(yàn)為了證實(shí)在本發(fā)明的方法中，1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯[分子式為(Ⅳ)的化合物]首先與硝酸銀反應(yīng)，然后，在甲硫醇銀沉淀的同時，所生成的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亞胺[分子式為(Ⅶ)的化合物]與甲胺反應(yīng)，進(jìn)行以下對比實(shí)驗(yàn)。
除了在加硝酸銀之后，過濾出在溶液中形成的沉淀，洗滌，干燥并分析外，按照實(shí)例1中敘述的方法進(jìn)行。沉淀重為2.28g(98.1%)。
元素分析CHSAg(分子量154.98)計(jì)算值C7.75%;H1.95%;Ag69.6%實(shí)驗(yàn)值C7.69%;H1.36%;Ag69.1%
權(quán)利要求
1.分子式為(Ⅰ)的1-{2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]}-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其鹽酸的制備方法，
其特征在于，通式為(Ⅵ)的1-{2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]}氨基-1-(取代硫基)-2-硝基乙烯，
R代表含有1～4個碳原子的任意取代的烷基或氧代烷基，芳基，芳烷基或氧代芳烷基，與能夠分裂硫醇的試劑，在有機(jī)溶劑中，有(或無)酸結(jié)合劑的存在下反應(yīng)，然后，生成的分子式為(Ⅶ)的1-{2-[5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基]}-3-硝基乙烯酮亞胺救地與甲胺反應(yīng)，
如果需要，最后分出所得到的分子式為(Ⅰ)的堿并提純和/或，如果需要，進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中用硝酸銀作分裂甲硫醇的試劑。
3.按照權(quán)利要求
1或2的方法，其中用低級脂肪醇作有機(jī)溶劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及制備分子式為(Ⅰ)的I-{2-〔5-二甲氨甲基-2-(呋喃甲硫基)-乙基)〕}-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其鹽酸鹽的新方法。該方法包括，在有機(jī)溶劑中，有(或無)酸結(jié)合劑存在下，通式為(Ⅵ)的化合物與能夠使其分裂出硫醇的試劑反應(yīng)，然后，生成的分子式為(Ⅶ)的乙烯酮亞胺就地與甲胺反應(yīng)，最后，分出所得的分子式為(Ⅰ)的堿，提純和/或，如果需要，再轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)和(Ⅶ)見說明書。
文檔編號C07D307/52GK86100111SQ86100111
公開日1986年11月26日 申請日期1986年1月10日
發(fā)明者安德里·卡茨特里納, 彼得·馬特尤斯, 拉約斯·托爾迪, 南多·馬克, 蒂伯·朗格, 比拉·斯蒂夫科, 蒂伯·巴洛, 埃米利亞·尤斯克特·尼·迪瓦德, 阿帕德·拉薩 申請人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan